Способ получения кристаллических форм орлистата

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФОРМ ОРЛИСТАТА Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллических форм орлистата, в частности орлистата кристаллической формы I и орлистата кристаллической формы II.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: КРКА ТОВАРНА ЗДРАВИЛ (SI) 015940 Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллических форм орлистата. В частности, настоящее изобретение относится к такому способу, где при кристаллизации в органическом растворителе применяют конкретный температурный профиль. Орлистат представляет собой средство, имеющее ингибирующую панкреатическую липазу активность, и его используют для изготовления медицинских препаратов для предотвращения и лечения гиперлипидемии и тучности. Химическими названиями орлистата являются (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-формамидо 4-метилвалерилокси]-2-гекси-3-гидроксигексадекановой кислоты лактон или N-формил-L-лейцин-[2S[2 альфа(R),3 бета-1-[(3-гексил-4-оксо-2-оксетанил)метил]додециловый эфир. Орлистат существует в нескольких кристаллических формах. Аналитические данные и спектры, характеризующие кристаллические формы I и II орлистата, известны в данной области и их можно найти в WO 2005/026140. Способы синтеза для производства орлистата и его возможного предшественника, липстатина, уже известны в данной области. Примеры для подходящих способов производства липстатина и орлистата описаны, например, в ЕР 0129748, ЕР 0189577, ЕР 1028115, WO 2004/003212, ЕР 0803576, WO 03/048335,ЕР 1458882, WO 2005/007639. Кроме того, несколько подходов к очистке орлистата также были ранее описаны в данной области. Указанные подходы, однако, связаны со значительными недостатками и, например, дают недостаточно высокие выходы, дают продукт недостаточной чистоты или связаны с высокими затратами или недостаточной воспроизводимостью. В частности, в WO 2005/026140 описан способ получения кристаллической формы II орлистата, который включает приготовление раствора орлистата в одном или более простом эфире и выделение кристаллической формы II из ее раствора путем удаления простого эфира. Как хорошо известно, соединения, простые эфиры, могут приводить к появлению химических опасностей либо при образовании пероксидов простых эфиров, либо из-за своей низкой температуры кипения и высокой воспламеняемости. Следовательно, использование сложного эфира в качестве растворителя нежелательно и должно быть исключено. Проблемой настоящего изобретения является разработка способа, который позволяет изготавливать различные кристаллические формы орлистата с хорошими выходами и высоким качеством кристаллов. Кроме того, такой способ должен быть хорошо воспроизводимым и надежным и должен приводить к получению кристаллов желаемой определенной кристаллической формы. Данная проблема была решена путем разработки способа получения орлистата в кристаллической форме, причем указанный способ включает приготовление жидкости, содержащей орлистат и органический растворитель и имеющей первую температуру; понижение температуры указанной жидкости с указанной первой температуры до второй температуры, причем указанная вторая температура выше, чем температура насыщения орлистата в указанной жидкости; добавление затравочного материала орлистата,имеющего определенную кристаллическую форму, чтобы получить смесь для кристаллизации, насыщенную или перенасыщенную при указанной второй температуре; понижение температуры указанной смеси для кристаллизации до конечной температуры при скорости охлаждения не более чем 0,2 С/мин; выделение кристаллического орлистата, имеющего указанную определенную кристаллическую форму. На чертеже показан график, описывающий процесс кристаллизации по настоящему изобретению. В момент времени "А" к растворителю добавляют орлистат, в момент времени "В" начинается понижение температуры жидкости с первой до второй температуры, в момент времени "С" добавляют затравочный материал орлистата, в момент времени "D" начинается понижение температуры до конечного ее значения, в момент времени "Е" достигается конечная температура, время стабилизации процесса кристаллизации составляет от момента "Е" до момента "F". В настоящем изобретении представлен способ, который позволяет получать различные кристаллические формы орлистата, в частности форму I и II орлистата, путем добавления затравочного материала орлистата, имеющего определенную кристаллическую форму. Дополнительно в настоящем изобретении впервые указано, что для получения кристаллических форм орлистата следует выполнять определенную последовательность стадий нагревания и охлаждения и что температуру смеси для кристаллизации следует понижать при скорости охлаждения не более чем 0,2 С/мин. При соблюдении стадий способа согласно настоящему изобретению можно получить кристаллические формы орлистата превосходного качества и с высокими выходами. Кроме того, настоящее изобретение позволяет избегать добавления вредных растворителей, таких как, например, простые эфиры, или использования растворителей, которые нельзя легко удалить из желаемого кристаллического продукта, таких как вода или спирты, или которые могут приводить к образованию кристаллических форм, содержащих кристаллическую воду. На первой стадии способа согласно настоящему изобретению получают жидкость, в частности раствор, который содержит орлистат и органический растворитель. Эту жидкость можно получить, используя в качестве исходного вещества любую из разнообразных форм орлистата, например, исходя из аморфной или воскообразной формы орлистата, начиная с кристаллических форм I и II орлистата, исходя из маслянистой формы орлистата или исходя из неочищенного продукта, содержащего орлистат. Орлистат можно получить согласно любому желаемому способу, например согласно способу, описанному в ЕР 0129748, ЕР 0189577, ЕР 1028115, WO 2004/003212, ЕР 0803576, WO 03/048335, ЕР 1458882,WO 2005/007639, и, в частности, посредством каталитической гидрогенизации липстатина, как описано в-1 015940 примерах по настоящему изобретению. Конкретным преимуществом настоящего изобретения является то, что в указанном способе представлена возможность осуществлять получение кристаллического орлистата в жидкости орлистата, которая свободна от воды или содержит только небольшие количества воды, остающиеся в растворителях,высушенных в соответствии со стандартными методиками, такими как осушение над поглощающими влагу агентами или дистилляция, как описано в стандартных лабораторных руководствах. Аналогично,способ по настоящему изобретению помогает избежать присутствия спиртов, которые часто нельзя легко удалить во время стадии высушивания. В частности, жидкость согласно настоящему изобретению содержит меньше чем 4 мас.% воды (и/или спирта), предпочтительно меньше чем 2 мас.% воды (и/или спирта), более предпочтительно меньше чем 1 мас.% воды (и/или спирта), наиболее предпочтительно меньше чем 0,5 мас.% воды (и/или спирта), в каждом случае в расчете на общую массу жидкости, и особенно жидкость не содержит воду и/или спирт. Предпочтительно жидкость, содержащая орлистат и органический растворитель, представляет собой раствор. Для конкретных случаев нельзя, однако, исключать, что нерастворенный материал, в частности, в небольших количествах, таких как, например, не более чем 1 мас.% (при сравнении массы нерастворенного материала в сухом виде с массой растворенного орлистата в сухом виде), может присутствовать, или в жидкости, содержащей орлистат и органический растворитель, может быть помутнение. Данная жидкость, содержащая орлистат и органический растворитель, находится при первой температуре. На последующей стадии температуру указанной жидкости понижают до второй температуры,при этом вторая температура выше, чем температура насыщения орлистата в указанной жидкости, в частности в указанном растворе. Температуру насыщения орлистата в конкретном растворителе или смеси можно определить на основе общих знаний в данной области и на основе стандартных экспериментов. Кроме того, в контексте настоящего изобретения считают, что имеется температура выше, чем температура насыщения орлистата в конкретной жидкости, если после выдерживания указанной жидкости в течение 12 ч без перемешивания при соответствующей выбранной температуре не происходит спонтанной кристаллизации и осаждения орлистата. Вслед за этим затравочный материал орлистата, имеющий определенную кристаллическую форму,добавляют при данной второй температуре и получают раствор или жидкость, насыщенную или перенасыщенную по отношению к орлистату при указанной второй температуре. В контексте настоящего изобретения считают, что имеется жидкость или раствор, насыщенный или перенасыщенный по отношению к орлистату, если дополнительное количество твердого орлистата (добавленного, например, в количестве 100 мг к раствору или жидкости в количестве 1000 мл) остается оптически определяемым после выдерживания указанной смеси для кристаллизации в течение 12 ч без перемешивания при соответствующей выбранной температуре. В качестве затравочного материала можно использовать, в частности, орлистат формы I и орлистат формы II. Аналитические данные и спектры, характеризующие кристаллические формы I и II орлистата,известны в данной области и их можно найти в WO 2005/026140. Предпочтительно после добавления затравочного материала орлистата полученную таким образом смесь для кристаллизации выдерживают в течение промежутка времени при указанной второй температуре, чтобы произошла стабилизация кристаллов. Этот дополнительный промежуток времени является предпочтительным для обеспечения высокого качества и хороших выходов орлистата согласно настоящему изобретению. Указанный дополнительный промежуток времени может занять от 1 мин до 1 дня,предпочтительно от 10 мин до 3 ч, более предпочтительно от 15 до 45 мин. На следующей стадии температуру получившейся смеси для кристаллизации понижают при скорости охлаждения не более чем 0,2 С/мин. Стадия охлаждения, которую осуществляют при данной скорости охлаждения, очень важна для того, чтобы получить кристаллический орлистат высокого качества и с хорошими выходами, и важна для обеспечения того, чтобы получить орлистат в определенной кристаллической форме, соответствующей кристаллу затравочного материала. Особенно хорошие результаты получают, если температуру указанной смеси для кристаллизации понижают при скорости охлаждения не более чем 0,1 С/мин, предпочтительно, где температуру указанной смеси для кристаллизации понижают при скорости охлаждения, равной от 0,02 до 0,07 С/мин, более предпочтительно, где температуру указанной смеси для кристаллизации понижают при скорости охлаждения, равной 0,03 С/мин. В противоположность этому, немедленное охлаждение до комнатной температуры, до 0 С или даже до более низкой температуры, как обычно осуществляют в данной области после растворения орлистата в растворителе, может приводить к разрушительным последствиям и может приводить к получению орлистата неопределенной кристаллической формы, по крайней мере, в значительном количестве экспериментов по кристаллизации. Настоящее изобретение, таким образом, намного увеличивает надежность и воспроизводимость процесса кристаллизации. После достижения конечной температуры и, возможно, выдерживания смеси для кристаллизации в течение дополнительного промежутка времени, чтобы произошла стабилизация кристаллов (указанный дополнительный промежуток времени составляет, например, до 2 дополнительных дней, предпочтитель-2 015940 но до 3 дополнительных часов) при указанной второй температуре, кристаллы отделяют от смеси для кристаллизации. Это отделение кристаллов орлистата можно осуществить любым известным способом разделения,известным из уровня техники, например, посредством фильтрации или вакуумной фильтрации. При желании кристаллы можно промыть дополнительно при помощи малого количества органического растворителя(ей), использованного в способе по настоящему изобретению, или другого подходящего органического растворителя(ей). В частности, предпочтительно, чтобы конечная температура находилась в диапазоне от -30 до +20 С. Возможно осуществить стадию высушивания после разделения и выделения орлистата. Эту стадию высушивания можно выполнить согласно любому подходящему способу, известному в данной области,например методика высушивания "под вакуумом", т.е. при давлении ниже атмосферного, и/или методика высушивания при комнатной температуре или при повышенной температуре. Способ по настоящему изобретению можно, в частности, использовать для получения орлистата,находящегося в кристаллической форме I орлистата и кристаллической форме II орлистата. В частности,настоящее изобретение позволяет обеспечивать наличие орлистата в кристаллической форме II воспроизводимым образом и с хорошими выходами. Получают особенно хорошие результаты, когда объединяют способ по настоящему изобретению с органическим растворителем, который выбран из группы, состоящей из кетонов, углеводородов, ацетатов и их смесей. Например, углеводород может быть циклическим, разветвленным или неразветвленным С 5-С 10 алканом или алкеном, нециклическим, разветвленным или неразветвленным С 5-С 10-алканом или алкеном, С 6-С 10-ароматическим углеводородом. Термин "алкен", как использовано в контексте настоящего изобретения, обозначает углеводород, который содержит одну, две или более углерод-углеродных двойных связей. Термин "С 6-С 10-ароматический углеводород", как использовано в настоящем изобретении,обозначает соединение, содержащее систему ароматического кольца, такую как, например, бензольное кольцо или другую систему ароматического кольца, возможно имеющую одну или более разветвленных или неразветвленных алкильных или алкенильных боковых цепей, такую как, например, толуол или ксилол, и в этом соединении общее количество углеродных атомов, присутствующих в кольце и в боковой цепи(ях), если таковые имеются, составляет от 6 до 10. Предпочтительными углеводородами являются гексан, гептан или октан. Особенно хорошие результаты были достигнуты при использовании гептана или октана, и особенно при использовании гептана. Предпочтительными растворителями для использования в настоящем изобретении являются кетоны, как циклические алкильные или алкенильные кетоны, так и нециклические алкильные или алкенильные кетоны; предпочтительно указанные кетоны не являются ацетоном. В случае нециклического кетона R1-C(O)-R2, заместитель R1 может представлять собой разветвленный или неразветвленный С 2-С 6-алкил или алкенил, и R2 может представлять собой метил или разветвленный или неразветвленный С 2-С 6-алкил или алкенил. Циклический кетон может представлять собой,например, циклический алкилкетон, такой как, например, циклогексанон или циклический алкенилкетон. Указанный циклический кетон, возможно, может быть с разветвленной или неразветвленной алкильной боковой цепью(цепями), и указанный циклический кетон имеет в общем от 5 до 10 углеродных атомов,присутствующих в кольце и боковой цепи(ях), если таковая имеется. Особенно хорошие результаты были получены при использовании диэтилкетона, н-пропилкетона, в частности н-пропил(С 1-С 6 алкил)кетона, изопропилкетона, в частности изопропил(С 1-С 6-алкил)кетона, изопропилметилкетона, дин-пропилкетона, диизопропилкетона, н-бутилметилкетона. Превосходные результаты были получены при использовании диэтилкетона, изопропил(С 1-С 6-алкил)кетона или н-пропил(С 1-С 6-алкил)кетона. Термин "(С 1-С 6-алкил)кетон" означает любой кетон, имеющий алкильный заместитель, выбранный из С 1-С 6 алкила. Кроме того, в качестве растворителя в способе согласно настоящему изобретению можно использовать также ацетат (т.е. сложный эфир уксусной кислоты). Указанный ацетат может представлять собой разветвленный или неразветвленный алкилацетат, где указанный алкил представляет собой С 2-С 6-алкил,предпочтительно указанный ацетат представляет собой С 3-С 4-алкил (т.е. пропиловый эфир уксусной кислоты или бутиловый эфир уксусной кислоты). Особенно хорошие результаты были получены, когда указанный ацетат представлял собой н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат. В соответствии с общими знаниями в данной области, в способе согласно настоящему изобретению можно использовать также смеси одного или более ацетата(ов), и/или одного или более кетона(ов), и/или одного или более углеводорода(ов). Дополнительные детали и преимущества настоящего изобретения описаны и станут очевидными из следующих не ограничивающих примеров. Фармацевтическую композицию, содержащую орлистат в кристаллической форме II, можно получить способом сухой или влажной грануляции. Для улучшения характеристики текучести орлистата можно применять различные разбавители: лактозу, маннит, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу и другие. Помимо орлистата и разбавителей, композиция, которая предпочтительно находится в форме-3 015940 капсулы, может также включать другие эксципиенты и добавки, обычные в данной области, как связывающие вещества, солюбилизаторы, смазывающие вещества, вещества для скольжения и их комбинации. Примеры Пример 1. Гидрогенизация липстатина. 5,1 г маслянистого липстатина (количественное содержание 92%) растворяют в 102 мл этанола. Раствор перемешивают в атмосфере аргона в течение 5 мин, затем добавляют 440 мг 5% Pd/C (катализатор палладий на углеродном носителе) и смесь гидрогенизируют в течение 6 ч при комнатной температуре и атмосферном давлении. После гидрогенизации получившуюся в результате смесь фильтруют и выпаривают до получения маслянистого вещества. Получают 5,03 г масла, которое содержит 83% орлистата. Пример 2. Получение кристаллов орлистата. 2,78 г маслянистого орлистата, полученного в примере 1, смешивают с 11 мл гептана при комнатной температуре и растворяют нагреванием до 30 С. Затем раствор охлаждают до 22 С и добавляют к нему 20 мг орлистата формы II в качестве затравочного материала. Затем смесь перемешивают в течение дополнительных 0,5 ч и охлаждают в течение примерно 2 ч до 10 С. После дополнительных 10 мин перемешивания твердую фазу отфильтровывают и высушивают в вакууме в течение 48 ч. Получают 1,5 г(54% выход) орлистата. Количественное содержание продукта составляет 97%, форма продукта представляет собой форму II, что подтверждено ИК-спектром и рентгеновской дифрактограммой. Пример 3. Получение кристаллов орлистата. 200 г орлистата в полиморфной форме II смешивают с 800 мл гептана при комнатной температуре и растворяют нагреванием до 32 С. Затем раствор охлаждают до 22 С и добавляют к нему 1 г орлистата формы II в качестве затравочного материала. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при 22 С и охлаждают в течение примерно 3 ч до 10 С. Твердую фазу отфильтровывают и высушивают в вакууме в течение 24 ч при температуре 20-25 С. Получают 184 г (92% выход) орлистата. Количественное содержание продукта составляет 97%, форма продукта представляет собой форму II, что подтверждено ИКспектром и рентгеновской дифрактограммой. Пример 4. Получение кристаллов орлистата. 15 г орлистата в полиморфной форме I смешивают с 60 мл гептана при комнатной температуре и растворяют нагреванием до 30 С. Затем раствор охлаждают до 22 С и добавляют к нему 20 мг орлистата формы II в качестве затравочного материала. Затем смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 22 С и охлаждают в течение примерно 4 ч до 15 С. Твердую фазу отфильтровывают и высушивают в вакууме в течение 24 ч при температуре 20-25 С. Получают 12,6 г (84% выход) орлистата. Количественное содержание продукта составляет 99%, форма продукта представляет собой форму II, что подтверждено ИКспектром и рентгеновской дифрактограммой. Пример 5. Препарат, содержащий орлистат, полученный гранулированием. 1. Орлистат и безводную лактозу смешивают в высокоскоростном смесителе и гранулируют с этанолом. 2. Гранулы высушивают при или ниже 30 С и протирают через сито с размером ячейки 18 меш. 3. К грануляту добавляют натрия лаурилсульфат и тальк и перемешивают. 4. Гранулами наполняют твердые желатиновые капсулы. В этом же примере можно использовать воду или смесь воды и этанола в качестве гранулирующей жидкости.-4 015940 Пример 6. Препарат, содержащий орлистат, полученный способом сухого гранулирования. 1. Орлистат, безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и тальк смешивают в высокоскоростном смесителе. 2. Полученной смесью наполняют твердые желатиновые капсулы. Пример 7. Получение орлистата формы I. Орлистат формы II (3 г) суспендируют в гептане (12 мл) и перемешивают при помощи лабораторной мешалки. Суспензию растворяют нагреванием до 30 С, охлаждают погружением колбы в охлаждающую жидкость при 15 С. Полученную суспензию стабилизируют в течение 1 ч и отфильтровывают аспирацией. После высушивания в вакууме получают 2,82 г материала. ИК-спектр данного материала соответствует орлистату формы I. Пример 8. Получение орлистата формы II. Орлистат, смесь форм I и II (2,16 г), суспендируют в пентане (6 мл) и перемешивают при помощи лабораторной мешалки. Суспензию растворяют нагреванием до 30 С, охлаждают до примерно 20 С, добавляют 20 мг орлистата формы II в качестве затравочного материала и охлаждают до 15 С в течение примерно 2 ч. Полученную суспензию стабилизируют в течение 1 ч и отфильтровывают аспирацией. После высушивания в вакууме получают 2,12 г материала. Порошковая рентгеновская дифрактограмма данного материала соответствует орлистату формы II. Пример 9. Загружено, как и в примере 8, но без добавления затравочного материала. Кристаллизация не происходит, хотя температура понижена до 10 С, и выдержка длилась в течение 1 ч. Пример 10. Загружено, как и в примере 8, но в качестве затравочного материала использовали орлистат формыI. Орлистат формы I получен в схожих количествах, как и в примере 2 (2,1 г). Пример 11. Получение орлистата формы II. Орлистат, смесь форм I и II (2 г), суспендируют в октане (16 мл) и перемешивают при помощи лабораторной мешалки. Суспензию растворяют нагреванием и затем охлаждают до примерно 22 С, добавляют несколько кристаллов орлистата формы II в качестве затравочного материала и охлаждают до 10 С в течение примерно 2 ч. Полученные кристаллы стабилизируют в течение 0,5 ч и отфильтровывают аспирацией. После высушивания в вакууме получают 1,81 г материала. Порошковая рентгеновская дифрактограмма данного материала соответствует орлистату формы II. Пример 12. Получение орлистата формы II. Орлистат, смесь форм I и II (2 г), суспендируют в гексане (8 мл) и перемешивают при помощи лабораторной мешалки. Суспензию растворяют нагреванием и затем охлаждают до примерно 22 С, добавляют несколько кристаллов орлистата формы II в качестве затравочного материала и охлаждают до 10 С в течение примерно 2 ч. Полученные кристаллы стабилизируют в течение 0,5 ч и отфильтровывают под вакуумом. После высушивания в вакууме получают 1,92 г материала. Порошковая рентгеновская дифрактограмма данного материала соответствует орлистату формы II. Пример 13. Получение орлистата формы II. Орлистат, смесь форм I и II (2 г), суспендируют в толуоле (2 мл) и перемешивают при помощи лабораторной мешалки. Суспензию растворяют нагреванием и затем охлаждают до примерно 5 С, добавляют несколько кристаллов орлистата формы II в качестве затравочного материала и охлаждают до 0 С в течение примерно 0,5 ч. Полученные кристаллы стабилизируют в течение 0,5 ч и отфильтровывают аспирацией. После высушивания в вакууме получают 0,11 г материала. Порошковая рентгеновская дифрактограмма данного материала соответствует орлистату формы II. Пример 14. Получение орлистата формы II. Орлистат, смесь форм I и II (2 г), суспендируют в этилацетате (2 мл) и перемешивают при помощи лабораторной мешалки. Суспензию растворяют нагреванием до 25 С, охлаждают до примерно 0 С, добавляют несколько кристаллов орлистата формы II в качестве затравочного материала и охлаждают до-5 С в течение примерно 0,5 ч. Полученные кристаллы стабилизируют в течение 0,5 ч и отфильтровывают аспирацией. После высушивания в вакууме при комнатной температуре получают 0,2 г материала. Порошковая рентгеновская дифрактограмма данного материала соответствует орлистату формы II. Пример 15. Получение орлистата гидрогенизацией. В стеклянный автоклав загружают липстатин технического качества (1 г), изопропанол (15 мл) и 0,07 г 3% Pd/C. Автоклав закрывают, создают инертную среду при помощи азота и затем наполняют водородом до давления в 4 бар (4 Па). Смесь перемешивают при температуре от 25 до 30 С до прекращения поглощения водорода. Затем водород выпускают и автоклав вентилируют азотом. Катализатор отфильтровывают и выпаривают растворитель. Получают 0,98 г почти бесцветного масла. Количественное содержание орлистата составляет 84%, что определено высокоэффективной жидкостной хроматографией(ВЭЖХ), следы липстатина не обнаружены. Пример (эксперимент) 16. Получение орлистата гидрогенизацией. В автоклав загружают липстатин технического качества (350 г), этанол (8 л) и 33 г 5% Pd/C. Автоклав закрывают, создают инертную среду при помощи азота и затем наполняют водородом до давления в 3 бар (3 Па). Смесь перемешивают при температуре от 15 до 20 С до прекращения поглощения водорода. Затем водород выпускают и автоклав вентилируют азотом. Катализатор отфильтровывают и выпаривают растворитель. Получают 347 г слегка желтоватого масла, которое с течением времени превращается в воскообразное твердое вещество. Количественное содержание орлистата составляет 79,5%, что определено при помощи ВЭЖХ. Пример (эксперимент) 17. Получение орлистата формы II. Орлистат в воскообразной форме, полученный в примере 10 (5 г), растворяют в ацетонитриле,фильтруют и отгоняют растворитель. Маслянистый остаток растворяют нагреванием в гептане (15 мл) с перемешиванием при помощи лабораторной мешалки. После его охлаждения до примерно 18 С добавляют несколько кристаллов орлистата формы II в качестве затравочного материала и охлаждают до 10 С в течение примерно 2 ч. Полученные кристаллы стабилизируют в течение 4 ч и отфильтровывают под вакуумом. После высушивания в вакууме получают 2,0 г материала. ИК-спектр и порошковая рентгеновская дифрактограмма данного материала соответствуют орлистату формы II. Пример (эксперимент) 18. Получение орлистата формы II. Орлистат в воскообразной форме, полученный в примере 10 (5 г), растворяют в метаноле, обрабатывают при помощи ионообменной смолы IRA-96, фильтруют и отгоняют растворитель. Остаток растворяют в гептане (15 мл) и перемешивают при помощи лабораторной мешалки. После его охлаждения до примерно 18 С добавляют несколько кристаллов орлистата формы II в качестве затравочного материала и постепенно охлаждают до 10 С в течение примерно 2 ч. Полученные кристаллы стабилизируют в течение 4 ч и отфильтровывают под вакуумом. После высушивания в вакууме получают 2,5 г материала. ИКспектр и порошковая рентгеновская дифрактограмма данного материала соответствуют орлистату формы II. Пример 19. Получение орлистата формы II. Орлистат (15 кг, количественное содержание 97,6%), смесь формы I и формы II, и гептан (60 л) загружают в эмалированный реактор и перемешивают пропеллерной мешалкой. Суспензию растворяют нагреванием и затем охлаждают до примерно 22 С, добавляют 10 г орлистата формы II в качестве затравочного материала, перемешивают при той же температуре в течение 1 ч и охлаждают до 15 С в течение примерно 2 ч. Полученные кристаллы стабилизируют в течение 15 ч и отфильтровывают под вакуумом. После высушивания в вакууме получают 14,1 кг материала. Порошковая рентгеновская дифрактограмма данного материала соответствует орлистату формы II, количественное содержание 100,4% с использованием метода ВЭЖХ. Пример 20. Перпарат, содержащий орлистат, полученный гранулированием. 1. Орлистат и микрокристаллическую целлюлозу (Avicel тип РН 112) просеивают, смешивают в высокоскоростном смесителе (9,024 кг смеси) и гранулируют при помощи этанола в качестве гранулирующей жидкости. 2. Гранулы высушивают при или ниже 25 С (воздух на входе 28-30 С) и протирают через сито с размером ячейки 18 меш. Потеря в массе при высушивании (измерение выполнено в галогенном анали-6 015940 заторе влажности Mettler Tolledo HR73 при 85 С в течение 20 мин) полученных гранул составила 1,83 мас.%. 3. К грануляту добавляют дополнительно микрокристаллическую целлюлозу (1,776 кг) (того же типа) и перемешивают. Потеря в массе при высушивании составляет 1,63 мас.%, дополнительно гранулят высушивают для получения потери в массе при высушивании 0,46 мас.%. 4. Смесью (10,8 кг) наполняют капсулы, изготовленные на основе гидроксипропилметилцеллюлозы( 1). Пример 21. 1) Экстракция липстатина из ферментационной среды. Ферментационную среду (1000 мл; 2,2 мг/мл липстатина) экстрагируют этилацетатом (5000 мл). Этилацетатную фазу фильтруют (через целит) и этилацетат выпаривают при 40 С. Получающееся в результате масло (19,8 г) содержит 1640 мг липстатина. 2) Вторая экстракция. Маслянистый остаток (10 г) от первой экстракции экстрагируют двумя порциями (каждая по 50 мл) ацетонитрила. Порции ацетонитрила объединяют и ацетонитрил выпаривают. Получающееся в результате масло (3,82 г) содержит 675 мг липстатина. 3) Фильтрация. 200 мл маслянистого остатка от экстракции ацетонитрилом смешивают с 200 г силикагеля (размер частиц 43-60 мкм), помещают на фильтр и промывают при помощи 4 л смеси трет-бутилметилового эфира/гептана (40:60). Фильтрат выпаривают и получают 171,2 г маслянистого остатка (254 мкг/г липстатина). 4) Ионный обмен. 5 г маслянистого остатка после ионообменной смолы суспендируют в 500 мл ацетона, рН регулируют до 7 и добавляют 10 г ионообменной смолы IRA-96. Суспензию перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Методику повторяют дважды и в конце концов выпаривают ацетон. Получающееся в результате масло экстрагируют дополнительно ацетонитрилом и выпаривают фазу ацетонитрила. 5) Хроматография. Маслянистый остаток после ионообменной смолы наносят на колонку для флэш-хроматографии(скорость элюирования: 10 мл/мин, р=2,5 бар (2,5 Па); мобильная фаза: смесь трет-бутилметилового эфира/гептана (40:60 и разделяют компоненты. Собирают фракции, содержащие липстатин, и выпаривают растворитель. Маслянистый остаток (0,3 г) содержит 910 мг/г липстатина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения орлистата в кристаллической форме II, включающий растворение орлистата в органическом растворителе, выбранном из кетонов, углеводородов и их смесей, с получением раствора орлистата, в котором может присутствовать нерастворенный материал орлистата, имеющего первую температуру; понижение температуры полученного раствора с указанной первой температуры до второй температуры, которая выше, чем температура насыщения орлистата в указанном растворе; добавление затравочного материала орлистата, имеющего кристаллическую форму II, чтобы получить смесь для кристаллизации, насыщенную или перенасыщенную при указанной второй температуре; понижение температуры указанной смеси для кристаллизации до конечной температуры в диапазоне от -30 до +20 С при скорости охлаждения не более чем 0,2 С/мин; выделение кристаллического орлистата, имеющего указанную определенную кристаллическую форму. 2. Способ по п.1, где температуру указанной смеси для кристаллизации понижают при скорости охлаждения, равной от 0,02 до 0,07 С/мин. 3. Способ по п.2, где температуру указанной смеси для кристаллизации понижают при скорости охлаждения, равной 0,03 С/мин. 4. Способ по пп.1-3, где указанный углеводород представляет собой циклический, разветвленный или неразветвленный С 5-С 10-алкан или С 5-С 10-алкен, нециклический, разветвленный или неразветвленный С 5-С 10-алкан или С 5-С 10-алкен либо С 6-С 10-ароматический углеводород. 5. Способ по п.4, где указанный углеводород представляет собой гексан, гептан или октан. 6. Способ по п.5, где указанный углеводород представляет собой гептан или октан. 7. Способ по п.6, где указанный углеводород представляет собой гептан. 8. Способ по пп.1-3, где указанный кетон представляет собой нециклический кетон R1-C(O)-R2, гдеR1 представляет собой разветвленный или неразветвленный С 2-С 6-алкил или С 2-С 6-алкенил, a R2 представляет собой метил или разветвленный или неразветвленный С 2-С 6-алкил или С 2-С 6-алкенил, или указанный кетон представляет собой циклический разветвленный или неразветвленный алкилкетон или циклический разветвленный или неразветвленный алкенилкетон. 9. Способ по п.8, где указанный кетон представляет собой диэтилкетон или н-пропилкетон.-7 015940 10. Способ по п.8, где указанный кетон представляет собой н-пропил(С 1-С 5-алкил)кетон или изопропилкетон. 11. Способ по п.8, где указанный кетон представляет собой изопропил(С 2-С 5-алкил)кетон, изопропилметилкетон, ди-н-пропилкетон, диизопропилкетон или н-бутилметилкетон. 12. Способ по п.8, где указанный кетон представляет собой диэтилкетон, изопропилкетон или нпропилкетон.