Способ лечения послеоперационной тошноты и рвоты

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ТОШНОТЫ И РВОТЫ Раскрыты способы лечения послеоперационной тошноты и рвоты, так же как рвоты вообще, антагонистами рецептора 5-НТ 3. В частности, изобретение раскрывает способы уменьшения послеоперационной тошноты и рвоты и других случаев рвоты посредством применения палоносетрона. 013836 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение раскрывает способы лечения послеоперационной тошноты и рвоты, так же как рвоты в целом, антагонистами рецептора 5-НТ 3. В частности, изобретение раскрывает способы ослабления палоносетроном послеоперационной тошноты и рвоты, а также других видов рвоты. Уровень техники Послеоперационная тошнота и рвота (ПТР) является одним из наиболее частых последствий многих процедур анестезии и хирургических процедур. ПТР может вызвать серьезные побочные эффекты,такие как обезвоживание, нарушение электролитного баланса, образование грыжи желудка, расхождение краев раны, разрыв пищевода и утомление мышц. Помимо медицинских осложнений, ПТР может вызвать у больных тревогу в отношении последующих операций. Из-за замедленного выздоровления и поздней выписки, а также из-за расширения объема медицинской помощи ПТР существенно увеличивает затраты и так уже обремененной системы здравоохранения. Как правило, ПТР возникает в течение 24 ч после операции. ПТР имеется по крайней мере у 25-40% хирургических больных. ПТР коррелирует с возрастом, ожирением, типом и продолжительностью операции, продолжительностью общей анестезии, количеством манипуляций на внутренних органах, ранней отменой постельного режима, применением опиатных анальгетиков после операции и болью. Частота ПТР составляет в среднем 20-30% при разных типах операций (Watcha, M.F. and White, P.F. (1992) "PostOperative nausea and vomiting: its etiology, treatment and prevention." Anesthesiology, 77:162-184), тем не менее, пять общих типов хирургических процедур (на ухе, носе, горле; глазные; гинекологические; желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые) ответственны приблизительно за 69% всех случаев ПТР. Ни один препарат или класс препаратов не является полностью эффективным в борьбе с ПТР. Предполагается, что там, где операции связаны с высоким риском рвоты, профилактическое противорвотное лечение может быть более рентабельным по сравнению с лечением упрочившихся симптомовClin Anesth, 6: 370-7). Число операций, производимых за год в странах Запада и Японии, составляет порядка 65 миллионов. Многие анестезисты и анестезиологи в настоящее время с профилактической целью используют противорвотные средства, такие как низкие дозы метоклопрамида (10 мг), перед, во время или сразу после операции, но многие вообще не используют противорвотные средства с профилактической целью вследствие плохой эффективности современных средств в сочетании с мучительными побочными эффектами, такими как дистонические реакции и сонливость. Таким образом, присутствует потребность в более безопасном и эффективном противорвотном средстве при ПТР. Полагают, что ПТР опосредована серотониновыми (5-гидрокситриптаминовыми, 5 НТ) рецепторами в желудочно-кишечном тракте, ядре одиночного пути и хеморецепторной триггерной зоне area postrema. Содействующие факторы включают высвобождение серотонина из энтерохромафинных клеток в тонкой кишке, которое приводит к стимуляции афферентных волокон блуждающего нерва, которые, в свою очередь, вызывают высвобождение серотонина в area postrema, а также прямую стимуляцию хеморецепторной триггерной зоны опиатами и анестезирующими средствами. Хотя вестибулярная стимуляция не опосредуется 5-НТ 3 рецепторами, если она усиливается эффектами остаточных анестезирующих препаратов,она также вносит свой вклад в ПТР. Существует девять групп веществ, которые используются клинически для лечения рвоты, включая антихолинергические средства (например, скополамин), антигистаминные средства (например, гидроксизин, прометазин), фенотиазины, бутирофеноны (например, дроперидол), каннабиноиды, бензамиды,глюкокортикоиды и бензодиазепины (Merck Manual (1992) Merck Research Laboratories). В последние годы был разработан дополнительный класс препаратов, относящихся к антагонистам рецептора 5-HT3 (5-гидрокситриптамина), которые лечат рвоту посредством противодействия функциям мозга, связанным с 5-HT3 рецепторами. См. "Drugs Acting on 5-Hydroxytryptamine Receptors" (Sep. 23,1989) The Lancet и процитированные там ссылки. Конкурентные антагонисты 5-НТ 3 рецептора используются клинически как противорвотные средства. Эти средства включают ондансетрон (Zofran, GlaxoWelcome), гранисетрон (Kytril, SmithKline Beecham) и трописетрон (Navoban, Sandoz), и доласетрон (Anzemet, Aventis). В настоящее время конкурентные антагонисты 5-HT3 в комбинации с кортикостероидом дексаметазоном представляют лучшую профилактику и лечение острой тошноты и/или рвоты. Патент США 4695578, выданный Glaxo, раскрывает композиции 1,2,3,9-тетрагидро-3-имидазол 1-илметил-4 Н-карбазол-4-онов (ондансетрон, Zofran), мощных селективных антагонистов 5-НТ рецепторов, применимых для лечения мигрени и психотических расстройств, таких как шизофрения, в то время как патенты США 4753789, 4929632, 5240954, 5578628, 5578632, 5922749, 5955488 и 6063802, тоже выданные Glaxo, заявляют о правах на применение этих соединений для облегчения тошноты и рвоты.Zofran был одобрен FDA (Управлением США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств) при ПТР, однако в послеоперационных клинических испытаниях отмечались отрицательные побочные эффекты. Чаще всего возникают головокружение, головная боль, сонливость, седативный эффект и запор. Другие неблагоприятные эффекты представляют собой диарею, сухость во рту и кожную сыпь. Кроме того, время полужизни ондансетрона в сыворотке составляет порядка 5,5 ч (Physi-1 013836cians desk reference (2002, поэтому при лечении ПТР часто требуется многократное введение. Более того, дозировка может колебаться в широких пределах в зависимости от участия врача. Кроме того,предложено вводить Zofran в виде трех доз по 8 мг или в виде медленной внутривенной инъекции (Dupeyron, et al. (1993) "The effect of oral ondansetron in the prevention of postoperative nausea and vomiting afternausea and vomiting in female inpatients" J. Clin. Anesth. V 5, p. 30-36 (1993. Китрил (гранисетрона гидрохлорид), селективный блокатор 5-НТ 3 рецептора, в настоящее время используется как для предотвращения, так и для лечения ПТР. Патенты США 5952340, 4886808,4937247, 5034398 и 6294548, выданные SmithKLine Beecham, зарегистрированные 23 мая 1996 г., раскрывают способ лечения ПТР посредством введения гранисетрона хирургическим больным. В патентах утверждается, что гранисетрон можно вводить внутривенно перед операцией, во время операции или после операции. Если китрил используется для профилактики, он вводится непосредственно перед операцией или в течение операции, чтобы препятствовать возникновению ПТР. В случае лечения китрил вводится больному, который испытывает ПТР после завершения операции. Однако китрил может вызвать головную боль, запор, слабость, сонливость или диарею. Обнаружено, что время полужизни китрила в плазме также составляет менее суток и колеблется в пределах от 1,77 до 17,73 ч. Доласетрон используется, чтобы предотвратить тошноту и рвоту, вызванные противоопухолевой химиотерапией, анестезией или операцией. Применения этого соединения детально описаны в патентах США 4906755 и 5011846, относящихся к группе эфиров гексагидро-8-гидрокси-2,6-метано-2 Нхинолизин-3(3H)-онов, пригодных для лечения расстройств, включающих рвоту, вызванную лекарственными средствами, стимуляцию моторики желудка. Кроме того, время полужизни доласетрона в сыворотке составляет лишь приблизительно 7,5 ч (Physicians Desk Reference (2002, поэтому лечение ПТР может потребовать многократного введения. Это особенно невыгодно, поскольку может задержать выписку больных и, таким образом, увеличить затраты больного и страховые затраты. Патенты США 5627190, 5430040, 5280029, 5137893, выданные G. D. SearleCo., описывают имидазопиридины, содержащие мезо-азациклические боковые цепи, которые действуют как антагонисты серотонинового 5-HT3 рецептора и могут быть пригодными для лечения рвоты. Обнаружены дополнительные антагонисты рецептора серотонина. Например, Ponchant et al. (1991)"Synthesis of 5-125I-Iodo-Zacopride, A New Probe for 5-HT3 Receptor Sites," J. Lab. Cpds. and Radiopharm.,Vol. XXIX, No. 10, pp. 1147-1155, раскрывает замещенные 3-хинуклидинилбензамиды, пригодные для связывания с 5-НТ 3 рецептором серотонина. Патенты США 4707484, 5189041, 5202333, 5491148 и 5492914, выданные Syntex, раскрывают класс бенз[де]изохинолин-1-онов, которые действуют как антагонисты рецептора 5-HT3. Разновидности, раскрытые в '333 патенте, включают палоносетрон. Согласно этому патенту данный класс соединений пригоден для лечения рвоты, включая рвоту, вызванную хирургической анестезией, желудочно-кишечными расстройствами, тревогой, депрессивными состояниями и болью. Кроме того, '333 патент раскрывает общий диапазон доз для введения, которые могут колебаться от 0,1 нг/кг до 1 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно от 10 до 100000 нг/кг/сут. Тем не менее, не приведено никаких примеров, дающих возможность вводить эти разновидности при ПТР. ПатентыSyntex не раскрывают никаких специфических данных для определения подходящего терапевтического режима, таких как активность соединений, время полужизни соединений в сыворотке, данные о зависимости реакции от дозы или продолжительность эффекта. Введение конкурентных антагонистов 5-HT3 рецептора в клиническую практику произвело переворот в лечении рвоты, потому что эти средства более эффективны и имеют меньше побочных эффектов,чем противорвотные средства других групп (Markham, A.Sorkin, E. М. (1993) Drugs, 45: 931-952). Американское общество анестезиологов говорит об антагонистах 5HT3 как о стандартном лечении и профилактической терапии ПТР, используемых у 74-78% больных. Каждый из доступных в настоящее время антагонистов 5-НТ 3 страдает от одного и более следующих недостатков, которые ограничивают его терапевтическую пользу: активность, продолжительность эффекта, диапазон терапевтической эффективности, легкость дозирования, побочные эффекты и достоверность режима дозирования. Sabra, K(1996) id. Хотя побочные эффекты обычно легкие или умеренные и преходящие, они включают головную боль, дурноту или головокружение, боль в животе (в том числе схваткообразную), запор, седативное действие и усталость, повышение уровня печеночных трансаминаз и/или билирубина и электрокардиографические изменения (Gregory, RE and Ettinger, DS (1998) "5HT3 receptor antagonists for the prevention ofchemotherapy-induced nausea and vomiting. A comparison of their pharmacology and clinical efficacy" Drugs,55(2):173-189). Кроме того, эффективность данных препаратов ограничена. В частности, 38-50% больных после лечения самым популярным антагонистом 5-НТ 3, зофраном, требуется дополнительная терапияSurgery" Applied Research, 1(1. Частично это обусловлено коротким временем полужизни и относительно низкой активностью препарата. Время полужизни зофрана в сыворотке составляет приблизительно 5-2 013836 6 часов, и обычно необходимо ввести 3-4 дозы, чтобы эффективно преодолеть ПТР. Кроме того, стоимость конкурентных антагонистов 5-НТ 3 рецептора в настоящее время весьма высока. Следовательно, они не назначаются в тех пределах, в которых они необходимы, и стоимость данных средств ложится бременем на систему здравоохранения. Одной из самых больших трудностей в дозировании препарата служит нахождение дозы, которая хорошо переносится и соответственно эффективна. Нахождение оптимальной дозы усложняется такими факторами, как время полужизни в сыворотке, отношения дозирования/эффективности, и, в случае ПТР,переменными, которые присущи различным операционным процедурам, различным использованным анестезирующим средствам и необходимым послеоперационным обработкам. Эта трудность становится особенно острой при разработке препаратов, содержащих единую стандартную дозу противорвотного средства, которая эффективна во всех диапазонах массы тела, потому что формы с единой стандартной дозой обычно предназначаются для того, чтобы избавить медсестер и врачей от титрования дозы в клинике. Задачи изобретения Задачей настоящего изобретения служит предоставление способов подавления ПТР с применением антагонистов рецептора 5-НТ 3, которые имеют улучшенную активность. Задачей настоящего изобретения служит предоставление способов подавления ПТР с применением антагонистов рецептора 5-НТ 3, которые могут вводиться в дозах, которые сопровождаются меньшей частотой нежелательных побочных эффектов. Дальнейшей задачей настоящего изобретения служит предоставление способов подавления ПТР с применением антагонистов рецептора 5-НТ 3, которые могут вводиться меньшее число раз, чтобы уменьшить частоту возникновения нежелательных побочных эффектов. Дальнейшей задачей настоящего изобретения служит предоставление способов подавления ПТР с применением антагонистов рецептора 5-НТ 3, которые требуют меньших объемов неотложного лечения,потенциально уменьшая частоту побочных эффектов. Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить определенные дозы палоносетрона, которые можно вводить больному почти с любой массой тела, чтобы уменьшить ПТР. Еще одна задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить 5-HT3 антагонисты,которые обладают увеличенным временем полужизни в плазме и продленной активностью in vivo. Другая задача изобретения состоит в том, чтобы обеспечить большую гибкость при введении средств, подавляющих рвоту перед операцией путем увеличения размера окна для предварительного лечения. Еще одна задача изобретения состоит в том, чтобы обеспечить средство, подавляющее ПТР, которое можно вводить орально. Дополнительной задачей настоящего изобретения служит средство, подавляющее ПТР, которое можно вводить внутривенно. Еще одна задача изобретения состоит в том, чтобы предоставить средство, подавляющее ПТР, которое можно вводить перед операцией или после операции. Еще одна задача изобретения состоит в том, чтобы уменьшить стоимость лечения ПТР. Еще одна дополнительная задача изобретения принадлежит к применению палоносетрона в общем предотвращении или лечении рвоты независимо от причины. Сущность изобретения Неожиданно было обнаружено, что против ПТР эффективна необыкновенно малая доза палоносетрона, и что такая малая доза эффективна фактически все время, в течение которого у больного, подвергающегося хирургической процедуре, обычно повышен риск развития ПТР (обычно в течение приблизительно 0-36 ч после операции). Поэтому изобретение включает в одном варианте осуществления способ лечения или предотвращения ПТР у человека, включающий введение от приблизительно 0,025 до приблизительно 0,25 мг палоносетрона или фармацевтически приемлемой его соли по существу во время операции. Способ эффективен против ПТР, вызванной целым рядом хирургических процедур и анестезирующих соединений, что более детально обсуждается ниже. Другой вариант осуществления происходит из неожиданно длительной продолжительности действия палоносетрона и способности соединения предотвращать ПТР с отсроченным началом (т.е. ПТР,появившейся позднее, чем через приблизительно 4, 6, 8, 12 или 18 ч после операции). Таким образом, в другом варианте осуществления изобретение включает способ лечения или предотвращения ПТР с отсроченным началом, включающий введение эффективного для лечения количества палоносетрона или фармацевтически приемлемой его соли по существу во время операции. Другой вариант осуществления происходит из неожиданно быстрого начала действия палоносетрона после введения и его применения в качестве препарата для неотложного лечения, когда ПТР испытывается неожиданно. Таким образом, еще в одном варианте осуществления изобретение включает способ избавления больного от ПТР, включающий введение эффективного для лечения количества палоносетрона или фармацевтически приемлемой его соли вскоре после начала упомянутой ПТР. Способ будет обычно выполняться позже, чем через приблизительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ч после операции, но в течение-3 013836 приблизительно 36 ч после операции. Неожиданная активность и удлиненное время полужизни в плазме палоносетрона также удовлетворяют множеству неудовлетворенных клинических потребностей, включая повышенную эффективность,сниженную стоимость, ослабленные побочные эффекты и увеличенную продолжительность действия. Таким образом, еще в одном варианте осуществления изобретение включает способ лечения или предотвращения рвоты (независимо от причины), включающий введение единственной эффективной для лечения дозы палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли в течение семидневного периода,начинающегося по существу с события, вызвавшего рвоту. Рвота может быть вызвана любым числом медицинских процедур, включая химиотерапию, лучевую терапию и хирургические операции. Неожиданно было обнаружено, что палоносетрон также проявляет плато эффективности, которое вместе с его безопасным профилем позволяет эффективно вводить единую дозу во всем диапазоне массы тела. Таким образом, в другом варианте осуществления изобретение включает способ лечения или предотвращения рвоты (независимо от ее причины), включающий введение определенной дозы палоносетрона или фармацевтически приемлемой его соли множеству больных, чья масса колеблется от приблизительно 50 до приблизительно 80 кг, где упомянутая определенная доза у упомянутого множества больных является одинаковой. Подробное описание Определения"Флакон" означает небольшую стеклянную емкость, закупоренную наиболее подходящей пробкой и уплотнителем; могут использоваться и другие подходящие исходные емкости, например предварительно заполненные шприцы, но не ограничиваясь ими. Флакон также означает закупоренную емкость с лекарственным препаратом, которая используется только один раз, и включает хрупкие и небьющиеся стеклянные флаконы, хрупкие пластмассовые флаконы, миниатюрные сосуды с завинчивающейся пробкой и любой другой тип контейнера с размером, способным удерживать только одну единицу дозы палоносетрона (в типичном случае приблизительно 5 мл). Повсюду в данной спецификации слово "включать" или такие варианты, как "включает" или "включающий", будут пониматься как подразумевающие включение установленного элемента, целого числа или шага, или группы элементов, целых чисел или шагов, но не исключение любого другого элемента,целого числа или шага, или группы элементов, целых чисел или шагов."ПТР" включает любые эпизоды рвоты в течение четырехдневного периода после операции."Операция" представляет собой любую медицинскую процедуру, в течение которой выполняется хирургическое вмешательство или больному вводятся средства для общей анестезии."Рвота" для целей данной заявки будет иметь значение, которое шире, чем обычное словарное определение, и включает не только рвоту, но и тошноту, и позыв на рвоту. Палоносетрон означает (3aS)-2,3,3a,4,5,6-гексагидро-2-[(S)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]2,3,3a,4,5,6-гексагидро-1-оксо-1 Нбенз[де]изохинолин и в одном варианте осуществления присутствует в виде моногидрохлорида. Моногидрохлорид палоносетрона может быть представлен следующей химической структурой:"Фармацевтически приемлемый" означает такой, который пригоден для приготовления фармацевтической композиции, которая в целом безопасна, не токсична и не является нежелательной ни в биологическом, ни в других отношениях, а также включает то, что приемлемо для применения в ветеринарии,так же как для фармацевтического применения у людей."Фармацевтически приемлемые соли" означают соли, которые фармацевтически приемлемы, как определено выше, и которые обладают желаемой фармакологической активностью. Такие соли включают соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или с органическими кислотами, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, манделовая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2,этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пхлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилук-4 013836 сусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут образовываться, когда присутствует кислый протон, способный к реакции с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин,триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. Способы введения Один вариант осуществления настоящего изобретения основан на открытии, что палоносетрон является неожиданно более мощным, чем другие антагонисты 5-НТ 3, по своей способности лечить рвоту,вызванную операцией. Эта рвота может быть вызвана или хирургической процедурой, или происходить из-за введения анестезирующего соединения во время такой оперативной процедуры. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение включает способ лечения или предотвращения ПТР у человека, включающий введение от приблизительно 0,025 до приблизительно 0,25 мг эффективного для лечения количества палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли по существу во время операции. В одном варианте осуществления препарат вводится по существу во время операции (т.е. в окне за 1; 1,5; 2 или 4 часа перед операцией; через 1; 1,5; 2 или 4 ч после операции; или во время операции). Введение в течение операции может произойти, например, внутривенно после наложения швов на кожу,но перед тем, как больной покинет операционную. В другом варианте осуществления эта доза вводится после операции, в восстановительном периоде, например в пределах приблизительно 48, 24, 12, 8 или 6 ч после операции. Способ может быть осуществлен единственным введением препарата и может не сопровождаться дальнейшими введениями палоносетрона, производных палоносетрона или других препаратов для неотложного лечения в течение периода, в котором ПТР, вызванная операцией, представляет риск. Другой вариант осуществления основан на неожиданно большой продолжительности действия палоносетрона и способности данного соединения предотвращать ПТР с отсроченным началом (т.е. ПТР,появившуюся позднее, чем спустя приблизительно 4, 6, 8, 12 или 18 ч после операции, но типично в течение приблизительно 36 ч после операции). Таким образом, в другом варианте осуществления изобретение включает способ лечения или предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты (ПТР) с отсроченным началом, включающий введение эффективного для лечения количества палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли по существу во время операции. Другой вариант осуществления основан на неожиданно быстром эффекте палоносетрона и его применении в качестве препарата для неотложного лечения, когда ПТР испытывается неожиданно. Таким образом, еще в одном варианте осуществления изобретение включает способ избавления больного от начала ПТР, включающий введение эффективного для лечения количества палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли вскоре после появления упомянутой ПТР (т.е. в течение приблизительно одного часа, 30 минут или 15 минут от начала ПТР) после операции. Основываясь на неожиданной активности и удлиненном времени полужизни палоносетрона в плазме, изобретение также включает способы, которые в целом применимы к любому событию, вызывающему рвоту, включая операции, химиотерапию и лучевую терапию. Таким образом, еще в одном варианте осуществления изобретение включает способ лечения или предотвращения рвоты, включающий введение единственной эффективной для лечения дозы палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли в течение семидневного периода, начинающегося по существу с события, вызвавшего рвоту. Основываясь на неожиданном плато эффективности и профиле безопасности палоносетрона, были разработаны способы, в которых вводится единая доза во всем диапазоне массы тела. Таким образом,еще в одном варианте осуществления изобретение включает способ лечения или предотвращения рвоты(независимо от ее причины), включающий введение определенной дозы палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли множеству больных, чья масса колеблется от приблизительно 50 до приблизительно 80 кг, где упомянутая определенная доза среди упомянутого множества больных одинакова. Множество означает больше чем один. Будет понятно, однако, что врач в период занятости может лечить более 5 или даже 10 больных, и что число больных (и вводимые дозы палоносетрона) будет меняться от врача к врачу. Упомянутый промежуток времени для изобретения не важен, но может составлять один день, семь дней или даже 30 дней, в течение которых упомянутый врач может лечить более 5, 10 или даже 20 больных единой дозой палоносетрона. Дозирование Изобретатели определили, что одна доза палоносетрона, колеблющаяся в большинстве случаев от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мкг/кг массы тела, эффективна в вышеупомянутых способах,и что конкретная доза будет меняться в зависимости от причины рвоты. При ПТР дозы, колеблющиеся от приблизительно 0,2 до приблизительно 30 мкг/кг, от приблизительно 0,3 до приблизительно 10 мкг/кг или от приблизительно 0,3 до приблизительно 1,0 мкг/кг, являются в целом подходящими, как конкретные дозы приблизительно 0,3; 0,65 и 1,0 мкг/кг. Было обнаружено, что особенно эффективная доза при ПТР, независимо от массы тела больного, колеблется в целом от приблизительно 0,001 до приблизитель-5 013836 но 1,0 мг, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 мг или от приблизительно 0,025 до приблизительно 0,075 мг палоносетрона. Конкретные дозы, с которыми изобретение может применяться на практике против ПТР, включают приблизительно 0,025; 0,050; 0,075; 0,1; 0,2 и 0,25 мг палоносетрона. Было обнаружено, что подходящие дозы при рвоте, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, лежат в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мкг/кг, от приблизительно 1 до приблизительно 100 мкг/кг и от приблизительно 3 до приблизительно 10 мкг/кг, основанных на массе тела реципиента. Было обнаружено, что особенно эффективная доза, независимо от массы тела больного, находится в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1,0 мг палоносетрона. Конкретные дозы, с которыми изобретение может быть применено на практике против рвоты, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, составляют приблизительно 0,1, 0,25, 0,5, 0,75 и 1,0 мг палоносетрона. Неожиданно было обнаружено, что клинический ответ по существу образует плато при приблизительно 1 мкг на килограмм массы тела. Поэтому, когда используемые дозы приближаются к этому количеству, можно ожидать эффективности в широком диапазоне массы тела больных. Эти дозы могут вводиться внутривенно или орально, и если вводятся орально, могут вводиться в виде жидкости, твердого вещества или мягких гелевых капсул. Другим специфическим преимуществом, связанным с более низкими дозировками палоносетрона,является возможность ввести препарат однократно внутривенно струйно за короткий, дискретный период времени. Этот период времени, в целом, простирается от приблизительно 10 до приблизительно 60 с,или от приблизительно 10 до приблизительно 40 с, или приблизительно 10-30 с. Способы по настоящему изобретению могут быть осуществлены на млекопитающих, отличных от людей, используя, по существу, те же самые дозировки, если основываться на массе животного. Совместно вводимые лекарственные средства и используемые процедуры Изобретатели показали, что палоносетрон эффективен против ПТР, вызванной целым рядом хирургических процедур. Кроме того, они показали, что палоносетрон эффективен против ПТР, вызванной рядом анестезирующих соединений. Операции, при которых возникает ПТР, могут включать любую операцию, включая операции с высокой вероятностью возникновения ПТР. Они могут включать, без ограничения перечисленным, хирургические процедуры, включая гинекологические процедуры, включая абдоминальную или влагалищную гистерэктомию; абдоминальные и желудочно-кишечные процедуры и манипуляции на кишечнике. Процедуры могут также включать лапароскопические хирургические процедуры, процедуры на носе, ухе и горле и глазные процедуры. Главным фактором в развитии ПТР является продолжительность операции. Более вероятно, что к ПТР приведут расширенные хирургические процедуры, чем более короткие операции. Соединения с медленным возникновением действия нужно давать перед операцией, чтобы гарантировать, что они будут эффективными в пределах разумного времени после операции. С другой стороны, соединения с быстрым возникновением действия обычно показывают короткую продолжительность действия, и поэтому их нельзя вводить больному перед длительной процедурой. Поскольку палоносетрон демонстрирует быстрое возникновение действия, его можно вводить после хирургических процедур любой длительности. В то же время, из-за удлиненного времени полужизни палоносетрона в организме и его ограниченных побочных эффектов палоносетрон можно также вводить перед операцией, включая операции, которые требуют много времени. В частности, одно преимущество палоносетрона состоит в том, что его можно вводить перед диагностическими операциями, которые могут привести к длительным процедурам, что невозможно предсказать точно. Таким образом, в одном варианте осуществления, палоносетрон или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство вводится перед диагностической операцией. В подварианте осуществления препарат вводится приблизительно за 1; 1,5 или 2 ч до операции. В другом варианте осуществления препарат вводится менее чем за один час до операции, например за 10, 20, 30 или 45 мин до операции. Некоторые анестезирующие средства связаны с более высокой частотой ПТР, чем другие. Некоторые типы премедикации, использование опиоидных анальгетиков, закиси азота, некоторых ингаляционных средств и большая глубина анестезии - все это может повлиять на частоту ПТР. Для задач данного изобретения может использоваться любой тип анестезирующих средств. Они включают, но не ограничиваются тиопенталом, закисью азота, изофлураном, энфлураном, фентанилом, суфентанилом, морфином,меперидином, гидроморфоном или антагонистами наркотических анальгетиков, векуронием, сукцинилхолином или тубокурарином по отдельности или в любой комбинации. Анестезирующие средства также включают наркотики из списка II, такие как опиум, морфин, метадон и кодеин, 1-дифенилпропанкарбоновую кислоту, 2-метил-3-морфолино-1,4-циано-2-диметиламино-4,4-дифенилбутан, альфапродин HCl(Nisentel), анилеридин, бензитрамид, кодеин, дигидрокодеин, дифеноксилат, этилморфин, гидрохлорид эторфина, фентанил, гранулированный опиум, гидрокодон, гидроморфон (Dilaudid), изометадон, левоальфацетилметадол (LAMM), левометорфан, леворфанол (Levo-Dromoran), меперидин (Demeral,Pethadol), метазоцин, метадон (Dolophine), промежуточное соединение метадона, метапон, промежуточное соединение морамид, морфин, жидкий опиум, экстракты опиума, настойку опиума, оксикодон, оксиморфон (Numorphan), пантопон (гидрохлорид, алкалоиды опиума), петидин, промежуточное соедине-6 013836 ние петидина А, 4-циано-1-метил-4-фенилпиперидин, промежуточное соединение петидина В этил-4 фенилпиперидин-4-карбоксилат, промежуточное соединение петидина С 1-метил-4-фенилпиперидин-4 карбоновую кислоту, феназоцин, пиминодин, маковую соломку, порошок опиума, рацеметорфан, рацеморфан, опиум-сырец, ремифентанил, экстракты опиума-сырца, тебаин. Кроме того, комбинации, такие как таблетки оксикодона и ацетаминофена, оксикодон HCl, таблетки терефталата оксикодона и аспирина,оксикодон с ацетаминофеном, таблетки оксикодона и аспирина, таблетки перкодан-деми, таблетки перкодан, капсулы тилокс. Галлюциногенные вещества, такие как 1-дронабинол (некоторые другие названия дронабинола: [6aR-транс]-6a,7,8, или (-) дельта-9-[транс]-тетрагидроканнабинол, 2-набилон (другое название для Nabilone): [+]-транс-3-(1,1-деиметилгептил)-6,6 а,7,8,10,10 а-гексагидро-1-гидрокси-6,6 диметил-9 Н-дибензо[b,d]пиран-9-он. Опиаты, такие как алфентанил, масса декстропропоксифена (недозированная форма), карфентанил, суфентанил. Стимуляторы, такие как аддерол, листья коки, кокаин,декстроамфетамин, Ecgonine, метамфетамин, метилфенидат, фенметразин. Успокаивающие средства,такие как амобарбитал (Amytal), амобарбитал + секобарбитал (Tuinal), глютетимид (Doredin), пентобарбитал (Nembutal), секобарбитал (Seconal), 1-любой препарат, одобренный Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств Соединенных Штатов для продажи только в виде суппозиториев, включая амобарбитал, пентобарбитал или секобарбитал, должны быть в Списке 11,2-непосредственных предшественников. Материал, соединение, смесь или препарат, которые содержат большое количество следующего: непосредственных предшественников амфетамина и метамфетамина; фенил-2-пропанона, Р 2 Р, бензилметилкетона, метилбензилкетона, непосредственных предшественников фенциклидина, 1-фенициклогексиламина, 1-пиперидинциклогексанкарбонитрил рсс. Дополнительное введение препаратов из списка III, таких как Аспирин с Кодеином, кодимал РН, эмпирин с Кодеином,Фиорицет с Кодеином, Фиоринал с Кодеином, таблеток Гикодан, наллин, Nucofed, Nucofed Expectorant Сироп с Кодеином, Phenaphen с Кодеином, талвин; всех форм пентазоцина, включая его соли, Тайленол с Кодеином 1, 2, 3 и 4, жидкость Vanex-HD, Bancap, кодамин, Сироп Codiclear DH, Сироп Кодимал РН,таблетки Со-Gesic, Detussin, разнообразные, Duocet, жидкость Entuss D, жидкость Hitussin Ed Tuss НС,гикодан, Hycomine, сироп Hycomine для детей, Hycotuss Expectorant, сложный сироп гидрокодона, Hydropane, гидрофен, таблетки Hy-Phen, Lorcet, Lortab, Rolatuss с гидрокодоном, S. Т. Forte. S. T. Forte жидкость 2, Triaminic Expectorant DH, Tussaminic DH Forte, сироп Tussanil DH, Tussionex, Vanex-HD, парагорик, бензфетамин, хлорфентермин, хлортермин, фендиметразин, включая, но необязательно ограничиваясь Adipost, Adipex-P, Anorex, Bontril PDM, Melfiat, Melfiat-105 Unicells, Metra, Obalan, Obezine, Parzine;Phendiet, Phendiet 105, Plegine, Prelu-2, PT 105, Rexigen Forte, Wehless, Wehless-105 Timecells. Кроме того,Метамфетамин HCl, Конъюгированный Эстроген, Метилтестостерон, любой материал, соединение,смесь или препарат, содержащие амобарбитал, секобарбитал, пентобарбитал или любую из их солей и один или более активных лекарственных ингредиентов, которые не являются контролируемыми веществами. Любая форма суппозитория, которая содержит амобарбитал, секобарбитал или пентобарбитал,одобренные для использования только в форме суппозитория. Любое вещество, которое содержит любое количество производного хлоргексадола, глютетимида, лизергиновой кислоты, амида лизергиновой кислоты, метилприлона, сульфондиэтилметана, сульфонэтилметана, сульфонметана. Тилетамин и золазепам или любая из их солей. Другие названия для тилетамина: 2-(этиламино)-2-(2-тиенил)циклогенсанон. Другие названия для золазепама: 4-(2-фторфенил)-6,8-дигидро-1,3,8-триметилпиразоло-(3,4-е)(1,4)диазепин-7(1 Н)-он, флупиразпон, бутабарбитал бутизол, хлоралгидрат, мефобарбитал, метарбитал, метиприлон, фенобарбитал, сульфометан, сульфондиэтилметан, сульфонэтилметан и талбутал. Также было обнаружено, что время, в течение которого больной подвергается анестезии, коррелирует с вероятностью, что больной испытает ПТР. Таким образом, в различных вариантах осуществления анестезия применяется к больному в течение 1-12 ч, 1-8 ч, 1-6 ч или 1-4 ч. В другом варианте осуществления палоносетрон вводится в присутствии или отсутствие стероида,такого как дексаметазон. Фармацевтические композиции Хотя предшествующее обсуждение было сосредоточено на внутривенном и оральном введении палоносетрона или его фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, способы по настоящему изобретению могут быть выполнены посредством введения активного материала любым подходящим путем, например орально, парентерально, внутривенно, внутрикожно, внутримышечно, чрезкожно, интраназально, подкожно или местно, посредством суппозитория, в жидкой или твердой форме. Особенно неожиданное преимущество более низких дозировок, требующихся для палоносетрона,происходит из факта, что стабильность палоносетрона в растворе увеличивается по мере того, как его концентрация уменьшается. Активность палоносетрона, таким образом, позволяет приготовлять из палоносетрона устойчивые композиции, содержащие широкий диапазон концентраций. В одном варианте осуществления композиция представляет собой жидкий препарат, в которой палоносетрон присутствует в концентрации от приблизительно 0,01 до приблизительно 5 мг/мл, от приблизительно 0,02 до приблизительно 1,0 мг/мл или от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,2 мг/мл. В одном частном варианте осуществления палоносетрон присутствует в жидкой композиции в концентрации приблизительно 0,05 мг/мл.-7 013836 РН растворов палоносетрона для орального введения соответственно располагается от приблизительно 4 до приблизительно 6 и может соответственно составлять приблизительно 5. В одном частном варианте осуществления палоносетрон поставляется во флаконе с одной стандартной дозой, таком как для внутривенного введения, содержащем от приблизительно 0,1 до приблизительно 10,0 мл или приблизительно 0,5; 1,0 или 1,5 мл раствора. В одном варианте осуществления флакон содержит приблизительно 0,025; 0,05; 0,075 или 0,1 мг палоносетрона при концентрации приблизительно 0,05 мг/мл. Увеличенная стабильность позволяет палоносетрону храниться более длительное время, превышающее приблизительно 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев, 1 год, 18 месяцев или 2 года, но предпочтительно не выходящему за пределы 36 месяцев. Эта увеличенная стабильность наблюдается при разнообразных условиях хранения, в том числе при комнатной температуре. Соединением может вводиться как компонент эликсира, суспензии, сиропа, вафли, жевательной резинки или подобного. Сироп может содержать в дополнение к активным соединениям сахарозу как подсластитель и определенные консерванты, красители и пигменты, и ароматизаторы. Твердые композиции для орального введения будут, как правило, включать инертный растворитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для цели орального терапевтического введения активное соединение может быть включено с наполнителями и использоваться в форме таблеток или капсул. Как часть композиции могут быть включены фармацевтически совместимые связующие и/или вспомогательные материалы. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный растворитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучее масло, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные вещества, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатообразователи, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буфера, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и вещества для регулирования осмотического давления, такие как хлорид натрия или декстроза. При внутривенном введении предпочтительными носителями являются физиологический раствор или фосфатносолевой буферный раствор (PBS). Примеры Пример 1. Предотвращение ПТР с использлванием одной внутривенной дозы палоносетрона. Исследование проводилось, чтобы проверить эффективность и безопасность пяти доз вводимого внутривенно палоносетрона для профилактики послеоперационной рвоты и тошноты. В данное исследование была включена в общей сложности 381 женщина 24-80 лет, которым планировалось произвести абдоминальную или влагалищную гистерэктомию, и у которых физикальный статус согласно Американскому обществу анестезиологов составлял I или II. Все больные получили сбалансированную общую анестезию, включающую N2O плюс опиат. Исследуемый препарат, палоносетрон, вводился в течение 30 с через периферический венозный катетер во время наложения швов на кожу в конце хирургической процедуры. Таблица 1. 24 ч после восстановления - внутривенно (больные, поддающиеся оценке)-8 013836 Полный ответ (ПО): пропорция больных, которые за 24-часовой период наблюдения после восстановительного периода не испытали эпизода рвоты и не получили неотложной противорвотной терапии.Полный контроль (ПК): пропорция больных, у которых ответ был полным и которые не испытывали тошноты или испытывали слабую тошноту.Медиана времени (часы) до неэффективности лечения (время до неэффективности): или рвота,или введение препарата для неотложного лечения (то, что произошло первым). Эпизодов рвоты не было, неотложное лечение не проводилось. а Значение р для эффекта лечения против плацебо;H/A = не анализировалось. Начало и продолжительность противорвотного действия В течение первых 4 ч восстановления 66-72% поддающихся оценке больных, леченных 0,3-30 мкг/кг палоносетрона, имели полный ответ, по сравнению с 48% больных, леченных плацебо (30/62). Группы с дозами 0,3; 1,0 и 30 мкг/кг статистически значимо превосходили плацебо (р = 0,008-0,035), тогда как группа с дозой 3 мкг/кг была почти значимо отличной (р 0,059). Кроме того, 57% больные, леченных 0,1 мг/кг (27/47), имели полный ответ. За тот же самый период времени в группах лечения 0,3; 1,0 и 30 мкг/кг было статистически значимо больше больных, свободных от эпизодов рвоты, по сравнению с группой плацебо (90-94% против 73%; р= 0,001-0,015), тогда как группы с дозами 0,1 и 3 мкг/кг не отличались от плацебо. Таблица 2. 4 ч после восстановления - внутривенное Значение р для эффекта лечения против плацебо Через два часа после восстановления 24,2% больных, леченных плацебо (15/62), испытали эпизод рвоты по сравнению с 4,5% (3/67), 6,5% (4/62) и 10,4% (7/67) больных из групп лечения 30 мкг/кг, 1 мкг/кг и 0,3 мкг/кг, соответственно. К 12 ч 13,4% (9/67), 14,5% (9/62), 29,9% (20/67) и 45,2% (28/62) из больных, леченных 30 мкг/кг, 1 мкг/кг, 0,3 мкг/кг и плацебо, испытали один или больше эпизодов рвоты. Неотложное лечение"Частота неэффективности" для больных, испытывавших эпизоды рвоты между 12 и 24 ч, снизилась относительно первых 12 часов после восстановления. К 24 часам 23,9% (16/67), 27,4% (17/62), 40,3%(27/67) и 53,2% (33/62) больных, леченных 30 мкг/кг, 1 мкг/кг, 0,3 мкг/кг и плацебо, испытали эпизод рвоты. Приблизительно 40% поддающихся оценке больных, леченных плацебо (25/62, 40,3%), получили неотложное лечение в течение первых 2 ч по сравнению с приблизительно 21-31% больных, леченных палоносетроном. К 8 ч 62,9% больных, леченных плацебо (39/62), получили препарат для неотложного лечения по сравнению с 35,5-50,7% больных, леченных палоносетроном. К 24 ч более трех четвертей больных, леченных плацебо (48/62, 77,4%), получили неотложное лечение по сравнению с 50,7% (34/67) и 51,6% (32/62) больных, леченных 30 мкг/кг и 1 мкг/кг палоносетрона, соответственно, и 59,6% (28/47) и 59,7% (40/67) больных, леченных 0,1 мкг/кг и 0,3 мкг/кг палоносетрона, соответственно. Уменьшение тошноты Больные, поддающиеся оценке, которые получили 1 мкг/кг, 3 мкг/кг и 30 мкг/кг палоносетрона, сообщили о статистически значимо меньшей тошноте за 24-часовой период после восстановления, чем те,кто получил плацебо. Почти половина больных (32/67, 47,8%), которые получили 30 мкг/кг, не сообщали о тошноте, и никто из больных не сообщил о выраженной тошноте. Для сравнения, 11,7% больных, леченных плацебо (7/60), сообщили о выраженной тошноте, и только 23,3% (14/60) не сообщили о тошноте(значение р для 30 мкг/кг против плацебо = 0,001). Только по 2 больных из групп 1 мкг/кг (2/61, 3,3%) и 3 мкг/кг (2/66, 3,0%) сообщили о выраженной тошноте, тогда как 36,1% (22/61) и 34,8% (23/66), соответственно, не сообщили о тошноте (значение р для 1 мкг/кг против плацебо = 0,009; значение р для 3 мкг/кг против плацебо = 0,049). Таблица 4. Тошнота в течение 24 ч после восстановления - внутривенное Пример 2. Оральное введение палоносетрона для лечения ПТР. Исследование было выполнено, чтобы проверить эффективность, безопасность и фармакокинетику пяти доз орально вводимого палоносетрона для профилактики послеоперационной рвоты и тошноты. К участию в исследовании был допущен 351 больной, 308 женщин и 43 мужчины 19-75 лет, которым планировались лапароскопические хирургические процедуры и которые имели физикальный статус согласно Американскому обществу анестезиологов I и II. Все больные получили сбалансированную общую анестезию, включавшую N2O плюс опиат. Дозы палоносетрона были вычислены на основании массы тела больного при скрининговом посещении, округленной до ближайшего килограмма. Каждая доза была разбавлена до общего объема 25 мл путем добавления стерильной воды в дозировочную чашку. Дозировочную чашку ополаскивали 25 мл стерильной воды, и больной выпивал и эти 25 мл. Изучаемый препарат вводили за 2 ч до запланированной индукции анестезии при операциях, требующих назогастральной аспирации, и за 1 ч до запланированной индукции анестезии при всех других лапароскопических хирургических процедурах. Орально введенный палоносетрон достигал плато по отношению к клиническому ответу при дозе 1 мкг/кг. В этой дозе он был в целом более эффективен, чем плацебо, и столь же эффективен, как более высокие дозы палоносетрона.- 10013836 Результаты через 24 ч Статистически значимые различия между палоносетроном и плацебо наблюдались при трех уровнях дозы палоносетрона (1, 10 и 30 мкг/кг) и почти значимые различия для больных, леченных 3,0 мкг/кг(р = 0,059), относительно переменной первичной эффективности, пропорция больных с полным ответом,т.е. пропорция больных, которые закончили 24-часовой период наблюдения после восстановления, не испытав эпизода рвоты и не получив неотложного противорвотного лечения. При уровнях дозы 1, 10 и 30 мкг/кг соответственно 58, 59 и 53% больных, леченных палоносетроном (р 0,018), имели полный ответ по сравнению с 33% больных, леченных плацебо. Более консервативный анализ intent-to-treat переменной полного ответа тоже показал статистически значимые различия для больных, леченных 1, 3,10 и 30 мкг/кг. Таблица 5. 24 ч после восстановления (больные, поддающиеся оценке) - оральное введение полный ответ (ПО), полный контроль (ПК) и отсутствие эпизодов рвоты (ЭР) для групп шести доз; значение р для эффекта лечения против плацебо. Начало и продолжительность противорвотного действия В течение первых 4 ч восстановления 61-76% поддававшихся оценке больных, леченных 1-30 мкг/кг палоносетрона, имели полный ответ по сравнению с 56% больных, леченных плацебо (32/57). Только доза 10 мкг/кг статистически значимо превосходила плацебо (р = 0,04). В течение этого же периода времени в группах лечения 3 и 10 мкг/кг статистически значимое большее число больных было свободно от эпизодов рвоты по сравнению с группой плацебо (81 и 82% против 63%; р 0,043), тогда как между группами лечения 1,0 и 30 мкг/кг и плацебо различий не было (72 и 69% против 63%). Таблица 6. 4 ч после восстановления (больные, поддающиеся оценке) - оральное а значение р для эффекта лечения против плацебо Уменьшение тошноты Больные, которые получили 1, 3, 10 и 30 мкг/кг палоносетрона, статистически значимо реже сообщали о тошноте за 24-часовой период после восстановления, чем те, кто получил плацебо. Приблизительно половина больных (44,8-55,8%), кто получил 1-30 мкг/кг палоносетрона, не сообщила о тошноте,и 2,2-7,7% больных сообщили о выраженной тошноте. Для сравнения, 10,5% больных, леченных плацебо(6/57), сообщили о выраженной тошноте, и 31,6% (18/57) не сообщили о тошноте (значение р против плацебо 0,015). Группа лечения 0,3 мкг/кг палоносетрона была промежуточной между группой плацебо и другими группами лечения палоносетроном. Противорвотные средства для неотложного лечения Наиболее часто используемыми противорвотными средствами для неотложного лечения были прометазин (Phenergan) и дроперидол (Inapsine), они были введены 15,1 и 13,1% больных, соответственно. Другие применяемые противорвотные средства включали метоклопрамид (Reglan, 8,8%) прохлоперазин (Compazine, 4,8%), скополамин (Transderm Scop, 2,0%) и триметобензамид (Tigan, 03%). Четыре больных (1,1%) получили ондансетрон, хотя в протоколе было установлено, что неотложное лечение больных не должно проводиться антагонистами рецептора 5-НТ 3. Пример 3. Композиция для внутривенного введения. Типичная композиция палоносетрона, приготовленная для внутривенного введения, представлена ниже в табл. 8. Таблица 8. Типичная композиция для внутривенного введения Пример 4. Композиция для орального введения. Типичная композиция палоносетрона, приготовленная для орального введения, представлена ниже в табл. 9. Таблица 9. Типичная композиция для орального введения- 12013836 В тексте данной заявки имеются ссылки на различные публикации. Тем самым, раскрытия этих публикаций включены в данную заявку посредством ссылки для того, чтобы более полно описать состояние той области техники, к которой принадлежит это изобретение. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что в настоящем изобретении могут быть сделаны различные модификации и изменения, не выходя за рамки объема или сущности изобретения. Другие варианты осуществления изобретения будут очевидны специалисту в технике из рассмотрения подробного изложения и практики изобретения, раскрытого здесь. Подразумевается, что подробное изложение и примеры будут рассматриваться только как иллюстративные, с истинными объемом и сущностью изобретения, обозначенными нижеперечисленными пунктами. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения или предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты (ПТР), включающий введение пациенту, по существу, во время операции дозы лекарственного средства, содержащей 0,025; 0,050 или 0,075 мг палоносетрона гидрохлорида, где упомянутый палоносетрона гидрохлорид присутствует в концентрации, находящейся в интервале от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,2 мг/мл. 2. Способ по п.1, где упомянутая концентрация составляет приблизительно 0,05 мг/мл. 3. Способ по п.1, где упомянутая доза лекарственного средства состоит из флакона с одной стандартной дозой. 4. Способ по п.1, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для орального введения. 5. Способ по п.1, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для внутривенного введения. 6. Способ по п.1, где упомянутая доза лекарственного средства имеет рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5. 7. Способ лечения или предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты (ПТР), включающий введение пациенту, по существу, во время операции дозы лекарственного средства, содержащей 0,025; 0,050 или 0,075 мг палоносетрона гидрохлорида, где упомянутая доза лекарственного средства имеет рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5. 8. Способ по п.7, где упомянутая доза лекарственного средства состоит из флакона с одной стандартной дозой. 9. Способ по п.7, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для орального введения. 10. Способ по п.7, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для внутривенного введения. 11. Способ лечения или предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты (ПТР), включающий введение пациенту, по существу, во время операции дозы лекарственного средства, содержащей 0,025; 0,050 или 0,075 мг палоносетрона гидрохлорида, где упомянутая доза лекарственного средства дополнительно содержит маннитол, тринатрия цитрат и этилендиаминтетраацетат (ЭДТА). 12. Способ по п.11, где упомянутая доза лекарственного средства содержит приблизительно 41,5 мг/мл маннитола. 13. Способ по п.11, где упомянутый палоносетрона гидрохлорид присутствует в концетрации от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,2 мг/мл. 14. Способ по п.11, где упомянутая доза лекарственного средства состоит из флакона с одной стандартной дозой. 15. Способ по п.11, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для орального введения. 16. Способ по п.11, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для внутривенного введения. 17. Способ по п.11, где упомянутая доза лекарственного средства имеет рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5. 18. Флакон с одной стандартной дозой для лечения или предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты (ПТР), содержащий дозу лекарственного средства, содержащую 0,025; 0,050 или 0,075 мг палоносетрона гидрохлорида, где упомянутый палоносетрона гидрохлорид присутствует в концентрации, находящейся в интервале от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,2 мг/мл. 19. Флакон с одной стандартной дозой по п.18, где упомянутая концентрация составляет приблизительно 0,05 мг/мл. 20. Флакон с одной стандартной дозой по п.18, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для орального введения. 21. Флакон с одной стандартной дозой по п.18, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для внутривенного введения.- 13013836 22. Флакон с одной стандартной дозой по п.18, где упомянутая доза лекарственного средства имеет рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5. 23. Флакон с одной стандартной дозой для лечения или предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты (ПТР), содержащий дозу лекарственного средства, содержащую 0,025; 0,050 или 0,075 мг палоносетрона гидрохлорида, где упомянутая доза лекарственного средства имеет рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5. 24. Флакон с одной стандартной дозой по п.23, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для орального введения. 25. Флакон с одной стандартной дозой по п.23, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для внутривенного введения. 26. Флакон с одной стандартной дозой для лечения или предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты (ПТР), содержащий дозу лекарственного средства, содержащую 0,025; 0,050 или 0,075 мг палоносетрона гидрохлорида, где упомянутая доза лекарственного средства дополнительно содержит тринатрия цитрат, маннитол и ЭДТА. 27. Флакон с одной стандартной дозой по п.26, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для орального введения. 28. Флакон с одной стандартной дозой по п.26, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для внутривенного введения. 29. Флакон с одной стандартной дозой по п.26, где упомянутая доза лекарственного средства имеет рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5.