Фармацевтический препарат, содержащий амоксициллин и клавуланат, способ его приготовления и гранулят, содержащий амоксициллин и клавуланат

1 Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим препаратам, содержащим амоксициллин и клавуланат (ко-амоксиклав), к способам их приготовления и к грануляту, содержащему амоксициллин и клавуланат. Фирма SmithKline Beecham поставляет на рынок продукт ко-амоксиклав под названием Аугментин (Augmentin) для лечения бактериальных инфекций. Он включает в себя комбинацию -лактамного антибактериального агента амоксициллина (присутствует в виде тригидрата) и ингибитора -лактамазы клавулановой кислоты (присутствует в виде калиевой соли). Поставляются разные препараты, например таблетки, капсулы, порошки (для приготовления водных сиропов) и саше, содержащие сыпучие гранулы, содержащие различные соотношения амоксициллина и клавулановой кислоты. В продаже имеются таблетки и порошки (для приготовления водных сиропов), включающие в себя амоксициллин и клавулановую кислоту в соотношениях 2:1, 4:1 и 7:1, и саше с теми же соотношениями, а также с соотношением 8:1 (Augmentin, SmithKline Beecham, France, "poudre poursuspension buvable a 100 mg/ml nourisson", включающие в себя 100 мг амоксициллина и 12,5 мг клавуланата). Это усложняет процесс производства, поскольку каждый продукт с отличным от других соотношением готовят отдельно путем смешивания различных количеств амоксициллина и клавуланата на ранних стадиях этого процесса. Кроме того, клавуланат смешивают с разбавителем, обычно в соотношении 1:1, для более надежного хранения и транспортировки. Таковым является силикагель (например продукт Syloid AL-1) для нетаблетированных препаратов и микрокристаллическая целлюлоза(например продукт Avicel) для таблетированных препаратов, что еще больше усложняет процесс производства. Поэтому остается необходимость разработать более эффективные производственные процессы, снизить сложность и улучшить экономичность такого процесса. Теперь найдено,что этого можно достичь использованием общего промежуточного гранулята с фиксированным соотношением амоксициллина и клавуланата, а различные соотношения в конечном препарате в таком случае достигают добавлением подходящих количеств амоксициллина на более поздних стадиях этого процесса. Препараты с гранулятами, содержащими амоксициллин и клавуланат, описаны в GB 2005538-А (Beecham Group),WO 95/28927 (SmithKline Beecham), WO 95/25516 (SmithKline Beecham) и WO 95/25516(SmithKline Beecham). Однако нет предложений по комбинированию гранулятов амоксициллина и клавулановой кислоты с гранулятами амоксициллина. 2 По мере увеличения абсолютного количества лекарственного вещества увеличивается и размер таблетки, что делает таблетки менее привлекательными для глотания. Таблетки содержат еще и эксципиенты, такие как разрыхлители, разбавители, смазывающие вещества, которые необходимы для изготовления таблеток и улучшения фармакокинетических характеристик таблеток при ее приеме. Такие эксципиенты также вносят свой вклад в увеличение массы таблетки. Более того, упомянутая выше общепринятая практика приготовления таблеток,содержащих клавуланат калия, из смеси клавуланата калия и разбавителя в соотношении 1:1 еще больше увеличивает массу и размер таблетки. Так, имеющиеся в настоящее время таблетки(с оболочками), содержащие 500/125 мг и 875/125 мг амоксициллина и клавуланата (по массе соответствующих свободных кислот) весят 1050 и 1582 мг соответственно, причем на лекарственное вещество приходится около 70 и 81 мас.% соответственно. В препаратахпрототипах, раскрытых в более ранних заявках на патенты, предложены таблетки 500/125 мг,имеющие массу 872 мг (без оболочки) (пример 1, GB 2005538-А), 950 мг (без оболочки) и 1050 мг (с оболочкой) (примеры 14 и 15, WO 92/19227), и таблетки 875/125 мг, имеющие массу 1350 мг (без оболочки) и 1450 мг (с оболочкой) (примеры 14 и 15, WO 92/19227). Поэтому существует необходимость в таблетированных препаратах с меньшими размерами при данном количестве лекарственного вещества. Новая схема приема ко-амоксиклава дважды в день по 1000/125 мг (bd) вызвала необходимость в подходящем таблетированном препарате. Эту стандартную дозу еще не предлагали в виде таблетированного препарата, поскольку считали, что если размер существующей таблетки на 875/125 мг просто увеличить, то получится таблетка, которая будет неприемлемо большой для проглатывания пациентом. Соответственно, в первом аспекте настоящего изобретения предложен фармацевтический препарат, содержащий амоксициллин и клавуланат в соотношении n:1, где n представляет собой число от 1 до 16, который включает первую совокупность гранулятов, содержащих амоксициллин и клавуланат в соотношении 1:1 или 2:1; и вторую совокупность гранулятов, содержащих амоксициллин без клавуланата; обеспечивающих получение соотношения между амоксициллином и клавуланатом n:1,причем этот препарат, когда он имеет форму таблетки, включает в себя первую и вторую совокупности гранулятов в смеси. Предпочтительно, n равно 2, 4, 6, 7, 8, 14 или 16. Предпочтительно, первая совокупность гранулятов включает в себя амоксициллин и 3 клавуланат в соотношении 1:1, 2:1 или 4:1,предпочтительно 2:1. Спектр фармацевтических препаратов, содержащих различные соотношения амоксициллина и клавуланата от 2:1 до 16:1, выбранные,например, из 2:1, 4:1, 6:1, 7:1, 14:1 и 16:1 готовят из первой совокупности гранулятов, имеющих фиксированное соотношение амоксициллина и клавуланата, например 1:1 или 2:1, предпочтительно 2:1, и второй совокупности гранулятов, содержащих амоксициллин, путем комбинирования различных относительных соотношений этих двух совокупностей гранулятов. Так, например, препараты с соотношениями 4:1, 7:1 и 8:1 можно готовить путем комбинирования гранулятов, содержащих амоксициллин и клавуланат в соотношении 2:1, с различными относительными количествами гранулятов, содержащих амоксициллин, например в соотношениях 3:2, 3:5 и 3:6 соответственно. Термины "амоксициллин" и "клавуланат",используемые здесь, включают, если не указано иначе, свободные исходные кислоты и их производные, такие как соли. Массы и соотношения выражены в виде масс исходных соединений, амоксициллина и клавулановой кислоты, причем эта система выражения применяется по всему этому описанию,если не указано иначе. Подходящими производными амоксициллина являются тригидрат амоксициллина, безводный амоксициллин и соли амоксициллина с щелочными металлами, такие как натриевая соль амоксициллина. Предпочтительно тщательно контролировать равновесную относительную влажность (РОВ) тригидрата амоксициллина, используемого в качестве исходного материала для получения гранулята, с помощью осуществляемой подходящим образом сушки так, чтобы она не нарушала состав в других отношениях. Предпочтительно, чтобы РОВ была меньше 50%, более предпочтительно менее 30% и наиболее предпочтительно от 10 до 20%. Подходящими производными клавулановой кислоты являются ее соли с щелочными металлами, такие как клавуланат калия. Предпочтительно, чтобы препараты по этому изобретению содержали тригидрат амоксициллина и клавуланат калия, поскольку эта комбинация одобрена контролирующими органами и имеет особые преимущества. Подходящие грануляты для использования в препаратах по настоящему изобретению описаны ранее в WO 92/19277 (SmithKline Beecham) и GB 2005583-А (Beecham Group). Подходящие грануляты могут включать в себя, в дополнение к амоксициллину и, если он присутствует, клавуланату, эксципиенты, которые обычно используются в таких гранулятах, например интрагранулярный разрыхлитель, интрагранулярное смазывающее вещество и интрагранулярный разбавитель. 4 К числу подходящих интрагранулярных разрыхлителей относятся крахмалы, такие как кукурузный и рисовый крахмал; кросповидонN-винил-2-пирролидон,ПСПВП), крахмальный гликолят натрия, кроскармеллозный натрий и формальдегид-казеин или их комбинации. К предпочтительным интрагранулярным разрыхлителям относятся крахмальный гликолят натрия и ПСПВП, особенно ПСПВП, например продукт, поставляемый на рынок под торговыми наименованиямиPolyplasdone XL и Polyplasdone XL-10. Предпочтительно, чтобы интрагранулярный разрыхлитель присутствовал в количестве от 0,1 до 10%, предпочтительно от 1,0 до 8%, более предпочтительно от 1,25 до 3,5 мас.% гранулята. Подходящими интрагранулярными смазывающими веществами являются те, которые общеприняты в данной области, такие как длинноцепочечные жирные кислоты, такие как стеариновая кислота, или их соли, особенно соли с металлами второй группы, такие как соли магния или кальция. Предпочтительным смазывающим веществом является стеарат магния. Предпочтительно использовать смазывающее вещество в небольшом количестве, например от 0 до 1%, предпочтительно от 0 до 0,5%, более предпочтительно от 0 до 0,35%. Предпочтительно, если гранулят приготовлен из ингредиентов, которые спрессованы с помощью вальцовой прессовочной машины, можно вообще не использовать смазывающее вещество. Предпочтительно, когда гранулят содержит клавуланат калия, грануляты включают в себя также интрагранулярный разбавитель, такой как силикагель (который может действовать также в качестве интрагранулярного осушителя), например продукт Syloid AL-1, или микрокристаллическую целлюлозу (которая может также действовать как агент, способствующий прессованию), например продукт Avicel. Предпочтительно, чтобы интрагранулярным разбавителем был силикагель из-за его высокой осушительной способности. Обычно при приготовлении гранулята из 1:1 смеси клавуланата калия и силикагеля или микрокристаллической целлюлозы разбавитель включают в массовом соотношении около 1:1 относительно массы клавуланата калия. Однако обнаружено, что можно снизить относительное количество интрагранулярного разбавителя, в частности силикагеля, до гораздо более низкого уровня и даже избежать его использования. Соответственно, в еще одном аспекте настоящего изобретения предложен гранулят, содержащий амоксициллин и клавуланат в соотношении 2:1, который включает в себя интрагранулярный разбавитель в количестве от 5 до 25 мас.% клавуланата. Наиболее предпочтительное количество интрагранулярного разбавителя составляет от 5 5 до 15%, в типичном случае 10 мас.% клавуланата калия. Предпочтительно включать осушающий разбавитель в количестве около 0,5-5 мас.% амоксициллина и клавуланата, более предпочтительно от 1 до 3%. Такие грануляты позволяют готовить конечные препараты, в частности таблетки, имеющие сниженные общую массу и размер. В типичном случае количество амоксициллина и, если он присутствует, клавуланата калия в грануляте составляет от 90 до 99 мас.%,предпочтительно от 92 до 99 мас.%, например от 95 до 99 мас.%, как например от 96,5 до 98,75 мас.% от массы гранулята. Когда гранулят содержит разбавитель, тогда он может составлять до 30 мас.% от массы гранулята, предпочтительно до 25 мас.%, более предпочтительно до 10 мас.%, предпочтительно до 5 мас.%. Когда гранулят содержит разбавитель, тогда этот гранулят содержит соответственно меньшее количество амоксициллина или амоксициллина и клавуланата, например от 70 до 99,9 мас.% от массы гранулята, предпочтительно от 85%, более предпочтительно от 90%, в типичном случае от 93 до 97 мас.%. Предпочтительные грануляты амоксициллина содержат тригидрат амоксициллина в количестве от 95 до 99 мас.%, предпочтительно от 96 до 98 мас.%, более предпочтительно от 96,5 до 97,5 мас.%, и крахмальный гликолят или ПСПВП в количестве от 1 до 5 мас.%, предпочтительно от 2 до 4 мас.%, более предпочтительно от 2,5 до 3,5 мас.%. Наиболее предпочтительные грануляты в сущности состоят из тригидрата амоксициллина (примерно 97 мас.%) и ПСПВП (3 мас.%). Предпочтительные грануляты амоксициллина и клавуланата калия содержат амоксициллин к клавуланат в соотношении 2:1; силикагель в количестве от 5 до 15 мас.% от количества клавуланата калия, в типичном случае около 10 мас.%; и ПСПВП в количестве от 0,5 до 5 мас.% от количества тригидрата амоксициллина, предпочтительно от 1 до 4 мас.%, в типичном случае около 3 мас.%. Предпочтительно, частицы амоксициллина и, в случае присутствия, клавуланата в гранулятах имеют размер в пределах от 1 мкм до 300 мкм, особенно от 10 мкм до 200 мкм. Типичное распределение по размерам частиц амоксициллина/клавуланата представляет собой: 200 мкм, 5% или меньше; 200-100 мкм, 5-15%; 10050 мкм, 7,5-15%; 50 мкм, 70% или больше. Грануляты по настоящему изобретению могут быть представлены в разнообразных готовых препаратах, включая например таблетки,например проглатываемые таблетки, диспергируемые таблетки и жевательные таблетки, возможно шипучие таблетки, капсулы, водные сиропы и саше. Их можно готовить путем комбинирования гранулятов с дополнительными экст 002595 6 рагранулярными эксципиентами,которые обычно принято использовать в таких препаратах, и дальнейшей обработки до готовых препаратов. Таблетки по настоящему изобретению могут содержать экстрагранулярный разрыхлитель, например кукурузный крахмал или рисовый крахмал, ПСПВП, крахмальный гликолят натрия, кроскармеллозный натрий, микрокристаллическую или микродисперсную целлюлозу, малозамещенную гидроксипропилцеллюлозу(то есть целлюлозу, частично замещенную 2 гидроксипропильными группами, например замещенную менее чем на 25%, предпочтительно замещенную на 7-16%), поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу в натриевой форме, набухающие ионообменные смолы, формальдегид-казеин или альгинаты. Предпочтительным экстрагранулярным разрыхлителем является малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза,например продукт L-HPC LH-11 (от Shinetsu). Этот продукт имеет также полезные связывающие свойства, позволяющие изготавливать таблетки, обладающие достаточной прочностью при относительно низком содержании ингредиента. К числу других полезных экстрагранулярных разрыхлителей относятся ПСПВП и крахмальный гликолят натрия. Количество экстрагранулярного разрыхлителя в общей массе таблетки может варьировать в широких пределах, например 0,1-25 мас.%. Например, малозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, ПСПВП или крахмальный гликолят натрия можно использовать предпочтительно в количестве 0,1-15,0 мас.%, предпочтительно 1,0-10,0 мас.%, предпочтительно 3,0-8,0 мас.% от общей массы таблетки. При использовании целлюлозы или комбинации, содержащей целлюлозу, например как описано выше, содержащей около 80-90 мас.% целлюлозы, экстрагранулярный разрыхлитель может составлять 1-20 мас.%. Диспергируемые таблетки содержат относительно большое количество экстрагранулярного эксципиента, что способствует процессу их растворения. Таблетки по настоящему изобретению могут также содержать экстрагранулярное смазывающее вещество, например длинноцепочечную жирную кислоту, такую как стеариновая кислота, или ее соли, особенно ее соль с металлом второй группы, такую как соль магния или кальция, предпочтительно стеарат магния. Предпочтительно использовать экстрагранулярное смазывающее вещество в количестве от 0,1 до 2 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 0,5 мас.%, в типичном случае от 0,3 до 0,4 мас.% от массы таблетки. Препараты по настоящему изобретению могут также включать в себя экстрагранулярный осушитель, такой как силикагель. Он может присутствовать в количестве до 5 мас.% от массы препарата, предпочтительно до 2% от массы 7 таблетированного препарата. Тщательный контроль равновесной относительной влажности тригидрата амоксициллина, используемого в гранулятах, позволяет использовать меньшее количество эстрагранулярного осушителя. Таблетки могут также содержать другие общепринятые эксципиенты, в типичном случае в количестве около 10% от общей массы таблетки, например корригенты, например такие как ментол, перечная мята, ваниль или фруктовые корригенты, причем в типичном случае корригенты присутствуют в количестве до примерно 0,5-5 мас.% от массы всей таблетки, а подсластители, например аспартам, присутствуют в количестве до примерно 15 мг на стандартную дозу. Эксципиенты могут также включать красители, консерванты, вещества, способствующие суспендированию, и наполнители, такие как диоксид кремния, микрокристаллическая целлюлоза, двукальциевая соль фосфорной кислоты, лактоза, сорбит, карбонат кальция или карбонат магния. Такие эксципиенты предпочтительно смешивают с экстрагранулярным разрыхлителем или смазывающим веществом (в случае присутствия). Вещества, присутствующие в таблетках, должны иметь низкое содержание несвязанной влаги и, предпочтительно,предварительно высушены. Таблетки по настоящему изобретению могут также содержать известного типа пару для придания шипучести, например твердую кислоту и карбонат или бикарбонат щелочного металла, которая образует диоксид углерода при контакте с водой, что способствует распадаемости таблетки, например дигидроцитрат натрия(56,04 мас.%) и бикарбонат натрия (43,96 мас.%). Предпочтительно вводить такую пару в виде гранул, приготовленных из безводного порошка дигидроцитрата натрия и порошка бикарбоната натрия и спрессованных с помощью вальцового прессования в соответствии со способом, описанным в WO 97/02014 (SmithKlineBeecham Laboratories Pharmaceutiques). Таблетки можно покрывать пленкой общепринятым способом, например для косметических или производственных целей или для улучшения вкуса. Подходящие пленочные покрытия включают гидроксипропилцеллюлозу,акрилатные и/или метакрилатные сополимеры,такие как продукты, известные под товарным знаком Eudragit, смолы, и т.п. Или же покрытие может быть кишечно-растворимой оболочкой,то есть нерастворимым в кислой среде желудочного сока и растворимым в щелочной среде пищеварительного кишечного сока. Такая оболочка позволяет таблетке проходить через желудок в двенадцатиперстную кишку, откуда она всасывается. Подходящие кишечнорастворимые оболочки включают фталат ацетата целлюлозы. Предпочтительно наносить пленочное покрытие с помощью водных методик нанесения 8 пленочного покрытия, избегая таким образом необходимости в органических растворителях. К числу подходящих полимеров для использования в таких методиках относятся гидроксипропилцеллюлоза,гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза (например этилцеллюлоза в латексной композиции, которую FMCCorporation поставляет как "Aqua-Coat" (товарный знак, метилгидроксиэтилцеллюлоза, поливинилпирролидон ("PVP", например который поставляется под названием Povidone (товарный знак, карбоксиметилцеллюлоза в натриевой форме и акрилатные полимеры (например известные эфиры метакриловой кислоты, поставляемые под товарным названием "Eudragit" (товарный знак. Предпочтительным полимером является гидроксипропилметилцеллюлоза(ГПМЦ),предпочтительно в комбинации с полиэтиленгликолем (ПЭГ). Низкомолекулярные ПЭГ (марок 200-600) при комнатной температуре жидкие и находят применение в качестве пластификаторов. Высокомолекулярные ПЭГ (от 900 до 8000) при комнатной температуре представляют собой воскообразные твердые вещества и используются в комбинации с низкомолекулярными ПЭГ и другими полимерами, такими как ГПМЦ, чтобы модифицировать свойства пленки и участвовать в придании таблетке блеска. Предпочтительным полимером, который можно наносить с помощью водных методик нанесения пленочного покрытия, является гидроксипропилметилцеллюлоза, одна или более чем одна, в комбинации с одним или более чем одним ПЭГ. Полимеры ГПМЦ имеют преимущество в том, что они растворимы в физиологических жидкостях, а также в воде, не препятствуют распадаемости таблетки, растворимости и доступности лекарства, образуют гибкую пленку, не имеют нежелательного вкуса или запаха,устойчивы к нагреванию, свету, воздуху, влаге,совместимы со стабилизаторами, красителями,замутнителями и агентами, придающими глянец. Гидроксипропилметилцеллюлоза служит для образования пленки, а полиэтиленгликоль действует как пластификатор. Соотношение гидроксипропилметилцеллюлозы к полиэтиленгликолю в пленочном покрытии предпочтительно находится между 7,5:1 и 5,5:1, например около 6,5:110%. Предпочтительно наносить гидроксипропилметилцеллюлозу в форме смеси гидроксипропилметилцеллюлоз 6 сП (мПас) и 15 сП в соотношении от около 2:1 до 4:1, например около 3:110%. Предпочтительно наносить полиэтиленгликоль в форме смеси полиэтиленгликолей 4000 и 6000 в соотношении от около 1:2 до около 2:1, например около 1:1. Пленочное покрытие также может предпочтительно включать в себя замутнитель, например диоксид титана (белый). Предпочтительно, соотношение замутнителя и гидроксипропилме 9 тилцеллюлозы в пленочном покрытии составляет около 1:1 10%. Предпочтительно наносить вещества пленочного покрытия с помощью водного способа нанесения пленочного покрытия, поскольку нанесение таким путем образует пленку, природа которой оказывается также способствующей улучшению консистенции и биодоступности. Подходящая нагрузка твердыми веществами для нанесенного водным способом пленочного покрытия составляет около 10-30% мас./об., в типичном случае 10-20%, например 15%2%. Предпочтительно наносить пленочное покрытие так, чтобы масса сухого вещества пленки составляла примерно от 0,5 до 5%, предпочтительно 1 и 4%, более предпочтительно от 1,5 до 3,5% от общей массы таблетки с оболочкой. Предпочтительно, количество амоксициллина и клавуланата в таблетках по настоящему изобретению составляет 60-98% от массы таблетки в целом (исходя из массы конкретной использованной формы, например массы тригидрата амоксициллина или клавуланата натрия). Предпочтительно предоставлять таблетки по настоящему изобретению в подходящих стандартных лекарственных формах, например номинально содержащих 125/62,5; 250/62,5; 250/125; 500/62,6; 500/125; 875/125 и 1000/125 мг амоксициллина/клавуланата. Таблетки перед приемом внутрь можно растворять в воде и/или их можно либо жевать, либо глотать целиком. Специалист легко заметит, что в таблетках по данному изобретению грануляты могут быть в раскрошенном состоянии из-за прессования таблетки и, следовательно, могут не иметь дискретных границ, или могут быть разделены или разломаны на грануляты меньших размеров. Это изобретение намеренно включает в себя таблетки, имеющие такие структуры, которые содержат раскрошенные грануляты. Предпочтительно, размер гранулятов находится в диапазоне от 100 мкм до 2 мкм, предпочтительно максимальный размер около 1 мм 0,25 мм. Предпочтительно упаковывать таблетки в контейнеры, которые препятствуют проникновению атмосферной влаги, например блистерные упаковки или плотно закрываемые флаконы и т. д., как это обычно принято в данной области. Предпочтительно, флаконы также содержат осушительный материал для сохранения клавуланата. Путем снижения относительного количества используемых эксципиентов, в частности интрагранулярного разбавителя, также как снижения количества экстрагранулярных эксципиентов, используемых в таблетированном препарате, можно готовить таблетки со сниженной массой. Этому способствует тщательный контроль содержания влаги в различных эксципиентах, а также в тригидрате амоксициллина, что обеспечивает отсутствие необходимости в большей осушающей емкости. Соответственно, 002595 10 предложено получение таблетированного препарата, содержащего первую совокупность гранулятов, включающих в себя амоксициллин и клавуланат, со второй совокупностью гранулятов, включающих в себя амоксициллин без клавуланата, как определено здесь выше, в котором суммарная масса всех эксципиентов составляет менее 20%, предпочтительно менее 18%, более предпочтительно менее 15%, в типичном случае от 10 до 12% от массы сердцевины таблетки без оболочки. Это позволяет получать таблетки,которые пациенту легче глотать. В дополнение,такие таблетки со сниженной массой дешевле производить, поскольку используется меньше сырья, меньше материалов надо транспортировать к месту производства, а производительность оборудования эффективно возрастает,поскольку обрабатывается меньше материала в расчете на одну таблетку. Предпочтительные таблетки со сниженной массой содержат грануляты амоксициллина, которые, по существу, состоят из тригидрата амоксициллина в количестве около 97 мас.% и поперечносшитого N-винил-2-пирролидона в количестве около 3 мас.%; грануляты амоксициллина и клавуланата калия, которые содержат амоксициллин и клавуланат в соотношении 2:1, силикагель в количестве около 10 мас.% от массы клавуланата и поперечно-сшитый N-винил-2-пирролидон в количестве около 3 мас.%; и экстрагранулярные эксципиенты, выбранные из группы, включающей силикагель (предпочтительно от 0,5 до 2,0%, более предпочтительно приблизительно от 1,0 до 1,2%), малозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (предпочтительно от 3 до 8%, более предпочтительно от 5 до 6%) или поперечно-сшитый N-винил-2 пирролидон (предпочтительно от 3 до 10%, более предпочтительно от 5 до 8%), коллоидный диоксид кремния (предпочтительно от 0,1 до 0,5%, более предпочтительно от 0,1 до 0,3%) и стеарат магния (предпочтительно от 0,2 до 0,5%,более предпочтительно от 0,1 до 0,4%). У предпочтительных таблеток 500/62,5 мг масса сердцевины будет находиться в диапазоне от 700 до 800 мг, более предпочтительно от 720 до 780 мг. У предпочтительных таблеток 500/125 мг масса сердцевины будет находиться в диапазоне от 800 до 950 мг, более предпочтительно от 800 до 900 мг, наиболее предпочтительно от 800 до 850 мг. У предпочтительных таблеток 875/125 мг масса сердцевины будет находиться в диапазоне от 1250 до 1375 мг, более предпочтительно от 1250 до 1325 мг. У предпочтительных таблеток 1000/125 мг масса сердцевины будет находиться в диапазоне от 1400 до 1550 мг, более предпочтительно от 1425 до 1475 мг. У особенно предпочтительных таблеток 500/125 мг общая масса (сердцевина плюс обо 11 лочка) будет составлять менее 900 мг, наиболее предпочтительно менее 850 мг. У особенно предпочтительных таблеток 500/62,5 мг общая масса (сердцевина плюс оболочка) будет составлять менее 850 мг, наиболее предпочтительно менее 800 мг. У особенно предпочтительных таблеток 875/125 мг общая масса(сердцевина плюс оболочка) будет составлять менее 1400 мг, наиболее предпочтительно менее 1350 мг. У особенно предпочтительных таблеток 1000/125 мг общая масса (сердцевина плюс оболочка) будет составлять менее 1550 мг,предпочтительно менее 1500 мг. Специалист легко поймет, что вышеуказанные таблетки можно изготавливать с помощью более традиционного подхода, используя одну совокупность гранулятов, включающих в себя амоксициллин и клавуланат в конечном соотношении, например 4:1, 7:1 или 8:1, вместо двух совокупностей гранулятов, описанных здесь выше, используя интра- и экстрагранулярные эксципиенты в тех же пропорциях. Настоящее изобретение охватывает все такие таблетки. Как описано здесь выше, стандартную дозу 1000/125 мг в таблетированном препарате можно давать как одну таблетку, предпочтительно со сниженной массой. Предпочтительные таблетки 1000/125 мг со сниженной массой содержат амоксициллин и клавуланат в количестве от 83 до 95%, предпочтительно от 85 до 93%, более предпочтительно от 87 до 91% от массы сердцевины таблетки, и фармацевтически приемлемые эксципиенты в количестве от 5 до 17%, предпочтительно от 7 до 15%, более предпочтительно от 9 до 13% от массы сердцевины таблетки (исключая любую оболочку). Однако специалист легко поймет, что эту дозу можно также давать, используя две таблетки 500/62,5 мг (соотношение амокс/клав составляет 8:1). Такие таблетки будут существенно меньше, поскольку они содержат меньше лекарственного вещества, так что такие таблетки могут быть также основаны на более традиционных препаратах, например существующих препаратах 500/125 мг, для которых нет такой необходимости снижать массу и размер таблетки. Специалист также поймет, что дозу 1000/125 мг можно давать еще и как комбинацию таблетки 500/125 мг амоксициллин/клавуланат и таблетки 500 мг амоксициллина, например используя существующие таблетки такого рода или подбирая одну или другую так, чтобы их было легче различать, например по форме или цвету. Следование пациентом двум таким стратегиям приема таблеток можно облегчить, давая таблетки, представленные в блистерной упаковке, где каждый блистер содержит две таблетки. Настоящее изобретение охватывает все такие подходы. Стандартную дозу 1000/125 мг можно также давать в виде жевательной, возможно шипучей таблетки, благодаря чему проблема необходимости проглотить большую таблетку 12 целиком преодолевается тем, что пациент разжевывает таблетку на более мелкие кусочки перед тем, как ее проглотить. Жевательные таблетки можно готовить путем комбинирования гранулятов, как описано здесь выше, с экстрагранулярными эксципиентами, которые обычно принято использовать для образования жевательной основы, например с маннитом, сорбитом, декстрозой, фруктозой или лактозой, отдельно или в комбинации,предпочтительно в количестве от 10 до 30%,исходя из массы готовой таблетки, более предпочтительно от 15 до 25%. Эти таблетки могут также содержать общепринятые смазывающие вещества, такие как стеарат магния, подсластители, такие как аспартам или натриевая соль сахарина, и корригенты. Также можно ввести разрыхлитель в виде экстрагранулярного эксципиента, чтобы дать пациенту возможность перед приемом растворить таблетку в небольшом количестве воды. Подходящие разрыхлители включают продукты на основе целлюлозы, такие как микродисперсная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, а также крахмальный гликолят натрия и поперечно-сшитый поливинилпирролидон(ПСПВП). Разрыхлитель предпочтительно присутствует в количестве от 5 до 30%, более предпочтительно от 5 до 15%, исходя из массы готовой таблетки. Предпочтительно, жевательные таблетки содержат пару для придания шипучести. Препараты шипучих жевательных таблеток, содержащие 250/125 или 250/62,5 мг амоксициллина/клавуланата, были ранее описаны в ЕР 0396335 А 1 (Beecham Group plc). Подходящие пары для придания шипучести такого типа хорошо известны в данной области и в типичном случае включают твердую кислоту и карбонат или бикарбонат щелочного металла, которые при контакте с водой образуют диоксид углерода, например лимонную кислоту, дигидроцитрат натрия или гидроцитрат натрия и (би)карбонат натрия. Можно также использовать другие фармацевтически приемлемые смеси кислоты и карбоната щелочного или щелочно-земельного металла, например винную, адипиновую, фумаровую или яблочную кислоты и (би)карбонаты натрия, калия или кальция или карбонат натрияглицина. Предпочтительно применять два таких компонента в соотношении химических молекулярных эквивалентов кислого и основного компонента в пределах от 4:3 до 1:3, более предпочтительно около 2:3. Предпочтительные пары включают лимонную кислоту/бикарбонат натрия или дигидроцитрат натрия/бикарбонат натрия, в частности 56,04 мас.% дигидроцитрата натрия и 43,96 мас.% бикарбоната натрия. Предпочтительно,чтобы это были гранулы, приготовленные из порошка безводного дигидроцитрата натрия и порошкообразного бикарбоната натрия и спрес 13 сованные вместе вальцовым прессованием в соответствии со способом, описанным в WO 97/02014 (SmithKline Beecham LaboratoriesPharmaceutiques). Подходящие марки безводного порошкообразного дигидроцитрата натрия включают частицы, которые в основном (то есть более чем на 90%) находятся в диапазоне от 0 до 500 микрон, предпочтительно 355 микрон,более предпочтительно от 0 до 240 микрон. Имеются подходящие марки от Roche (порошок безводного дигидроцитрата натрия, максимум 5 мас.%, с размером зерен 0,250 мм), BehringerArt-Nr 661 511, минимум 90 мас.%, с размером зерен 0,150 мм), Jungbunzlauer (максимум 5 мас.%, с размером зерен 0,500 мм). Подходящие марки порошкообразного бикарбоната натрия включают частицы, которые в основном(то есть более чем на 90%) находятся в диапазоне от 0 до 500 микрон, предпочтительно 270 микрон, более предпочтительно от 0 до 130 микрон. Имеются подходящие марки порошкообразного бикарбоната натрия от Solvay, например марки от 0 до 13 (размер частиц, определенный методом просеивания, макс. 0,16 мм; 15 г/кг) и сверхтонкодисперсный (размер частиц, определенный методом просеивания, макс. 0,125 мм; 20 г/кг). Предпочтительно, чтобы эта пара присутствовала в количестве от 5 до 30 мас.% готовой таблетки, более предпочтительно от 5 до 15%, в типичном случае около 10%. Грануляты, описанные здесь выше, можно также использовать, чтобы готовить другие фармацевтические препараты в дополнение к таблеткам. Например, их можно поставлять как продукт, имеющий вид саше, содержащего сыпучий гранулированный препарат в соответствующей стандартной дозе для растворения в воде, чтобы получать препарат в виде сиропа немедленно перед употреблением, например,чтобы давать маленьким детям. Такие сыпучие гранулированные препараты могут содержать дополнительные эксципиенты, такие как подсластители, загустители, консерванты, такие как бензоат натрия, и буферы, такие как цитрат натрия. Предпочтительные саше содержат грануляты амоксициллина, которые, по существу, состоят из тригидрата амоксициллина в количестве около 97 мас.% и поперечносшитого N-винил-2-пирролидона в количестве около 3 мас.%; грануляты амоксициллина и клавуланата калия, которые содержат амоксициллин и клавуланат в соотношении 2:1, силикагель в количестве около 10 мас.% от массы клавуланата калия и поперечно-сшитыйN-винил-2 пирролидон в количестве около 3 мас.% от массы тригидрата амоксициллина; и экстрагранулярные эксципиенты, в том числе силикагель (предпочтительно от 5 до 14 20%, более предпочтительно от около 10 до около 15%) и корригент (предпочтительно от 2 до 10%, более предпочтительно от 3 до 8%). Такие саше предпочтительно можно предлагать как "не содержащие сахара" препараты,содержащие в качестве искусственного подсластителя такой агент, как аспартам, вместо сахара. Предпочтительно, такие препараты содержат от 1 до 10%, более предпочтительно от около 1 до около 5% аспартама. Такие препараты в виде саше имеют сниженную массу по сравнению с существующими препаратами в виде саше, содержащими соответствующие массы амоксициллина и клавуланата, и поэтому их можно предлагать в виде саше меньших размеров, что дает экономию средств на упаковку. Другие подходящие препараты включают инкапсулированные препараты, которые возможно содержат экстрагранулярное смазывающее вещество, предпочтительно в количестве менее 0,5 мас.% от массы гранулятов, будучи в фармацевтической капсуле. Эта фармацевтическая капсула может быть вполне обычной капсулой, способной растворяться в желудке с высвобождением своего содержимого, например сделанной из желатина. Саше и инкапсулированные препараты,описанные выше, предпочтительно содержат стандартные дозы амоксициллина, например саше номинально содержат 125/31,25; 250/31,25; 250/62,5; 500/125; 500/62,5; 875/125 или 1000/125 амоксициллина/клавуланата. К числу других подходящих препаратов относятся препараты для применения в педиатрии, из которых перед употреблением готовят водные суспензии. Такие препараты могут содержать дополнительные экстрагранулярные эксципиенты, такие как, например, осушитель,например силикагель или сухой мальтодекстрин, загустители, такие как ксантановая смола,карбоксиметилцеллюлоза в натриевой форме,силикагель и гидроксиметилпропилцеллюлоза,консерванты, такие как бензоат натрия, подсластители, такие как аспартам, ацесульфамат калия и натриевая соль сахарина, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, скользящие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, и корригенты, такие как фруктовый(ые) корригент. Показано, что такие препараты меньше пылят и поэтому не образуют налет на внутренней поверхности флаконов, в которых они содержатся, что повышает их эстетические качества. Более того, предпочтительные препараты имеют меньший объем и поэтому их можно предлагать в контейнерах меньшего размера. Предложены препараты, содержащие подходящее количество амоксициллина и клавуланата для приготовления водного раствора, например 100/12,5 мг/мл в 30 мл, 100/12,5 мг/мл в 60 мл,125/31,25 мг/мл в от 60 до 80 мл и 250/62,5 мг/мл в от 60 до 80 мл. 15 Специалист легко поймет, что вышеуказанные саше, инкапсулированные и педиатрические препараты можно также изготавливать с помощью общепринятого подхода, используя одну совокупность гранулятов, включающих в себя амоксициллин и клавуланат в конечном соотношении, например 4:1, 7:1 или 8:1, вместо двух совокупностей гранулятов, описанных здесь выше, используя интра- и экстрагранулярные эксципиенты в тех же пропорциях. Настоящее изобретение охватывает все такие препараты. Согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические препараты, содержащие амоксициллин и клавуланат в соотношении n:1, как определено здесь выше, предпочтительно 2:1, 4:1, 7:1 и 8:1, и включающие в себя грануляты, в сущности состоящие из амоксициллина и клавуланата, ПСПВП (в качестве интрагранулярного разрыхлителя) в количестве от 0,5 до 5 мас.% от массы тригидрата амоксициллина, предпочтительно от 1 до 4 мас.%, в типичном случае около 3%, и силикагеля (в качестве интрагранулярного разбавителя/осушителя) в количестве от 5 до 15 мас.% от массы клавуланата калия, в типичном случае около 10 мас.%. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ приготовления препаратов по настоящему изобретению, определенных здесь выше, при котором смешивают вместе первую совокупность гранулятов, включающих в себя амоксициллин и клавуланат, со второй совокупностью гранулятов, включающих в себя амоксициллин без клавуланата, в подходящем соотношении с другими эксципиентами, а затем, если необходимо и желательно,дополнительно обрабатывают эту смесь с получением готового желаемого препарата, например прессуя в таблетки, заполняя саше, флаконы или капсулы. Понятно, что, используя общие промежуточные грануляты, содержащие амоксициллин и клавуланат в заданном соотношении, например 2:1, а затем добавляя в разных относительных количествах грануляты, содержащие только амоксициллин, с получением разных конечных соотношений, можно легко приготовить спектр различных препаратов с различными соотношениями амоксициллина и клавуланата. Понятно также, что использование гранулятов, включающих в себя силикагель и силикагель в качестве экстрагранулярного эксципиента вместо микродисперсной целлюлозы, позволяет разработать спектр различных типов препаратов с меньшим числом различных типов эксципиентов и таким путем еще больше снизить сложность производственного процесса. Предпочтительно размалывать и просеивать амоксициллин и клавуланат, в случае его присутствия, (лекарственное вещество) для достижения желательного диапазона размеров час 002595 16 тиц. Предпочтительно также размалывать и просеивать интрагранулярный разрыхлитель до подходящего размера частиц, например, в случае ПСПВП, около 30 мкм, но размер частиц существенной роли не играет. Затем приготовленное лекарственное вещество и интрагранулярные эксципиенты смешивают вместе в сухом состоянии и прессуют под давлением. Это можно делать с помощью общепринятых средств прессования, например прессованием, вальцеванием, экструзией с образованием комков и т.п., а подходящим давлением для процесса прессования является 30-200 кН, например 70100 кН, предпочтительно 80-90 кН, для гранулятов амоксициллина и 50-80, предпочтительно 60-70 кН, для гранулятов амоксициллина/клавуланата. Вышеописанные препараты гранулятов особенно подходят для формования посредством вальцового прессования. Применение вальцовки для приготовления гранул, содержащих амоксициллин и клавуланат калия,описано в WO 92/19227 и WO 95/28927 (SmithKline Beecham в обоих случаях). Известно, что клавуланат калия весьма чувствителен к влаге, поэтому предпочтительно проводить приготовление препаратов по данному изобретению в условиях низкой влажности,например менее 30% относительной влажности,более предпочтительно менее 20% относительной влажности, в идеале 7-10% относительной влажности. Для дальнейшей обработки в таблетки может быть необходимо размалывать и просеивать гранулы так, чтобы получать фракцию гранулята с подходящим размером. Прессование в таблетки можно выполнять общепринятым способом, например используя обычную таблеточную машину. В качестве возможной дополнительной стадии таблетки могут быть покрыты оболочкой, как описано выше. Препараты по этому изобретению можно,как правило, назначать при лечении бактериальных инфекций, например, среди прочих, одной или более инфекций верхних дыхательных путей, инфекций мочеполовых путей и инфекций кожи и мягких тканей. Соответственно, согласно настоящему изобретению предложено использовать первую совокупность гранулятов, содержащих амоксициллин и клавуланат, со второй совокупностью гранулятов, содержащих амоксициллин без клавуланата, в производстве лекарства для лечения бактериальных инфекций. Данное изобретение будет теперь описано только на примерах. В них массы и % представляют собой истинные массы и % тригидрата амоксициллина и клавуланата калия, а не эквиваленты соответствующих свободных кислот. В последующих примерах предпочтительно использовать тригидрат амоксициллина, равновесная относительная влажность которого находится в диапазоне 10-20%, что позволяет снизить относительное количество осушителя до минимального уровня. Пример 1. Гранулят амоксициллина. Тригидрат амоксициллина размалывали и просеивали, используя сито с апертурой 0,04 или 0,027 дюйма (1,0-0,7 мм), и 15 мин перемешивали в смесителе с сухим поперечно-сшитым поливинилпирролидоном (ПСПВП), имеющим молекулярную массу приблизительно 1 миллион и плотность 1,22 мг/см 3, (Polyplasdone XL товарный знак), причем содержание ПСПВП в смеси составляет 3,4 мас.%. Эту смесь затем прессовали, используя вальцовую прессовочную машину при контролируемом давлении 50 кН. Спрессованные хлопья гранулировали в мельнице или через сито с 1 мм меш сеткой с получением фракции подходящего размера. Пример 2. Гранулят амоксициллина. Тригидрат амоксициллина ПСПВП (Polyplasdone XL) Размолотый тригидрат амоксициллина и кросповидон (влажность 2%, просеян через 1 мм сито) отвешивали по отдельности и затем вносили в смеситель (сначала амоксициллин),чтобы перемешать вместе, причем обе операции производили в помещении с контролируемыми условиями (t=201C, относительная влажность 30%). Полученную смесь высыпали в двойные полиэтиленовые мешки в маркированных контейнерах и хранили для дальнейшего вальцового прессования путем вальцевания. Смесь загружали, поддерживая в загрузочном бункере постоянный уровень, в вальцовую прессовочную машину Верех при установках тензодатчика на 15 кН и прессовочной машины на усилие вальцов 80-90 кН. Получившиеся хлопья калибровали на вибрационном грануляторе, снабженном ситом с апертурой 1 мм. Неспрессованный материал, который проходил через 1 мм сито, подвергали повторной обработке. Гранулы взвешивали и собирали в двойные полиэтиленовые мешки и бочки. Вальцовое прессование и калибровку выполняли в помещении с контролируемыми условиями(t=201C, относительная влажность 30%). Пример 3. Гранулят амоксициллина. Грануляты готовили, используя процедуру,идентичную той, что в примере 1, причем грануляты включали в себя 97,12 мас.% тригидрата амоксициллина вместе с 2,88 мас.% крахмального гликолята натрия ("Primogel") в качестве интрагранулярного разрыхлителя. Пример 4. Гранулят амоксициллина/клавуланата. Грануляты, включающие в себя амоксициллин и клавуланат в соотношении 2:1, готовили, используя процедуру, идентичную той,что в примере 1, причем грануляты включали в себя 18 Тригидрат амоксициллина Клавуланат натрия Силикагель (Syloid AL-1) ПСПВП (Polyplasdone XL) (сухой) Использовали клавуланат калия и силикагель в виде смеси 1:1 (по действительной массе клавуланата калия). Пример 5. Гранулят амоксициллина/клавуланата. Грануляты, включающие в себя амоксициллин и клавуланат в соотношении 2:1 и меньшую долю силикагеля, чем в примере 4,готовили, используя процедуру, идентичную той, что в примере 1, причем грануляты включали в себя Тригидрат амоксициллина Клавуланат натрия Силикагель (Syloid AL-1) ПСПВП (Polyplasdone XL) (сухой)(влажность 2%) и силикагель (просеянный через 1 мм) и, наконец, смесь тригидрата амоксициллина и клавуланата калия 1:1 (просеянную через 1 мм) последовательно загружали в смесительную машину и смешивали вместе в помещении с контролируемыми условиями(t=201C, относительная влажность 30%). Эту смесь затем высыпали в двойные полиэтиленовые мешки с осушителем в маркированных контейнерах для хранения перед вальцовым прессованием. Смесь загружали, поддерживая в загрузочном бункере постоянный уровень, в вальцовую прессовочную машину Верех при установках тензодатчика на 15 кН и прессовочной машины на усилие вальцов 60-70 кН. Получившиеся хлопья калибровали на вибрационном грануляторе, снабженном ситом с апертурой 1 мм. Неспрессованный материал, который проходил через 1 мм сито, подвергали повторной обработке. Гранулы взвешивали и собирали в двойные полиэтиленовые мешки и бочки. Вальцовое прессование и калибровку выполняли в помещении с контролируемыми условиями(t=201C, относительная влажность 30%). Пример 6. Таблетки со сниженной массой. Таблетки со сниженной массой, включающие в себя 500 мг/62,5 мг, 500 мг/125 мг, 875 мг/125 мг или 1 г/125 мг амоксициллина/клавуланата, готовили путем комбинирования гранулятов, включающих в себя амоксициллин и клавуланат калия (пример 5), в соотношении 2:1, с гранулятами, включающими в себя амоксициллин (пример 2), с получением общего соотношения 8:1, 4:1, 7:1 или 8:1, соответственно, и с экстрагранулярными эксципиентами, в частности малозамещенной гидроксипропилцеллюлозой в качестве экстрагрануляр 19 ного разрыхлителя, так чтобы общий состав был такой, как указано ниже Сердцевина Тригидрат амоксициллина(100% от теории; эквивалентно 500, 875 мг или 1 г 100% амоксициллина) Клавуланат калия (100% от теории; эквивалентно 125 мг 100% клавулановой кислоты) Силикагель 1 (интрагранулярный) ПСПВП (интрагранулярный) Силикагель 1 (экстрагранулярный) Малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза 2 Коллоидный диоксид кремния 3 Стеарат магния Общая масса (сердцевина) Оболочка Гидроксипропилметилцеллюлоза 5 сП Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 сП Полиэтиленгликоль 4000 Полиэтиленгликоль 6000 Диоксид титана Общая масса оболочки Общая масса таблетки с оболочкой 500/125 мг 875/125 мг 1 г/125 мг мг мг мг 573,87 500/62,5 мг 500/62,5 мг 500/62,5 мг мг мг мг(100% от теории; эквивалентно 573,87 500, 875 мг или 1 г 100% амоксициллина) Клавуланат калия (100% от теории; эквивалентно 125 74,46 мг 100% клавулановой кислоты) Силикагель 1 (интрагранулярный) 7,45 ПСПВП (интрагранулярный) 17,21 Силикагель 1 (экстрагранулярный) 7,4 Малозамещенная гидро 44,5 2 ксипропилцеллюлоза Коллоидный диоксид 1,50 кремния 3 Стеарат магния 2,7 Общая масса (сердцевина) 729,09 Оболочка (как выше) 19 Общая масса таблетки с 748,09 оболочкой 1 Изготовление таблеток выполняли в помещении с контролируемыми условиями (t=201C,относительная влажность 30%). Смесь для прессования готовили путем загрузки гранулята амоксициллина, гранулята амоксициллина/клавуланата 2/1, силикагеля, L-HPC LH-11 и коллоидного диоксида кремния, просеянных через 0,5 мм, в смеситель. Эти материалы смешивали вместе. Затем добавляли стеарат магния (просеянный через 0,5 мм) с последующим дальнейшим перемешиванием. Затем эту смесь прессовали, используя вогнутые овальные пуансоны, с получением таблеток желае 20 мой массы. В процессе прессования каждые 5-15 мин отбирали таблетки без оболочки и проверяли на прочность, толщину, среднюю массу, однородность по массе и истираемость. Затем сердцевины таблеток без оболочки покрывали пленкой с помощью суспензии для нанесения пленки (15 мас.% в воде) на подходящей машине для нанесения пленки, вращающей эти сердцевины и распрыскивающей суспензию для нанесения пленки, пока не достигали теоретического количества пленки (WO 95/28927, SmithKlineBeecham). Затем таблетки с пленочным покрытием хранили в подходящих запечатанных контейнерах. В случае таблетки 500/125 мг, имеющей общую массу около 817,9 мг, включая в себя 63 мг экстрагранулярных эксципиентов плюс около 21 мг оболочки, на тригидрат амоксициллина и клавуланат калия приходится около 89,6 мас.% от массы сердцевины таблетки. Это можно противопоставить существующей таблетке 500/125 мг с массой сердцевины 1050 мг, из которых на тригидрат амоксициллина и клавуланат калия приходится около 69,3%, а на микрокристаллическую целлюлозу около 27%. Эти количества можно уменьшить в два раза с получением таблетки 250/62,5 мг. В случае 875/125 мг на тригидрат амоксициллина и клавуланат калия приходится около 89,43 мас.% сердцевины таблетки. Это можно противопоставить существующей таблетке 875/125 с массой сердцевины 1450 мг, из которых на тригидрат амоксициллина и клавуланат калия приходится около 80%, а на микрокристаллическую целлюлозу около 15,6% (WO 95/28927, SmithKline Beecham). В случае таблетки 1 г/125 мг на тригидрат амоксициллина и клавуланат калия приходится около 89,41 мас.% сердцевины таблетки. Эти количества можно уменьшить в два раза с получением таблетки 500/62,5 мг. Пример 7. Таблетки со сниженной массой. Таблетки со сниженной массой, включающие в себя 500 мг/125 мг, 875 мг/125 мг или 1 г/125 мг амоксициллина/клавуланата, готовили путем комбинирования гранулятов, включающих в себя амоксициллин и клавуланат калия (пример 5) в соотношении 2:1, с гранулятами, включающими в себя амоксициллин (пример 1), с получением общего соотношения 4:1, 7:1 или 8:1, соответственно, и с экстрагранулярными эксципиентами, в частности ПСПВП в качестве экстрагранулярного разрыхлителя, так чтобы общий состав был такой, как указано ниже Сердцевина Тригидрат амоксициллина (на основании результата 86,4%,полученного при определении амоксициллина, что эквивалентно 500 мг, 875 мг или 1 г 100% амоксициллина) Клавуланат калия (на основании результата 82,5%, полученного при определении клавулановой 500/125 мг 875/125 мг 1 г/125 мг мг мг мг 21 кислоты, что эквивалентно 125 мг 100% клавуланата калия) Силикагель 1 (интрагранулярный) ПСПВП (интрагранулярный) ПСПВП(экстрагранулярный) Стеарат магния Общая масса (сердцевина) 1 Подходящая основанная на растворителе пленка для сердцевин вышеуказанных таблеток такая, как ниже Диметикон 200 Этилцеллюлоза Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 сП Суспензия диоксида титана Диэтиловый эфир фталевой кислоты Общая масса пленки Пример 8. Саше 500 мг/125 мг и 1 г/125 мг. Готовят грануляты, используя процедуру,идентичную той, что в примерах 1 и 5. Затем смешивают грануляты в подходящем соотношении с типичными эксципиентами для саше с получением состава саше, включающего в себя 500/125 мг 1 г/125 мг Тригидрат амоксициллина, 100% от теории (эквивалентно 500 мг или 1 г 100% амоксициллина) Клавуланат калия, 100% от теории (эквивалентно 125 мг 100% клавулановой кислоты) ПСПВП (интрагранулярный) Силикагель 1 (интрагранулярный) Силикагель 1 (экстрагранулярный) Аспартам Корригент Персик-Лимон-Земляника Общая масса 1 Пример 10. Суспензия 100 мг/12,5 мг/мл-30 мл. Грануляты готовят, используя процедуры,идентичные тем, что в примерах 1 и 5. Затем эти грануляты смешивают в подходящем соотношении с типичными эксципиентами для суспензий с получением состава суспензии, включающего в себя Тригидрат амоксициллина, 100% от теории 3443,22 мг(эквивалентно 3000 мг 100% амоксициллина) Клавуланат калия, 100% от теории (эквивалент 446,79 но 375 мг 100% клавулановой кислоты) ПСПВП (интрагранулярный) 103,29 Силикагель 1 (интрагранулярный) 44,68 Силикагель 1 (экстрагранулярный) 500,00 Ксантановая смола 25,20 Карбоксиметилцеллюлоза в натриевой форме 250,00 Бензоат натрия 51,00 Гидрофобный коллоидный диоксид кремния 15,00 Аспартам 96,00 Стеарат магния 10,00 Корригент Земляника 150,00 Общая масса 5135,50 мг 1 Этот препарат переводят в 300 мл водного раствора немедленно перед первым употреблением. Такой же препарат можно также переводить в 60 мл водного раствора. Пример 11. Жевательная шипучая таблетка Саше, включающие в себя 500/62,5 мг и 250/31,25 мг, можно готовить, используя указанные количества, основанные на препарате с 1 г/125 мг. Пример 9. Саше 250/62,5; 500/125 и 875/125 мг. Грануляты готовят, используя процедуры,идентичные тем, что в примерах 1 и 5. Затем эти грануляты смешивают в подходящем соотношении с типичными для саше эксципиентами с получением состава саше, включающего в себя Тригидрат амоксициллина(на основании результата 86,4%, полученного при определении амоксициллина,что эквивалентно 250, 500 и 875 мг 100% амоксициллина) Клавуланат калия (на основании результата 82,5%,полученного при определении клавуланата калия, что эквивалентно 62,5 и 125 мг 100% клавулановой кислоты) ПСПВП (интрагранулярный) Силикагель 1 (интрагранулярный) Силикагель 1 (экстрагранулярный) Аспартам Тригидрат амоксициллина (эквивалентно 1000, 0 амоксициллина) Клавуланат калия (эквивалентно 125,0 клавулановой кислоты) ПСПВП Силикагель 1 (интрагранулярный) Силикагель 1 (экстрагранулярный) Дигидроцитрат натрия Бикарбонат натрия Микрокристаллическая целлюлоза 2 Корригент Аспартам Стеарат магния Маннит Общая масса 1 Кросповидон 2 Сердцевина Тригидрат амоксициллина (эквивалентно 500,0 амоксициллина) Клавуланат калия (эквивалентно 125,0 клавулановой кислоты) Безводный коллоидный диоксид кремния Крахмальный гликолят натрия 1 Стеарат магния Микрокристаллическая целлюлоза 578,87 148,93 10,50 21,00 7,27 Сколько потребуется до 1050 23 Оболочка Метилгидроксипропилцеллюлоза Полиэтиленгликоль 4000 Полиэтиленгликоль 6000 Диоксид титана Диметикон Оболочка Итого 1 Пример 13. Таблетка 500/125 мг. Сердцевина Тригидрат амоксициллина (эквивалентно 500,0 амоксициллина, если исходить из 86% эффективности) Клавуланат калия (эквивалентно 62,5 клавулановой кислоты, если исходить из 86% эффективности) Коллоидный диоксид кремния Крахмальный гликолят натрия Микрокристаллическая целлюлоза Стеарат магния Масса Оболочка Как в примере 6 Итого Амоксициллин, источник клавуланата (либо смесь клавуланата и амоксициллина 1:1, либо смесь клавуланата и микрокристаллической целлюлозы 1:1), большую часть микрокристаллической целлюлозы и часть стеарата магния смешивали вместе. Затем эту смесь подвергали вальцовому прессованию и размалывали с образованием гранул. Эти гранулы смешивали с крахмальным гликолятом натрия, коллоидным диоксидом кремния и остальной микрокристаллической целлюлозой (приблизительно 38,55 от общего количества) и стеаратом магния и затем прессовали эту смесь с получением сердцевин таблеток. На конечной стадии эти сердцевины покрывали водной суспензией оболочки. Массы и относительные доли компонентов вышеуказанных примеров 1-13 могут варьировать вблизи указанных значений, но предпочтительно в пределах 10%, более предпочтительно в пределах 5%, предпочтительно в пределах 2,5%. При необходимости и, если это подтверждено, можно использовать избыток активных ингредиентов. Можно заметить, что вышеуказанные препараты можно получать, используя одну совокупность гранул, включающих в себя амоксициллин и клавуланат в конечном соотношении 4:1, 7:1 или 8:1, вместо двух описанных совокупностей, используя интра- и экстрагранулярные эксципиенты в тех же пропорциях. Настоящее изобретение охватывает все такие препараты. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтический препарат, содержащий амоксициллин и клавуланат в соотношенииn:1, где n представляет собой число от 1 до 16,который включает первую совокупность гранулятов, содержащих амоксициллин и клавуланат в соотношении 1:1 или 2:1; и вторую совокупность гранулятов, содержащих амоксициллин без клавуланата; обеспечивающих получение общего соотношения между амоксициллином и клавуланатом n:1, причем этот препарат, когда он имеет форму таблетки, включает в себя первую и вторую совокупности гранулятов в смеси. 2. Препарат по п.1, в котором n представляет собой 2, 4, 6, 7, 8, 14 или 16. 3. Препарат по п.1 или 2, в котором амоксициллин присутствует в виде тригидрата амоксициллина. 4. Препарат по любому из пп.1-3, в котором клавуланат присутствует в виде клавуланата калия. 5. Препарат по любому из пп.1-4, в котором грануляты включают в себя интрагранулярный разрыхлитель в количестве от 1,25 до 3,5 мас.% гранулята. 6. Препарат по любому из пп.1-5, в котором первая совокупность гранулятов дополнительно включает в себя интрагранулярный разбавитель, представляющий собой силикагель, в количестве от 5 до 25 мас.% клавуланата. 7. Препарат по любому из пп.1-6, в котором первая совокупность гранулятов, по существу, состоит из амоксициллина, клавуланата калия, силикагеля и интрагранулярного разрыхлителя. 8. Препарат по любому из пп.1-7, в котором вторая совокупность гранулятов, по существу, состоит из амоксициллина и интрагранулярного разрыхлителя. 9. Препарат по любому из пп.5-8, в котором интрагранулярный разрыхлитель представляет собой поперечно-сшитый N-винил-2 пирролидон или крахмальный гликолят натрия. 10. Препарат по любому из пп.1-9 в форме таблетки. 11. Препарат по п.10, дополнительно включающий в себя экстрагранулярный эксципиент, который представляет собой малозамещенную гидроксипропилцеллюлозу. 12. Препарат по п.10 или 11, в котором общая масса всех эксципиентов менее 20 мас.% сердцевины таблетки без оболочки. 13. Препарат по п.12, содержащий грануляты амоксициллина, которые, по существу, состоят из тригидрата амоксициллина в количестве около 97 мас.% и поперечносшитого N-винил-2-пирролидона в количестве около 3 мас.%; грануляты амоксициллина и клавуланата калия, которые содержат амоксициллин и клавуланат в соотношении 2:1, силикагель в количестве около 10 мас.% от массы клавуланатаN-винил-2 пирролидон в количестве около 3 мас.%; и экстрагранулярные эксципиенты, выбранные из группы, включающей силикагель, малозамещенную гидроксипропилцеллюлозу или поперечно-сшитыйN-винил-2-пирролидон,коллоидный диоксид кремния и стеарат магния. 14. Препарат по п.12, в котором сердцевины таблеток имеют массы 500/125 мг - от 800 до 850 мг; и 875/125 мг - от 1250 до 1325 мг. 15. Препарат по любому из пп.1-9 в форме саше или порошка для разведения в виде водного сиропа. 16. Способ приготовления препарата по любому из пп.1-15, при котором смешивают вместе первую совокупность гранулятов, включающих в себя амоксициллин и клавуланат, со второй совокупностью гранулятов, включающих в себя амоксициллин без клавуланата, в подходящем соотношении с другими эксципиентами, а затем, если необходимо и желательно,дополнительно обрабатывают эту смесь с получением готового желаемого препарата. 26 17. Способ по п.16, включающий в себя предварительную стадию, на которой приготавливают первую и/или вторую совокупности гранулятов путем вальцового прессования. 18. Гранулят, содержащий амоксициллин и клавуланат в соотношении 2:1, который включает в себя интрагранулярный разбавитель в количестве от 5 до 25 мас.% клавуланата. 19. Гранулят по п.18, в котором интрагранулярный разбавитель представляет собой силикагель. 20. Гранулят по п.18 или 19, который дополнительно включает в себя разрыхлитель в количестве от 1,25 до 3,5 мас.% гранулята. 21. Гранулят по любому из пп.18-20, в котором гранулят состоит, по существу, из амоксициллина, клавуланата калия, силикагеля и интрагранулярного разрыхлителя. 22. Гранулят по любому из пп.18-21, в котором интрагранулярный разрыхлитель представляет собой поперечно-сшитый N-винил-2 пирролидон или крахмальный гликолят натрия.