Способ синтеза фенофибрата

Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза фенофибрата. Этот способ, по существу, характеризуется тем, что он состоит во взаимодействии в системе растворителей,состоящей из смеси диметилсульфоксида и С 2-С 4-алкилацетата, соли металла фенофибриновой кислоты с изопропилгалогенидом. Данный способ можно применять в промышленном масштабе,и он дает возможность получения фенофибрата качества, соответствующего требованиям фармакопеи без необходимости в очистке путем перекристаллизации. 016448 Область техники Изобретение относится к новому способу синтеза фенофибрата. Предшествующий уровень техники Фенофибрат (метилэтиловый эфир 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты) представляет собой активное вещество, известное для лечения гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии. Данное соединение представляет собой изопропиловый эфир фенофибриновой кислоты, и были предложены различные способы для его промышленного получения. Так, фенофибрат предпочтительно получают с хорошим выходом путем взаимодействия 4-хлор-4'гидроксибензофенона с изопропилбром-2-метилпропаноатом в отсутствие растворителя и в присутствии щелочного агента, такого как, в частности, карбонат калия (ЕР 0245156 В 1). В документе WO 02/062743 раскрыт способ получения фибратов, подобный предшествующему способу, но при котором фенол подвергают взаимодействию с алкил-2-бром-2-метилпропаноатом в присутствии бикарбоната калия и в растворителе, выбранном из С 1-С 4 кетонов и спиртов. Единственный пример, описанный в этом документе, относится к фенофибрату, и используемый растворитель представляет собой изопропанол. Однако время реакции является намного большим, чем в случае способа без растворителя. В документе ЕР 0002151 раскрыт другой способ, согласно которому метиловый эфир 2-метил-2 феноксипропановой кислоты подвергают взаимодействию с 4-хлорбензоилхлоридом или с ангидридом 4-хлорхлорбензойной кислоты в галогенированном растворителе в присутствии кислоты Льюиса, такой как трифторид бора (реакция Фриделя-Крафтса). Однако этот способ не дает удовлетворительных результатов при использовании изопропилового эфира, который дал бы возможность получить фенофибрат непосредственно, и поэтому получение фенофибрата требует переэтерификации в присутствии изопропоксида натрия. Также известны способы, описанные в патентных заявках FR 2035821, FR 2157853 (дополнительное свидетельство к Французскому патенту FR 2035821), FR 2300552 и FR 2342723). Среди последних способов один способ промышленного синтеза состоит в следующем:(a) получение 4-хлор-4'-гидроксибензофенона путем реакции Фриделя-Крафтса между 4-хлорбензоилхлоридом и анизолом с последующим деметилированием полученного соединения;(b) получение 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты путем взаимодействия смеси ацетон/хлороформ в щелочной среде (реакция Барджеллини) с 4-хлор-4'-гидроксибензофеноном;(c) получение фенофибрата путем этерификации кислоты изопропиловым спиртом в кислой среде,например в присутствии серной кислоты. Последний способ проявляет преимущество в использовании недорогостоящих реагентов и, следовательно, в получении фенофибрата при выгодной стоимости материала. Однако промышленное применение стадии этерификации требует больших количеств серной кислоты с целью получения хорошей кинетики реакции, что приводит в результате к трудностям, связанным с частой обработкой. Кроме того, из литературы известны способы синтеза для получения эфира, начиная с карбоновой кислоты, в которые вовлечено взаимодействие алкилгалогенида с солью металла указанной карбоновой кислоты. Например, в публикации Molecules, 2004, 9, 256-263 предложено взаимодействие Е- или Z-2,3-диметилпропеновой кислоты с изопропилбромидом с целью получения соответствующего изопропилового эфира. Однако выходы являются низкими, в районе 36-38%, что несовместимо с промышленным получением. В патенте US 3649655 описано получение циклогексилацетата путем взаимодействия циклогексилбромида с уксусной кислотой в присутствии неорганического катализатора, такого как хлорид железа. В данном случае снова выходы реакции не превышают 66%. Более недавно в публикации Tetrahedron Letters, 46 (2005), 3641-3644 были описаны хорошие выходы (в районе 85-94%) для получения изопропиловых эфиров, начиная с 2-бромпропана и по-разному замещенных бензойных кислот. Однако эту реакцию проводят в ионном жидком растворителе [тригексил(тетрадецил)фосфония бис-(трифторметилсульфонил)амид], использование которого в промышленном масштабе в настоящее время не представляется возможным.-1 016448 Сущность изобретения Теперь сделано открытие, которое составляет основу изобретения, что возможно проведение этерификации фенофибриновой кислоты изопропилгалогенидом с целью получения фенофибрата в экономических условиях, полностью совместимых с получением в промышленном масштабе, т.е. с получением нескольких сотен тонн в год, за счет выбора специального растворителя для реакции. В частности, совершенно неожиданно было обнаружено, что использование растворителя, состоящего из смеси в любых соотношениях диметилсульфоксида (ДМСО) и С 2-С 4-алкилацетата, обеспечивает прямой доступ к фенофибрату в соответствии со стандартами качества Фармакопеи без необходимости в дополнительной очистке путем перекристаллизации. Способ получения фенофибрата согласно изобретению, таким образом, характеризуется тем,что он состоит во взаимодействии, в растворителе, состоящем из смеси диметилсульфоксида и С 2-С 4-алкилацетата, соли металла фенофибриновой кислоты с изопропилгалогенидом. Иными словами, настоящее изобретение относится к новому способу получения фенофибрата, начиная с фенофибриновой кислоты, при котором реакцию этерификации осуществляют, используя алкилгалогенид, и проводят ее в специально выбранном растворителе в соответствии с приведенной ниже схемой реакции Общая форма осуществления изобретения состоит во взаимодействии фенофибриновой кислоты с неорганическим основанием в системе растворителей, состоящей из смеси диметилсульфоксида и С 2-С 4-алкилацетата, чтобы получить соль металла фенофибриновой кислоты, такой как, например, калийная или натриевая соль, а затем эту соль подвергают взаимодействию с изопропилгалогенидом при температуре, близкой к температуре образования флегмы реакционной смеси при атмосферном давлении, с целью получения фенофибрата в растворе в этой смеси. Новизна настоящего изобретения состоит в выборе системы растворителей, используемой для проведения реакции, представленной на вышеописанной реакционной схеме. Обнаружено, что комбинация диметилсульфоксида и С 2-С 4-алкилацетата дает возможность осуществления вышеупомянутой реакции в наилучших условиях и непосредственного получения продукта в соответствии со стандартами качества Фармакопеи, не содержащего примесей на уровне выше чем 0,05%. В данном контексте показано: с одной стороны, что диметилсульфоксид (ДМСО) дает возможность как хорошего химического выхода, так и хорошего качества полученного фенофибрата и с другой стороны, что совместное использование ДМСО и С 2-С 4-алкилацетата, предпочтительно изопропилацетата, дает возможность осуществления реакции в наилучших условиях и непосредственного получения продукта в соответствии со стандартами качества Фармакопеи. Количества диметилсульфоксида и С 2-С 4-алкилацетата, используемые в контексте настоящего изобретения, могут варьироваться в широких пределах. Отличные результаты получены путем осуществления реакции в таком количестве диметилсульфоксида, что отношение ДМСО/фенофибриновая кислота (выраженное по массе) составляет между 0,1 и 2,0 и предпочтительно составляет между 0,2 и 1,0. В соответствии с предпочтительной формой осуществления изобретения следует использовать смесь ДМСО и алкилацетата таким образом, чтобы отношение суммарной массы растворителя к массе фенофибриновой кислоты составляло между 0,2 и 3,0 и более предпочтительно составляло между 0,4 и 2,0. Изопропилгалогенид предпочтительно представляет собой изопропилбромид (также известный как 2-бромпропан). Соль металла фенофибриновой кислоты, как правило, получают путем взаимодействия (предпочтительно проводимого в реакционной среде) между фенофибриновой кислотой и основанием, предпочтительно неорганическим основанием. Среди неорганических оснований, которые можно использовать для получения соли металла фенофибриновой кислоты, можно упомянуть гидроксид калия, карбонат калия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, карбонат натрия или бикарбонат натрия, а также гидроксид лития, карбонат лития, гидроксид кальция или карбонат кальция. Отличные результаты получены с использованием карбоната калия, который, таким образом, составляет особенно предпочтительное неорганическое основание.-2 016448 В соответствии с предпочтительной формой осуществления изобретения образуют соль фенофибриновой кислоты с карбонатом калия, и полученную калийную соль подвергают взаимодействию с изопропилбромидом в той же реакционной среде. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения В соответствии с общей методикой способа согласно изобретению сначала готовят смесь, состоящую из фенофибриновой кислоты и системы растворителей, после чего добавляют стехиометрическое количество компонента неорганического основания, способного к образованию соли с фенофибриновой кислотой. В частности, используют карбонат калия с целью получения калийной соли фенофибриновой кислоты. Затем к реакционной смеси добавляют количество изопропилгалогенида (предпочтительно 2-бромпропана), несколько более, чем стехиометрическое, и полученную в результате смесь доводят до мягкого образования флегмы в течение от 2 до 8 ч. Нерастворимые неорганические соли удаляют фильтрованием и растворитель реакции также удаляют и заменяют кристаллизационным растворителем фенофибрата. После охлаждения кристаллизованный фенофибрат выделяют фильтрованием на фильтрующем устройстве и высушивают. Приведенный ниже пример, в котором описана методика, проводимая в лабораторном масштабе,дает возможность лучшего понимания изобретения. Этот пример не следует, однако, рассматривать как ограничивающий, и реагент, образующий соль, изопропилгалогенид и растворители могут быть изменены без отклонения от объема изобретения. Пример. 2-[4-(4-Хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты 1-метилэтиловый эфир. 1 кг (3,14 моль) фенофибриновой кислоты (II), 500 мл диметилсульфоксида и 1 л изопропилацетата загружали в 5-литровый реактор с рубашкой в атмосфере азота. Затем добавляли 433,5 г (3,14 моль) карбоната калия при перемешивании при температуре окружающей среды и реакционную смесь доводили до 85-90 С в течение 45 мин. Затем температуру реакционной смеси снижали примерно до 80 С и добавляли 354 мл (3,77 моль) 2-бромпропана, а затем 100 мл изопропилацетата за период 50 мин. Смесь оставляли перемешиваться при 85-95 С на 5 ч, а затем слегка охлаждали примерно до 80C. Производственный контроль показал, что степень преобразования с получением фенофибрата составляла примерно 99,5%. Содержимое реактора фильтровали горячим и соли, отделенные на фильтре, промывали 1 л изопропилацетата, который объединяли с фильтратом. Выделенные соли, которые, по существу, содержат бромид калия, высушивали и держали для повторного использования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении при поддержании средней температуры массы примерно 80 С и 95 С - в конце концентрирования. После удаления растворителей добавляли 2,27 л изопропанола и 455 мл дистиллированной воды. Смесь доводили до мягкого образования флегмы в течение 10 мин, а затем фильтровали горячей. При перемешивании фильтрат медленно охлаждали до температуры 0 С. Кристаллизованный фенофибрат отделяли фильтрованием на фильтрующем устройстве, промывали на фильтрующем устройстве примерно 500 мл охлажденного во льду изопропанола, а затем высушивали в вакууме при 4550C. Таким образом, было получено 1075 г фенофибрата с чистотой выше чем 99,5% и не содержащего примесей на уровне выше чем 0,05% (выход = 94,9%). Данный способ может быть адаптирован к промышленному реактору (нержавеющей или эмалированной стали), который дает возможность получения партий примерно 1000 кг при 4000 л реакторах и при времени реакции и условиях мощности, совместимых с отличным производительным выходом. Способ согласно изобретению дает возможность прямого доступа к продукту в соответствии со стандартами качества Фармакопеи без необходимости в очистке путем перекристаллизации. Эти различные аспекты также обладают большим преимуществом с точки зрения защиты окружающей среды, поскольку побочные продукты реакции ограничены в количестве и большей частью могут быть повторно использованы. В этом отношении также примечательно, что весь процесс использует очень малое количество воды и не дает каких-либо отходов в форме солевых водных растворов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения фенофибрата, характеризующийся тем, что взаимодействие соли металла фенофибриновой кислоты с изопропилгалогенидом осуществляют в растворителе, состоящем из смеси диметилсульфоксида и С 2-С 4-алкилацетата. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель представляет собой смесь диметилсульфоксида и изопропилацетата. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что отношение диметилсульфоксид/фенофибриновая кислота (выраженное по массе) составляет между 0,1 и 2,0. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что отношение диметилсульфоксид/фенофибриновая кислота (выраженное по массе) составляет между 0,2 и 1,0. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что растворитель используют в таком количестве, что отношение суммарной массы растворителя к массе фенофибриновой кислоты составляет между 0,2 и 3,0. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что отношение суммарной массы растворителя к массе фенофибриновой кислоты составляет между 0,4 и 2,0. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что изопропилгалогенид представляет собой изопропилбромид (или 2-бромпропан). 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что соль металла фенофибриновой кислоты выбрана из калийной, натриевой, литиевой или кальциевой солей. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что соль металла фенофибриновой кислоты представляет собой калийную соль.