Применение фенофибрата в лечении апноэ во сне

ПРИМЕНЕНИЕ ФЕНОФИБРАТА В ЛЕЧЕНИИ АПНОЭ ВО СНЕ Настоящее изобретение, применимое в фармацевтической промышленности, относится к применению фибратов, в частности фенофибрата, особенно в виде твердой композиции для перорального введения, для изготовления лекарственного средства для лечения апноэ сна,синдрома апноэ сна, в частности обструктивного апноэ сна или синдрома обструктивного апноэ сна. Область техники В общем и целом настоящее изобретение относится к новому терапевтическому применению фибратов, в частности фенофибрата. Более конкретно настоящее изобретение относится к применению фибрата для изготовления лекарственного средства для лечения апноэ сна и синдрома апноэ сна, в частности обструктивного апноэ сна или синдрома обструктивного апноэ сна. Предшествующий уровень техники Апноэ сна представляет собой остановку дыхания по меньшей мере на 10 с, тогда как снижение потока воздуха на 50-80% на протяжении значительного периода времени во время сна называется гипопноэ. Указанные события сопровождаются снижением насыщения кислородом, повышением артериального давления и снижением частоты сердечных сокращений. События апноэ и гипопноэ объединяются в индексе апноэ/гипноэ (AHI), который представляет собой общее количество событий апноэ/гипопноэ в час сна. В большинстве случаев AHI составляет 10 или более при апноэ сна. Существует три типа апноэ сна: обструктивное апноэ сна (OSA), центральное апноэ сна (CSA) и смешанное апноэ сна, которое включает в качестве компонентов OSA и CSA. Обструктивное апноэ сна (OSA) связано с закупоркой дыхательных путей, приводящей к неэффективным дыхательным усилиям во время сна. Зачастую OSA вызывается ожирением. Его клиническим симптомом является чрезмерное храпение во время эпизодов апноэ, которое резко прекращается во время эпизодов апноэ и краткого периода пробуждения пациента и затем возобновляется, когда пациент опять засыпает. Это может приводить к повышенной сонливости в течение дня, что вызывает нарушение практически всех дневных видов деятельности (синдром апноэ сна). Центральное апноэ сна (CSA), которое встречается редко, обычно связано с нарушением работы центральной нервной системы и не вызывает дыхательные усилия. Наиболее распространенным способом лечения пациентов с тяжелым апноэ сна является положительное непрерывное давление в дыхательных путях (СРАР), обычно с использованием маски для носа во время сна. Отсутствуют доказательства, кроме значительного снижения веса или воздержания от алкоголя, что простые неинвазивные изменения образа жизни улучшают апноэ или его последствия. С другой стороны, сообщалось, что фибраты снижают уровни триглицеридов и холестерина в плазме и оказывают благоприятное действие для профилактики ишемической болезни сердца у пациентов с повышенным уровнем холестерина LDL. Также они могут снижать в некоторой степени повышенные уровни фибриногена и PAI-1. Соединения фибратов также могут повышать уровень холестерина HDL в плазме. Согласно настоящему описанию фибраты определяют как агонисты PPAR (агонисты рецепторов,активирующих пролиферацию пероксисом, ), включая производные фиброевой кислоты (например,фенофиброевую или клофиброевую кислоты) и фармацевтически доступные соли и эфиры таких производных фиброевой кислоты. Соединения фибратов включают, но не ограничиваются, гемфеброзил, фенофибрат, безафибрат,клофибрат, ципрофибрат и их аналоги, производные и фармацевтически приемлемые соли. Согласно настоящему изобретению предпочтительным фибратом является фенофибрат, фенофиброевая кислота (активный метаболит фенофибрата) и/или соль фенофиброевой кислоты, в частности светоустойчивые соли фенофиброевой кислоты согласно описанию патента США 7259186, особенно холиновые, этаноламиновые, диэтаноламиновые, пиперазиновые, кальциевые и трометаминовые соли фенофиброевой кислоты. С 1976 г. фенофибрат является коммерчески доступным в Европе (Lipanthyl) и с 1998 г. в США(TriCor). Фенофибрат показан в качестве вспомогательной терапии к диете для лечения первичной гиперхолестеринемии (тип IIa по Фредриксону) или смешанной дислипидемии (тип IIb по Фредриксону). Фенофибрат также показан в качестве вспомогательной терапии к диете для лечения взрослых пациентов с гиперглицеридемией (гиперлипидемия IV и V типов по Фредриксону). Действие фенофибрата, наблюдаемое в клинической практике, изучали in vivo на трансгенных мышах и in vitro в культурах гепатоцитов человека методом активации рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом,(PPAR). Через указанный механизм фенофибрат увеличивает липолиз и удаление частиц, богатых триглицеридами, из плазмы посредством активации липопротеинлипазы и снижения продукции аполипопротеина CIII(ингибитора активности липопротеинлипазы). Также фенофибраты снижают уровень фибриногена в плазме у нормолипидемических пациентов и у дислипидемических пациентов. Показано, что действие фибрата по снижению уровня фибриногена находится в пределах от -7 до -17%. Это снижение фибриногена сопровождается снижением других белков острой фазы, таких как интерлейкин 6 и С-реактивный белок. Фенофибрат практически не растворим в воде, что ограничивает его всасывание и способствует значительному увеличению продолжительности воздействия препарата при приеме с пищей. Всасывание фенофибрата, как в настоящее время отмечено в Европе (концентрация вещества в дозе 160 мг в таблетке и 67, 200 и 267 мг в тонкодисперсных капсулах), существенно зависит от пищи. При приеме таблеток 160 мг фенофибрата с пищей, продолжительность действия фенофиброевой кислоты, активного метаболита фенофибрата, увеличивается на 35% по сравнению с приемом натощак. С целью увеличить удобство для пациентов получена таблетированная лекарственная форма фенофибрата, на которую не влияет пища и которую можно принимать вне зависимости от пищи. Указанная новая таблетированная лекарственная форма, основанная на дополнительном уменьшении размера частиц фенофибрата, с использованием технологии NanoCrystal, позволяет таблетке с меньшей силой (145 мг) обеспечивать действие фенофиброевой кислоты, равное действию контрольных капсул тонкодисперсного фенофибрата 200 мг и таблеток 160 мг. Сущность изобретения Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии, что фибраты, в частности фенофибрат, приводят к улучшению многих показателей апноэ сна, в частности к снижению количества обструктивных апноэ и повышению насыщения кислородом во время сна, а также тестов на внимательность на следующее утро. Более точно благоприятное действие фибратов на симптомы и биологические изменения, вызванные синдромом апноэ сна, было показано по результатам одномесячного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования таблеток фенофибрата 145 мг на пациентах с синдромом глубокого апноэ сна. Согласно одному аспекту настоящее изобретение, таким образом, направлено на применение фибрата, в частности фенофибрата, для изготовления лекарственного средства для лечения апноэ сна, синдрома апноэ сна, в частности обструктивного апноэ сна и синдрома обструктивного апноэ сна, и улучшения вигильности. Согласно второму аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ лечения апноэ сна, синдрома апноэ сна, в частности обструктивного апноэ сна и синдрома обструктивного апноэ сна, включающий введение фибрата, в частности фенофибрата, пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Дальнейшее понимание сущности и преимуществ настоящего изобретения может быть получено посредством ссылки на оставшиеся части описания и пункты формулы. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Если не указано обратное, все технические и специфические термины в настоящем описании имеют традиционное значение, известное специалистам в данной области техники, к которой настоящее изобретение относится. Также приводятся следующие определения для помощи читателю при практическом осуществлении изобретения. Термин "пациент" обозначает предпочтительно млекопитающее, более предпочтительно человека. Термин "для лечения" в настоящем описании следует понимать как покрывающий непосредственное применение соединения для лечения определенного заболевания. Термин "фибрат" используется для обозначения как фиброевой кислоты, так и соли и эфира указанного соединения. Аналогично термин "фенофибрат" используется для обозначения как фенофиброевой кислоты, так и соли или эфира указанного соединения. В рамках настоящего изобретения, таким образом, активное соединение согласно настоящему изобретению может представлять собой фиброевую кислоту (например, фенофиброевую кислоту), а также фармацевтически приемлемую соль (например, соль фенофиброевой кислоты, в частности светоустойчивую соль холина или этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, кальция, трометанамина) или эфир (например, фенофибрат) указанной фиброевой кислоты. Любой фибрат, известный и описанный в данной области техники, можно использовать для практического осуществления применения и метода согласно настоящему описанию согласно настоящему изобретению. Такие соединения фибрата включают, но не ограничиваются, фенофибрат, гемфиброзил,бензафибрат, клофибрат, ципрофибрат и их аналоги, производные и фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительно фибрат представляет собой фенофибрат или соль фенофиброевой кислоты, в частности светоустойчивую соль холина или этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, кальция, трометанамина и фенофиброевой кислоты. Фибрат согласно настоящему изобретению можно непосредственно вводить в стерильных условиях пациенту, который нуждается в таком лечении. Также фибрат можно вводить в виде активного ингредиента фармацевтической композиции или лекарственного средства. Такие фармацевтические композиции обычно содержат по меньшей мере один фибрат вместе с одним или более их приемлемыми носителями. Фармацевтически приемлемые носители ускоряют или стабилизируют композицию или облегчают приготовление композиции. Частично фармацевтически приемлемые носители определяются вводимой композицией, а также определенным способом, применяемым для введения композиции. Также они должны быть фармацевтически и физиологически приемлемыми,т.е. смешиваемыми с другими ингредиентами и безвредными для пациента. Такие носители могут находиться в различных формах в зависимости от желаемой для введения лекарственной формы, например оральной, подъязычной, назальной или парентеральной. Фармацевтические композиции можно получать в различных формах, таких как гранулы, таблетки,пилюли, капсулы, суспензии и т.п. Концентрация терапевтически активного компонента в лекарственной форме может различаться от 0,1-100 вес.%. Указанные композиции получают любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Их можно включать в контейнер, упаковку или капельницу вместе с инструкциями по применению. В общем, для лечения апноэ сна, синдрома апноэ сна, в частности обструктивного апноэ сна и синдрома обструктивного апноэ сна, согласно настоящему изобретению фибрат вводят орально, в частности в форме таблетки. Таким образом, согласно преимущественному варианту реализации лекарственный препарат для осуществления применения и способа согласно настоящему изобретению находится в форме, подходящей для орального введения. Особенно ценные результаты при лечении синдрома апноэ сна были получены согласно настоящему изобретению посредством введения таблетки 145 мг NanoCrystal. Галеновая форма и процесс ее изготовления описан в документах FDA (Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств), соответствующих продукту, таблеткам 145 мг TriCor, и данные по технологии NanoCrystal представлены в патентах США US 5145684, US 7276249 и US 6277405, включенных в настоящее описание посредством ссылки. Применение фенофибрата в галеновой форме особенно ценно, т.к. была показана ее безопасность у большого количества пациентов. Применение холиновой соли фенофиброевой кислоты также особенно полезно, поскольку была показана ее безопасность у большого количества пациентов (см. документыFDA (Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств относительно продукта под названием TriLipix. Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может быть сочетано или применено в сочетании с другими терапевтическими агентами. Например, пациента можно лечить с помощью фибрата, в частности фенофибрата, параллельно с другими традиционными лекарственными средствами. Примеры таких известных лекарственных средств включают ингибитор редуктазы гидроксиметилглутарил коэнзима A (HMG-CoA) или статин. Таким образом, применение согласно настоящему изобретению обеспечивает лекарственное средство, которое можно использовать вместе с ингибитором редуктазы гидроксиметилглутарил коэнзима A(HMG-CoA) или статином, например правастатином, ловастатином, симвастатином, аторвастатином,питавастатином, розуловастатином или флувастатином. Обычно пациента, страдающего от апноэ сна, синдрома апноэ сна, в частности обструктивного апноэ сна и синдрома обструктивного апноэ сна, лечат с помощью фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению в течение продолжительного периода времени (например, по меньшей мере 30,60, 90 дней или дольше). Фармацевтические композиции содержат фармацевтически эффективное количество или физиологически эффективное количество фибрата, в частности фенофибрата или холиновой соли фенофиброевой кислоты. Соответствующую терапевтическую дозу можно определять любыми известными способами, такими как клинические исследования на млекопитающих для определения максимальной переносимой дозы и на здоровых людях для определения безопасной дозы. При любых применениях и способах согласно настоящему описанию лекарственное средством предпочтительно вводят ежедневно в течение по меньшей мере 30 дней. Также его можно вводить в течение по меньшей мере 60, 90 дней или дольше. Предпочтительно, если активное вещество представляет собой фенофибрат, ежедневная доза составляет 45-235 мг, более предпочтительно 135 мг, выраженных в эквивалентах фенофиброевой кислоты(145 мг фенофибрата эквивалентны 135 мг фенофиброевой кислоты). Если не указано иное, лекарственное средство применяют ежедневно в количестве фенофибрата, которое соответствует 45-235 мг фенофиброевой кислоты после гидролиза фенофибрата, более предпочтительно 135 мг. Если активное вещество представляет собой фибрат, лекарственное средство применяют ежедневно в дозе, эквивалентной 45-235 мг фенофиброевой кислоты, предпочтительно эквивалентной 135 мг фенофиброевой кислоты. В представленном ниже описании использованы следующие сокращения и определения. Демонстрация эффектов фибратов при лечении апноэ сна 1. Описание исследованных популяций и дизайн исследования. Благотворное действие фибратов при лечении синдрома апноэ сна было показано с помощью одномесячного двойного слепого рандомизированного плацебо контролируемого исследования таблеток 145 мг фенофибрата на пациентах с синдромом апноэ сна. Данное исследование включало два этапа вводный период в течение от 1 до 5 недель на обычной диете,период лечения в течение по меньшей мере 4 недель (40 дней максимум). Дизайн исследования представлен на следующей диаграмме. 4 недели после прекращения приема фенофибрата в случае текущего приема фибрата Отбор пациентов. В настоящее исследование включали пациентов, удовлетворявших следующим критериям: пациенты обоих полов от 18 до 70 лет,с предыдущим диагнозом апноэ сна, не вылеченных с помощью СРАР, или проявляющих клинические симптомы апноэ сна, такие как сообщение о том, что они храпят дома в течение большинства ночей или всегда,сонливость днем, измеренная по шкале сонливости Эпворта (значение 10 по шкале принимали за клинический симптом сонливости днем),лишний вес или индекс массы тела (BMI) 25 кг/м 2 и 40 кг/м 2,известная умеренная гипертриглицеридемия с уровнем триглицеридов натощак 2,0 и 6.0 мМ/л в течение 3 месяцев до включения, подтвержденное лабораторным анализом включения. Таким образом, отобрали тридцать четыре (34) пациента с синдромом апноэ сна. Вводный период. Пациенты должны были придерживаться обычного питания на протяжении 1-5 недель вступительного периода. Пациенты, принимавшие фибраты во время V1 (включение) и без предыдущей истории серьезной гипертриглицеридемии или панкреатита, должны были прекратить лечение за 4 недели до забора крови. Период лечения. Период лечения длился на протяжении по меньшей мере 4 недель (максимум 40 дней). Пациентов определяли в 1 из 2 групп лечения: таблетка 145 мг фенофибрата NanoCrystal,соответствующая фенофибрату таблетка плацебо. Выбор исследуемых доз. В исследовании выбранной дозой фенофибрата являлась таблетка 145 мг NanoCrystal без влияния на еду. Было показано, что эта таблетка является биологическим эквивалентом капсулы 200 мг фенофибрата и таблетки 160 мг фенофибрата. Стандартной дозой при лечении дислипидемии являлась указанная доза, принимаемая раз в сутки. Выбор дозы и интервалы приема для каждого пациента. В течение 4 недель периода лечения пациенты должны были принимать орально по одной таблетке 145 мг фенофибрата NanoCrystal (активного или плацебо) по утрам или вне зависимости от приема пищи. Предварительное и сопутствующее лечение. Обычные лекарственные средства, принимаемые пациентами, не меняли в течение исследования. Допускалось лечение статинами при условии, что дозу не меняли в течение исследования. Совет по здоровью. Пациентов просили не менять привычное питание на протяжении исследования. Эффективность лечения оценивали с использованием следующих переменных. Первичные переменные: число обструктивных апноэ, центральных апноэ, смешанных апноэ, общее число апноэ, индекс апноэ за час сна, общее число гипопноэ, индекс гипопноэ за час сна, индекс апноэ/гипопноэ за час сна, общее число снижения насыщения за час сна (с отклонением по меньшей мере на 3-4%) и процент времени с SpO2 90%. Переменные, определенные в качестве дополнительных анализов: кумулятивная продолжительность апноэ, средняя продолжительность апноэ, продолжительность наибольшего апноэ, число признаков не кортикальных микропробуждений, вызванных дыхательными событиями/час, число признаков не кортикальных микропробуждений, вызванных дыхательными событиями, насыщение кислородом крови,определенное методом пульсоксиметрии (SpO2) в состоянии бодрствования, среднее SpO2 в записи сна,минимальное значение SpO2, процент времени с SpO2 80%, процент времени с SpO2 85%, количество событий тахикардии, средняя продолжительность тахикардии, число событий брадикардии, средняя продолжительность брадикардии, средняя частота пульса, стандартное отклонение частоты пульса, минимальная частота пульса, максимальная частота пульса, уменьшение сонливости днем, определенное с помощью ESS, тест на внимание (рефлекторные визуальные саккады, антисаккады и тест на длительное внимание). Вторичные переменные: % изменения относительно начальных значений (V2) уровня TG натощак и после приема пищи, общего холестерина (ТС), холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C),глюкозы в плазме натощак (FPG), фибриногена и инсулина. Исследование концентрации лекарственного средства в плазме. Забирали кровь для определения фенофиброевой кислоты в момент V2 перед введением дозы утром после первого исследования сна и в момент V3 перед введением дозы (через 24 ч после последнего приема исследуемого препарата) и через 4 ч после последнего приема исследуемого препарата, с завтраком,после второго исследования сна. Безопасность. Анализ безопасности включал изменения уровня аланинаминотрансферазы (ALT), аспартатаминотрансферазы (AST), креатинкиназы (CK), креатинина, белых клеток крови и определение лейкоцитарной формулы, числа красных клеток крови (RBC), гемоглобина, гематокрита и тромбоцитов. Частота побочных эффектов (AEs), тяжелых или нет, вызванных исследуемым лекарственным средством или нет,отмеченных во время периода лечения. Представленные ниже процедуры использовали для оценки перечисленных выше переменных. Определение индекса апноэ/гипопноэ (AHI). В течение ночи наблюдали за дыханием с помощью передатчика давления звука, помещенного на яремную выемку, обращенного в сторону тензиометрических датчиков грудины или трахеи (модель CID 102) (Van Surell С., Lemaigre D., Leroy M., Foucher A., Hagenmuller M.P., Raffestin B. Evaluation of an ambulatory device, CID 102, in the diagnosis of obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J. 1995; 8(5):795800). Термин апноэ обозначает отсутствие потока вдоха в течение по меньшей мере 10 с. Термин гипопноэ обозначает снижение потока воздуха на 50-80, совпадающего со снижением насыщения кислородом на 3-4%. Апноэ сна делят на обструктивные или центральные. Центральное апноэ обозначает полное отсутствие потока вдоха и движений грудной/брюшной полости во время периода отсутствия потока вдоха. Обструктивное апноэ сна обозначает снижение потока воздуха более чем на 80% при наличии парадоксальных движений грудной клетки и живота. Как и AHI, обструктивное и центральное апноэ основаны на определениях, которые требуют, чтобы события были связаны со снижением насыщения на 34%. Процент времени сна с насыщением O2 90%. Эпизоды снижения насыщения являются признаками нарушения дыхания. Получали ночные записи насыщения кислородом артерий с использованием кардиореспираторного оксиметра, закрепленного на пальце (SpO2). Тяжесть обструктивного апноэ сна определяли по числу эпизодов снижения SpO2 более чем на 34% за час сна. Прибор автоматически выбирал порог снижения насыщения (3 или 4%) в зависимости от начального значения SpO2. Для дальнейшего определения тяжести OSA определяли нижнюю точку SpO2 и процент времени, проведенного с SpO2 90%. Запись сердечных сокращений. Количество и среднюю продолжительность тахикардии и брадикардии записывали на протяжении исследования пациента во время сна. Тахикардию определяли как частоту сокращений 90 ударов в минуту (уд./мин), брадикардию как частоту сокращений 50 ударов в минуту (уд./мин). Шкала сонливости Эпворта (ESS). Данная шкала представляет собой самый распространенный индекс, применяемый для субъективного измерения апноэ сна. Он представляет собой заполняемую самостоятельно анкету, в которой пациентов спрашивают о вероятности засыпания в 8 ситуациях от 0 (невозможность задремать), 1 (легкая ве-6 021310 роятность задремать), 2 (умеренная вероятность задремать), 3 (высокая вероятность задремать). Затем числа складывают для получения общего числа баллов от 0 до 24. Сумму баллов 10 или ниже считают нормой. Компьютерный тест на внимание. Все 3 теста проводили в полной темноте утром после записи сна. Пациента сажали на расстоянии 1 м перед дугой, голову фиксировали в области висков на подголовье. Записывали движения глаз с использованием электроокулографии с битемпоральными электродами. Ручное время реагирования получали, нажимая на кнопку, расположенную перед пациентом. Данные накапливали и анализировали после проведения тестов. Рефлекторные визуальные саккады. Рефлекторные произвольные саккады обнаруживали с помощью экспериментальной парадигмы"пропуска". Пациентам давали инструкцию изначально пристально смотреть на центральную мишень,которую освещали в течение 2,5-3,5 с, затем выполнить движение глаз (саккаду) в направлении боковой мишени под 25, которая появлялась случайным образом слева или справа после исчезновения центральной точки фиксации. Это выполняли блоками по 12 мишеней (6 справа и 6 слева). Основным анализируемым параметром был период задержки саккад, который представляет собой время реакции между появлением мишени и начала скачкообразных движений глаз в направлении мишени. Данный анализ повторяли 4 раза, т.е. получали 48 значений задержки. Антисаккады. Использовали такие же условия стимулирования, что и при анализе рефлекторных визуальных саккад, но пациентов просили смотреть как можно быстрее в направлении, противоположном периферической мишени, т.е. для выполнения антисаккады без указаний об амплитуде саккады. Данный тест подразумевает активное участие пациента и требует высокого уровня внимания. Это выполняли посредством блоков из 12 мишеней (по 6 справа и 6 слева) и тест повторяли 4 раза, т.е. получали 48 значений задержки. Измеряемые параметры представляли собой период задержки антисаккад и процент ошибок (саккады, выполненные по ошибке в направлении мишени). Тест на произвольное внимание. Пациентов инструктировали пристально смотреть на центральную точку. Пары боковых мишеней появлялись последовательно на дуге. Обе мишени в каждой паре находились на равном расстоянии от середины дуги. В большинстве случаев они появлялись поблизости от середины (одна под углом 10 слева и другая под углом 10 справа) и более редко далеко от середины (одна под углом 25 слева и другая под углом 25 справа). Пациентов просили нажимать на кнопку, как только они увидят пару отдаленных мишеней. Определяемыми параметрами были реакция руки и процент ошибок (ответ на близкие мишени и отсутствие ответа на дальние мишени). Оптимальные ответы получали, когда пациенты могли проявлять высокий уровень внимания на протяжении всего теста. Каждый блок этой парадигмы включал 10 пар отдаленных мишеней. Тест повторяли 5 раз, т.е. получали 50 значений времени реакции. За указанными тестами наблюдал квалифицированный персонал. Их проводили по утрам в течение приблизительно получаса, по возможности с одинаковыми промежутками времени при V2 и V3. Лабораторные анализы. Определяли уровень ТС, TG, HDL-C, глюкозы, фибриногена и инсулина при включении и во время 2 госпитализаций перед завтраком, богатым жирами. Уровень инсулина также определяли перед завтраком, богатым жирами, каждое утро после исследования сна. Уровень TG после приема пищи измеряли через 4 ч после богатого жирами завтрака. Измерение концентраций лекарственных средств. Образцы крови получали по утрам V2 натощак (через 24 ч после последнего приема исследуемого лекарственного средства) и по утрам V3 натощак и после приема пищи (через 4 ч после завтрака). Концентрации фенофиброевой кислоты (активного метаболита фенофибрата) в плазме определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с детекцией УФ. Нижняя граница определения (LLOQ) составляет 0,030 мкг/мл. 2. Статистический анализ. Приводятся неисправленные значения переменных на начальном уровне и V3 и абсолютные и относительные (%) изменения относительно начальных значений переменных, проанализированные непрерывным образом, и частоты V3 приводятся для критериев, проанализированных категорическим образом. Полученные статистики вывода зависят от того, имели ли данные нормальное распределение. Если начальные данные имели нормальное распределение (тест Шапиро-Вилкса), проводили анализANCOVA данных на V3 (конец исследования) с начальными данными в качестве коварианты и эффектом лечения в качестве основного фактора. Был получен наименьший квадрат (LS-mean) разницы фенофибрата и плацебо V3 с ассоциированным доверительным интервалом 95% (CI). Если начальные данные не имели нормального распределения (тест Шапиро-Вилкса), проводили логарифмическое преобразование данных. Если после этого достигали нормальности распределения,-7 021310 проводили анализ ANCOVA логарифмических данных V3. Затем получали относительную разность между фенофибратом и плацебо V3 с ассоциированным доверительным интервалом CI 95%. Если и данные в логарифмической форме не имели нормального распределения (тест ШапироВилкса), две группы сравнивали на начальном уровне и в момент V3 с помощью теста Вилкоксона. Не проводили поправку на множественность. Анализы комплементарности включали параметрический (тест Пирсона) и непараметрический анализ (тест Спирмана) связей между переменными исследования сна и величинами V3 или изменениями уровня TG натощак и после приема пищи. 3. Результаты. Демографические и другие исходные характеристики. Средний возраст пациентов (12 женщин и 22 мужчины) составлял 55,6 лет. Среднее значение BMI составляло 33,8 кг/м 2 и значение среднего обхвата талии составляло 111,4 см. Большинство пациентов страдало от обструктивного/центрального/смешанного апноэ сна. На протяжении всего исследования 16 пациентов (47%) получали сопутствующее лечение статинами. Записи первой ночи исследования сна V2 (начало) позволили установить наличие апноэ сна (AHI больше 10). Средние значения основных критериев эффективности представлены в табл. 1 ниже. Таблица 1 число = общее количество во время записи сна. индекс = число за час записи сна. Средняя продолжительность апноэ сна составляла 13 с и средняя кумулятивная продолжительность апноэ в течение исследования ночного сна составляла 8 мин. Среднее значение индекса апноэ/гипопноэ составляло 21,0 эпизодов за час. Среднее количество признаков некортикальных микропробуждений, вызванных респираторными событиями, составляло 24 в час.SpO2, записанное во время сна, составляло 93,0% (среднее), с наименьшим значением 76,0%. Процент времени с SpO2 90% изменялся в пределах от 0 до 70%, с SpO2 85% изменялся в пределах от 0,0 до 14,0% (среднее 1,0%), с SpO280% изменялся в пределах от 0,0 до 9,0% (среднее 0,0%). Среднее число эпизодов тахикардии (90 уд./мин) составляло 3,0, и среднее число эпизодов брадикардии (50 уд./мин) составляло 6,0, с продолжительностью (средней) 10,5 и 9,0 с соответственно. Средняя частота пульса составляла 64,0 уд./мин (минимум 49,0 уд./мин, максимум 95,0 уд./мин). Среднее число баллов по шкале ESS составляло 8,0. Компьютерные тесты на внимание и вигильность считали нормальными или почти нормальными. Среднее отклонение (SD) и средние значения величин переменных лабораторной эффективности на начальном уровне представлены в табл. 2. Таблица 2 Уровень TG натощак и после приема пищи находился в рамках умеренно и существенно повышенных. Медиана и среднее значения ТС были повышены согласно классификации NCEP-ATPIII. HDL-C было близко к нормальному у большинства пациентов. Медиана и среднее значения FPG, фибриногена и инсулина находились в пределах нормы. Результаты эффективности. Основной анализ эффективности первичных критериев эффективности. Все переменные первичной эффективности не имели нормального распределения на начальном уровне. За исключением процента времени с SpO2 90%, нормальность была получена после логарифмического преобразования. Затем проводили сравнение групп с помощью анализа ANCOVA логарифмических величин конца лечения (V3). Результаты представлены в табл. 3. Таблица 3ND: не выполнено: непараметрический тест сравнения величин V3 Оценки со знаком минус соответствовали улучшению показателей апноэ сна. В конце лечения наблюдалась тенденция к снижению числа эпизодов апноэ и гипопноэ в группе фенофибрата по сравнению с группой плацебо, в частности наблюдалось существенное снижение обструктивных апноэ (р=0,048). Это сопровождалось значительным снижением в проценте времени во время сна с SpO2 90%(р=0,007) в группе с фенофибратом. Наблюдали улучшения индексов апноэ сна и насыщения кислородом у пациентов, получавших или не получавших статин. Анализы комплементарности критериев первичной эффективности. Результаты представлены в табл. 4.ANCOVA не логарифмических данных и относительная разница фенофибратплацебо;ND: не проводили; непараметрический тест сравнения величин V3. Процентные оценки со знаком минус соответствовали улучшению показателей апноэ сна. б Число признаков не кортикальных микропробуждений, связанных с дыхательными событиями, было значительно снижено в конце лечения фенофибратом по сравнению с плацебо (р = 0,005). Различия между группами по среднему SpO2 в записи сна (р = 0,019) и проценту времени с SpO2 85% (р = 0,042) были также статистически значимыми. Другие переменные не различались значительно между двумя группами. Шкала сонливости Эпворта (ESS). Среднее количество баллов по ESS было 8,5 в начале и в конце лечения в группе фенофибрата. В группе плацебо оно составляло 7,5 при обеих оценках. Компьютерные тесты на внимание/бодрствование. Рефлекторные визуальные саккады и антисаккады. В двух группах отсутствовали значимые изменения в рефлекторных визуальных саккадах и рефлекторных визуальных антисаккадах. Ни для одного проанализированного параметра не наблюдали статистически значимые различия между группами фенофибрата и плацебо. Тесты рефлекторного визуального постоянного внимания. Проводили пять (5) последовательных серий анализов. Результаты средних значений в 5 тестах представлены в табл. 5. Таблица 5ANCOVA нетрансформированных данных и абсолютная разница фенофибрат-плацебо,ANCOVA логарифмированных данных и относительная разница фенофибрат-плацебо,ND: не проводили: непараметрический анализ величин V3. Процентные оценки со знаком минус соответствуют улучшению. б Несмотря на то, что по меньшей мере половина пациентов не пропускала ответ на тесты, наблюдалось значительное статистическое снижение пропусков группе с фенофибратом. Уменьшение пропусков в тесте на продолжительное внимание, который считали наиболее отличительным тестом бодрствования,использованном в настоящем исследовании, свидетельствует в пользу улучшения бодрствования пациентов, пролеченных фенофибратом. Переменные лабораторной эффективности. Результаты приведены в табл. 6.ANCOVA логарифмических данных и относительная разность фенофибрат-плацебо,ANCOVA не трансформированных данных и абсолютная разность фенофибратплацебо.ND: не проводили: непараметрический тест величин V3. Процентные оценки со знаком минус соответствуют улучшению. б Уровни TG натощак, TG после приема пищи, ТС и фибриногена были значительно снижены при применении фенофибрата по сравнению с плацебо. Фенофибрат не оказывал действие на уровень глюкозы в плазме натощак (FPG). Изменения в уровне HDL-C были незначительными при применении фенофибрата у пациентов, начальные значения которых были близки к нормальным. Изменения в уровне инсулина сильно варьировали, отсутствовала статистически значимая разница между 2 группами. Анализы комплементарности эффективности: корреляция между изменениями TG и переменными апноэ. Тест Пирсона показал статистическую значимость корреляции % изменения TG после прима пищи и числа апноэ (r = 0,507, р= 0,004), числа центральных апноэ (r = 0,422, р = 0,040), числа смешанных апноэ (r = 0,364, р = 0,034), индекса апноэ (r = 0,348, р = 0,044) и общего числа снижения насыщения (r = 0,423, р = 0,013) в конце лечения. Однако тест Спирмана не был статистически значимым. Исследование концентрации лекарственных средств в плазме. В группе фенофибрата в момент V3 (конец лечения), средний (SD) уровень фенофиброевой кислоты в плазме составлял 6,2 (3,8) мкг/мл перед введением дозы и 9,3 (4,0) мкг/мл через 4 ч после введения дозы. Результаты безопасности. В течение исследования не было ни одного случая смерти. Сообщали об одном (1) тяжелом побочном действии (SAE), эмболии легких, во время вводного периода. Пациента не рандомизировали. Сообщали об одном (1) SAE во время периода лечения. Пациент из группы фенофибрата был госпитализирован с метаболическим синдромом. Данный SAE считали не связанным с исследуемым препаратом. Ни один пациент раньше времени не вышел из исследования из-за побочного действия (АЕ). Сообщали об 1 АЕ в группе плацебо и 6 АЕ у 3 пациентов в группе фенофибрата. АЕ в группе плацебо представляло собой поясничную боль, и ее считали не вызванной исследуемым препаратом. АЕ в группе фенофибрата представляли собой вздутие живота (n = 1), сыпь (n = 1), аллергический ринит (n = 1), метаболический синдром (SAE, n = 1), диабет 2 типа (n = 1) и цистит (n = 1). Ни одно из АЕ, о которых сообщалось в течение периода лечения, не считали вызванным исследуемым препаратом. Средний % отклонения от начального уровня в конце периода лечения RBC представлял собой-9,1% и +5,9% (р = 0,015). Другие переменные биологической безопасности (ALT, AST, CK) не различались между двумя группами. В обеих группах лечения отсутствовали значимые изменения средней частоты пульса, диастолического артериального давления (DBP) или систолического артериального давления (SBP) от начального уровня до конца лечения. Средние значения веса тела и индекса массы тела (BMI) оставались в основном неизменными в конце лечения по сравнению с начальным уровнем. 4. Заключение. Данное рандомизированное плацебоконтролируемое 4-недельное исследование лечения с помощью приема 145 мг фенофибрата раз в сутки ежедневно пациентов с гипертриглицеридемией и ожирением с нарушениями сна, не требующих СРАР, приводило к улучшениями большинства показателей апноэ сна при приеме фенофибрата по сравнению с плацебо, в частности к снижению числа обструктивных апноэ и увеличению насыщения кислородом в течение сна. Параллельно наблюдали улучшение тестов на внимание на следующее утро. Фенофибрат хорошо переносился. Данное исследование показало, что фибраты и, в частности, фенофибрат (или аналогичный продукт, который метаболизируется телом до фенофиброевой кислоты, такие как соли фенофиброевой кислоты), являются полезными активными веществами при лечении апноэ сна и синдрома апноэ сна, в частности обструктивного апноэ сна или синдрома обструктивного апноэ сна. Следует понимать, что примеры и варианты реализации, описанные в настоящем изобретении, приведены с целью иллюстрации и различные модификации или изменения будут предложены специалистами в данной области и будут включены в идею и компетенцию настоящей заявки и масштаб приложенных пунктов формулы. Несмотря на то, что при практическом применении или испытании изобретения могут быть использованы любые методы и материалы, похожие на описанные или эквивалентные методам и материалам согласно настоящей заявке, описаны предпочтительные методы и материалы. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение фенофибрата для изготовления лекарственного средства для лечения апноэ во сне или синдрома апноэ во сне. 2. Применение по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения обструктивного апноэ во сне или синдрома обструктивного апноэ во сне. 3. Применение по п.1 или 2 для изготовления лекарственного средства для повышения вигильности. 4. Применение по любому из пп.1-3, где указанное лекарственное средство находится в форме, соответствующей для орального введения. 5. Применение по любому из пп.1-4, где указанное лекарственное средство вводят ежедневно в течение по меньшей мере 30 дней. 6. Применение по любому из пп.1-5, где указанный фенофибрат вводят ежедневно в количестве 45235 мг, выраженных в эквивалентах фенофиброевой кислоты. 7. Применение по любому из пп.1-5, где указанный фенофибрат применяют ежедневно в количестве 135 мг, выраженных в эквивалентах фенофиброевой кислоты.