Применение лютеинизирующего гормона человека, в том числе в сочетании с фолликулостимулирующим гормоном, для содействия имплантации и/или снижения частоты выкидышей

009279 Область изобретения Изобретение относится к области технологий содействия репродукции (TCP) in vivo и in vitro, в частности к контролируемой гиперстимуляции яичников (КГЯ) с использованием гонадотропинов. Предпосылки изобретения Лечение бесплодия с использованием технологий содействия репродукции (TCP), таких как оплодотворение in vitro (ОИВ) или ОИВ в сочетании с внутрицитоплазматической инъекцией спермы(ОИВ/ВПИС) и переносом эмбриона (ПЭ), требует контролируемой гиперстимуляции яичников (КГЯ) для увеличения количества ооцитов.1 Стандартные схемы 2 для КГЯ включают в себя фазу подавляющей регуляции, при которой эндогенный лютеинизирующий гормон (ЛГ) подавляется путем введения агониста гонадотропин-рилизинг гормона (ГРГ) с последующей фазой стимуляции, при которой развитие фолликулов (фолликулогенез) вызывают ежедневным введением фолликулостимулирующего гормона(ФСГ), обычно в дозе приблизительно 150 МЕ/день. Можно также использовать другие молекулы, обладающие активностью ФСГ. Альтернативно, стимуляцию начинают после спонтанной или индуцированной менструации, в то же самое время предотвращая возникновение выброса ЛГ путем введения антагониста ГРГ, обычно начиная приблизительно на 6-й или 7-й день введения ФСГ. При последовательностях операций TCP для индукции суперовуляции желательной целью является развитие множества фолликулов. Когда имеется по меньшей мере 3 фолликула 16 мм (один 18 мм), вводят один болюс человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) (5-10000 ME) для запуска овуляции. Время выделения ооцитов намечают на 36-38 ч после инъекции чХГ. Обоснованием целесообразности использования агонистов или антагонистов ГРГ в данном контексте является предотвращение несвоевременного выброса ЛГ, который может вызвать преждевременную овуляцию и лютеинизацию фолликулов.3 Схемы введения агонистов ГРГ стали принятой нормой в клинике. Было обнаружено, что длительные схемы (т.е. схемы, которые начинают в середине фазы лютеинизации цикла, предшествующего индукции овуляции, или до него) связаны с облегчением составления схемы лечения пациентки, большему выходу фолликулов и в целом к лучшим клиническим результатам.4 Применение антагонистов ГРГ является относительно новым для клиники, но ожидается, что оно принесет аналогичные выгоды с дополнительным преимуществом более короткого периода лечения. Длительное введение агонистов ГРГ или введение антагонистов ГРГ приводит к глубокому подавлению эндогенного ЛГ. Данная ситуация, хотя она и не является несовместимой с развитием фолликулов, не имитирует естественный цикл. При естественном цикле уровни ЛГ постепенно увеличиваются за несколько дней до пика в середине цикла. Несколько групп исследовали роль ЛГ и хорионического гонадотропина (ХГ) при индукции овуляции и TCP. Как хорошо известно и признано в данной области, методики или способы индукции овуляции (ИО) отличаются от способов КГЯ, хотя оба способа могут подразумевать введение ФСГ.Hillier et al. показали, что очень низкие уровни ЛГ достаточны для фолликулогенеза.5Esposito et al. исследовали роль эндогенного ЛГ при циклах TCP, стимулированных рекомбинантным ФСГ (рФСГ). Они пришли к выводу, что уровни эстрадиола в фолликулярной жидкости, выход ооцитов и оплодотворение улучшаются, когда концентрации ЛГ в сыворотке выше чем 0,5-1,0 МЕ/л.6 В патенте WO 00/67778 (выданном компании Applied Research Systems) раскрыто применение ЛГ во время фазы стимуляции для того, чтобы вызвать фолликулогенез при индукции овуляции, в частности, для содействия развитию одиночного доминантного фолликула. Европейская группа исследования рекомбинантного человеческого ЛГ (рчЛГ) сообщает о том, что введение рчЛГ (75 и 225 МЕ/день) для поддержки развития фолликулов, вызванного рекомбинантным человеческим ФСГ (рчФСГ) у женщин с гипогонадотропическим гипогонадизмом, способствует увеличению количества и размера фолликулов 7 по сравнению с контрольной группой, получающей только рчФСГ.Filicori et al. исследовали роль низких доз чХГ в качестве замены ЛГ при контролируемой гиперстимуляции яичников (Filicori, et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 84, 1999, 2659-2663). чХГ вводили (50 ME чХГ/день), начиная синхронно с введением ФСГ, и продолжали на ежедневной основе до тех пор, пока овуляцию не запускали болюсом чХГ. Количества маленьких (10 мм), средних (10-14 мм) и больших(14 мм) фолликулов были сравнимы между группами, получавшими чХГ, и контрольной группой, получавшей только ФСГ, однако кумулятивная доза ФСГ и длительность стимуляции ФСГ были снижены в группе, получавшей лечение чХГ.Messinis et al. сообщают об индукции овуляции у женщин с ановуляцией (I группа ВОЗ) с использованием схемы, в которой применяют ежедневные дозы чМГ, обнаруживаемого во время менопаузы(75 ME каждого из ФСГ и ЛГ) в течение фазы стимуляции и одну или множественные дозы чХГ во время лютеиновой фазы. Было обнаружено, что частота беременности значимо возрастала у пациенток, получавших множественные дозы чХГ во время лютеиновой фазы, по сравнению с контрольной группой,которая получала только одну вызывающую/запускающую овуляцию дозу чХГ.8 Правильное развитие фолликулов, конечно, существенно для успешного применения способов TCP. Однако есть несколько случаев, при которых достигаются овуляция и оплодотворение, и, тем не менее,неправильная имплантация эмбриона предотвращает беременность. В других случаях происходит спон-1 009279 танный аборт (выкидыш) в течение первого триместра. Обе указанные проблемы могут быть связаны с состояниями эндометрия, который достаточно чувствителен к уровням гормонов. Так, наблюдали, что даже если происходит развитие фолликулов, овуляции и оплодотворения, нет гарантии успешной беременности, и часто встречаются проблемы с имплантацией и ранним выкидышем. У некоторых пациенток тенденцию к выкидышу или несостоявшейся имплантации можно в конечном итоге преодолеть, но чтобы это сделать, нужны повторные циклы TCP с последующими отрицательными физиологическими и психологическими воздействиями на пациентку. У других пациенток указанные проблемы являются, по существу, постоянным камнем преткновения для беременности. Следовательно, очень желательны способы повышения частоты имплантации и снижения частоты выкидышей, особенно в сочетании с КГЯ. Сущность изобретения Целью изобретения является предоставление усовершенствованного способа введения гонадотропинов для КГЯ, ведущего к увеличению частоты имплантации и снижению частоты выкидышей. Еще одной целью изобретения является предоставление способа увеличения частоты наступления беременности, например, за счет увеличения частоты имплантации и/или снижения частоты выкидышей у пациенток, которые не подвергаются КГЯ, например, у пациенток после естественного цикла овуляции или у пациенток, подвергшихся индукции овуляции. В первом аспекте изобретение связано с применением человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) или его аналога для изготовления лекарственного препарата для содействия имплантации и/или уменьшения частот выкидыша эмбриона у женщины-пациентки, при котором указанный лекарственный препарат вводят перед овуляцией или запуском овуляции. Во втором аспекте изобретение связано с применением человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) или его аналога для содействия имплантации и/или уменьшения частоты выкидышей эмбриона у женщины-пациентки, при котором указанный чХГ или его аналог вводят перед овуляцией или запуском овуляции. В третьем аспекте изобретение связано с применением человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) или его аналога для изготовления лекарственного препарата для применения в сочетании с контролируемой гиперстимуляцией яичников (КГЯ) у женщины-пациентки с использованием ФСГ или его аналога для содействия имплантации и/или снижения частоты выкидышей, при котором лекарственный препарат следует вводить, начиная до 10-го дня после начала лечения ФСГ. В четвертом аспекте изобретение связано с применением человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) или его аналога в сочетании с контролируемой гиперстимуляцией яичников (КГЯ) у женщины-пациентки с использованием ФСГ или его аналога для содействия имплантации и/или снижения частоты выкидышей, при котором чХГ или его аналог следует вводить, начиная до 10-го дня после начала лечения ФСГ. В пятом аспекте изобретение связано с фармацевтической композицией для содействия имплантации эмбриона и/или снижения частоты выкидышей, необязательно и предпочтительно в сочетании с КГЯ, с использованием 25-1000 ME чХГ или его аналога на дозировку. В шестом аспекте изобретение связано с применением человеческого лютеинизирующего гормона(чЛГ) или его аналога для изготовления лекарственного препарата для применения в сочетании с контролируемой гиперстимуляцией яичников (КГЯ) у женщины-пациентки с использованием ФСГ или его аналога для содействия имплантации и/или снижения частоты выкидышей, при котором лекарственный препарат следует вводить, начиная до 10-го дня после начала лечения ФСГ, предпочтительно с 3-го по 10-й дни после начала лечения ФСГ. В седьмом аспекте изобретение связано с применением человеческого лютеинизирующего гормона(чЛГ) или его аналога в сочетании с контролируемой гиперстимуляцией яичников (КГЯ) у женщинпациенток с использованием ФСГ или его аналога для содействия имплантации и/или снижению частоты выкидышей, при котором ЛГ следует вводить, начиная до 10-го дня после начала лечения ФСГ, предпочтительно с 3-го по 10-й дни после начала лечения ФСГ. Еще в одном аспекте изобретение связано с применением ЛГ или его аналога для изготовления лекарственного препарата для содействия имплантации и/или снижения частоты выкидышей эмбриона у женщины-пациентки, при котором указанный лекарственный препарат вводят перед овуляцией или запуском овуляции. Еще в одном аспекте изобретение связано с применением ЛГ или его аналога для содействия имплантации и/или снижения частоты выкидышей эмбриона у женщины-пациентки, при котором указанный ЛГ или его аналог вводят перед овуляцией или запуском овуляции. Еще в одном аспекте изобретение связано с фармацевтической композицией для применения при содействии имплантации эмбриона и/или снижении частоты выкидышей, необязательно и предпочтительно в сочетании с КГЯ, включающую 150-1000 ME ЛГ или его аналога на дозировку. Еще в одном аспекте изобретение связано с чХГ или его аналогом либо с ЛГ или его аналогом для применения в сочетании с контролируемой гиперстимуляцией яичников (КГЯ) у женщин-пациенток с использованием ФСГ или его аналога для содействия имплантации и/или снижения частоты выкидышей,-2 009279 при котором чХГ или его аналог либо ЛГ или его аналог следует вводить, начиная до 10-го дня после начала лечения ФСГ. В альтернативном варианте реализации изобретение связано с чХГ или его аналогом или ЛГ или его аналогом для содействия имплантации и/или снижения частоты выкидышей эмбриона у женщиныпациентки, причем чХГ или ЛГ или их аналоги вводят перед овуляцией или запуском овуляции. Еще в одном аспекте настоящее изобретение связано со способом содействия имплантации и/или снижения частоты выкидышей у пациентки, причем способ применяют в сочетании с контролируемой гиперстимуляцией яичников с использованием ФСГ или его аналога, причем способ включает в себя введение пациентке чХГ или его аналога или ЛГ или его аналога, причем указанное введение начинают до 10-го дня после начала лечения ФСГ. Настоящее изобретение также предоставляет способ содействия имплантации и/или снижению частоты выкидышей у пациентки, причем способ включает в себя введение пациентке чХГ или его аналога или ЛГ или его аналога, при котором указанные чХГ или ЛГ или их аналоги вводят перед овуляцией или запуском овуляции. В еще одном аспекте изобретение связано с набором для применения при КГЯ, содержащим 12 или более, предпочтительно 14 или более суточных доз ФСГ, предпочтительно около 75-200 ME ФСГ/день,предпочтительнее около 150 ME ФСГ/день, и 4-8, 5-8 или 6-8 суточных доз чХГ, например 4, 5, 6, 7 или 8 суточных доз чХГ, предпочтительно около 25-1000 ME чХГ/день, предпочтительнее около 50-100 ME чХГ/день. В еще одном аспекте изобретение связано с набором для содействия имплантации эмбриона и/или снижения частот выкидышей, причем набор включает в себя 4-8, 5-8 или 6-8 суточных доз чХГ, например, 4, 5, 6, 7 или 8 суточных доз чХГ в дозе около 25-1000 ME чХГ/день, предпочтительно в дозе около 50-100 ME чХГ/день. Такие наборы можно использовать или не использовать в сочетании с КГЯ. Предпочтительно наборы и фармацевтические композиции согласно изобретению предназначены для применения в способах и видах применения согласно изобретению. Подробное описание изобретения Человеческий хорионический гонадотропин (чХГ) представляет собой гетеродимерный гликозилированный пептидный гормон, который продуцируется плацентой во время беременности. Он появляется в сыворотке вскоре после оплодотворения и действует для сохранения желтого тела после снижения секреции ЛГ, поддерживая продолжающуюся секрецию эстрогенов и прогестерона и предотвращая менструацию. Поскольку он присутствует на достаточных уровнях только у беременной женщины, не считают, что он играет существенную роль при естественном цикле овуляции. Известно, что рецепторы для ЛГ/чХГ существуют в половых железах, матке, фаллопиевых трубах, плаценте и в клетках эндометрия и миометрия.9 чХГ имеет самый длинный из гонадотропинов период полувыведения.10 Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что введение чХГ или аналога в низких дозах во время фазы стимуляции циклом TCP оказывает благоприятный эффект на частоты беременности, например, способствуя имплантации или увеличивая частоту имплантации и/или уменьшая частоту выкидышей. Выражение низкие дозы охватывает дозы, меньшие, чем доза, обычно используемая у конкретной пациентки для запуска созревания фолликулов, т.е. конечного созревания фолликулов непосредственно перед овуляцией (доза, запускающая фолликулы (или овуляцию. Доза чХГ, запускающая фолликулы/овуляцию (обычно в диапазоне 5000-10000 ME чХГ), будет варьировать от пациентки к пациентке. Как видно из обсуждения представленных выше схем КГЯ, введение указанной высокой дозы или запускающей овуляцию дозы чХГ часто именуется в данной области как этап запуска овуляции, этап созревания ооцитов или этап стимуляции овуляции. Такой этап стимуляции или запуска овуляции или этап созревания ооцитов, включающий в себя введение высокой дозы чХГ, однако, проводят, как только будет достигнуто адекватное развитие фолликулов в течение фазы стимуляции в режиме КГЯ, т.е. фазы,включающей в себя введение ФСГ или его аналога для индукции фолликулогенеза. Основное различие между способами и видами применения настоящего изобретения и схем предшествующего уровня техники состоит в том, что чХГ вводят в течение фазы стимуляции, т.е. перед тем как было достигнуто адекватное развитие фолликулов и перед тем как происходит или запускается овуляция, и вводят в дозах ниже тех, которые вызывают созревание ооцитов и стимуляцию овуляции, т.е. в дозах ниже дозы, запускающей овуляцию. Такие схемы настоящего изобретения обеспечивает получение неожиданных преимуществ с точки зрения имплантации и выкидыша. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением, низкие дозы чХГ вводят в сочетании со схемами КГЯ в течение фазы стимуляции перед тем как было достигнуто адекватное развитие фолликулов и перед тем как вводят конечную высокую запускающую овуляцию дозу чХГ для запуска созревания ооцитов и овуляции. В аспектах изобретения, когда пациенток не подвергают КГЯ, низкие дозы чХГ также вводят в течение фазы фолликулогенеза и перед тем как было достигнуто адекватное развитие фолликулов. И снова,указанные дозы чХГ ниже дозы, запускающей овуляцию. Как указано выше, у таких пациенток может быть естественный овуляционный цикл, и в таком случае не будет необходимости в конечном введении запускающей овуляцию дозы чХГ. Однако у некоторых из пациенток, не подвергавшихся КГЯ, которых можно лечить введением низких доз чХГ в соответствии со способами изобретения, может не быть есте-3 009279 ственного овуляционного цикла (например, у пациенток, подвергающихся имплантации ооцитов), и в таком случае введение запускающей овуляцию дозы чХГ можно проводить, как только, по данным оценки, было достигнуто адекватное развитие фолликулов. Как указано выше, изобретение также связано с введением ЛГ, а не чХГ в способах и видах применения согласно изобретению. Введение ЛГ также проводят в течение фаз цикла и развития фолликулов,как описано здесь для чХГ. Когда чХГ применяют в аспектах описанного здесь изобретения, дозировка должна быть в диапазоне 25-4000 ME чХГ/день, предпочтительно 25-1000 ME чХГ/день, предпочтительнее 30-1000 или 30-500ME чХГ/день, и особенно предпочтительно 50-100 ME, или 75-125, или 75-100 ME чХГ/день, или 75, или 100-500, или 75, или 100-1000 МЕ/день. Такие дозы ниже дозы, запускающей овуляцию, и, как описано выше, также именуются здесь низкими дозами чХГ. Если используют аналог чХГ, следует вводить эквивалент указанных доз чХГ. Как указано выше, предоставляются также фармацевтические композиции или наборы, которые могут содержать такие дозы чХГ (или дозы ЛГ, как описано здесь в других разделах) для использования в способах и видах применения согласно изобретению. В аспектах изобретения, когда чХГ (или его аналог) применяют в сочетании с КГЯ с использованием ФСГ или его аналога, введение чХГ (или аналога) следует начинать до 10-го дня после начала лечения ФСГ, предпочтительнее до 9-го дня после начала лечения ФСГ. Введение чХГ предпочтительно не начинать по меньшей мере до 3-х дней после начала лечения ФСГ, например с 3-го по 10-й дни после начала лечения ФСГ, предпочтительнее по меньшей мере до 5-го или 6-го дней после начала лечения ФСГ. Особенно предпочтительно введение чХГ начинать приблизительно на 7-й или 8-й день после начала лечения ФСГ. Так, чХГ вводят в течение фолликулярной фазы, и предпочтительными временными точками для введения чХГ являются середина или приблизительно середина фолликулярной стадии цикла, т.е. по меньшей мере через 5, 6, 7 или 8 дней после начала лечения ФСГ. чХГ в соответствии с настоящим изобретением можно ввести в виде одного болюса, и в таком случае его предпочтительно осуществляют на 7-й или 8-й день после начала лечения ФСГ, и дозировка должна предпочтительно соответствовать 100-1000 ME чХГ, предпочтительнее 100-500 ME чХГ или 150-600 ME чХГ, а особенно предпочтительно около 250 ME чХГ. Введение в виде одного болюса предпочтительно и для практикующего специалиста, и для пациентки. Альтернативно, введение чХГ в соответствии с настоящим изобретением можно проводить на ежедневной основе до тех пор, пока созревание фолликулов не будет запущено или овуляция не будет вызвана/запущена обычным болюсом чХГ. Для ежедневного введения дозировка должна быть заключена в диапазоне 25-4000 ME чХГ/день, предпочтительно 25-1000 ME чХГ/день, предпочтительнее 30-1000 или 300-500 ME чХГ/день, наиболее предпочтительно 50-100 ME или 75-125 ME чХГ/день, или 75-100, или 75, или 100-500, или 75, или 100-1000 МЕ/день. Было обнаружено, что особенно эффективна схема ежедневного введения, которую начинают на 7-й день после начала лечения ФСГ и в которой применяют 50100 ME чХГ/день. Можно также вводить чХГ на менее частой основе, например, каждые два, три или четыре дня, предпочтительно каждые 2 дня до того как будет запущена овуляция. При такой схеме можно применять дозы, такие как дозы, указанные выше, хотя предпочтительна доза 50-200 ME чХГ. Из приведенного выше обсуждения будет очевидно, что чХГ (или ЛГ), применяемый в соответствии с настоящим изобретением, вводят, начиная до того как произойдет овуляция, или до того как будет запущена овуляция, например, запускающей овуляцию дозой чХГ, и продолжают до тех пор, пока произойдет или будет запущена овуляция. При всех схемах согласно изобретению введение чХГ (или ЛГ) можно при желании продолжить после овуляции, если это сочтут благоприятным для пациентки. Определение времени, в которое можно запустить овуляцию путем введения запускающей фолликулы/овуляцию дозы чХГ, будет хорошо известно специалисту в области схем TCP, и его можно, соответственно, определить. В целом, овуляцию запускают, когда развитие фолликулов сочтут адекватным для используемой схемы. Уровень развития фолликулов в целом определяют, измеряя размер фолликулов (например, ультразвуком) и уровень эстрадиола в сыворотке (Е 2) у пациентки. Если рассматриваемая схема представляет собой КГЯ, то ввиду того, что целью данных способов является развитие множества фолликулов для продукции увеличенного количества зрелых фолликулов/ооцитов, которые в целом оплодотворяют in vitro и повторно вводят пациентке, время определения запуска овуляции, вероятно, несколько другое, чем когда рассматриваемая схема представляет собой индукцию овуляции, при которой целью является продукция одного или максимум двух зрелых фолликулов, которые овулируются и оплодотворяются in vivo. Например, в вариантах реализации, связанных с применением схемы КГЯ, овуляцию можно запустить 5000-10000, например 10000 ME чХГ, когда выявляют по меньшей мере два фолликула диаметром 18 мм и достигается уровень эстрадиола в сыворотке 300 пкг/мл. Альтернативно, в вариантах реализации, подразумевающих схемы КГЯ, овуляцию можно запустить тогда, когда самый большой фолликул достигнет среднего диаметра по меньшей мере 18 мм, имеется по меньшей мере два других фолликула со средним диаметром 16 мм (т.е. имеется по меньшей мере 3 фолликула 16 мм, и один из них имеет диаметр 18 мм), и уровень эстрадиола (Е 2) заключен в диапазоне, приемлемом для-4 009279 количества присутствующих фолликулов (приблизительно 150 пкг/мл/зрелый фолликул). Для ИО запускающую овуляцию дозу чХГ можно ввести, когда имеется по меньшей мере один фолликул 17 мм (и от нее можно воздержаться, если более трех фолликулов имеют диаметр 15 мм). чХГ имеет сравнительно длинный период полувыведения из организма. По указанной причине при использовании множественных доз следует соблюдать осторожность, чтобы накопление не привело к нежелательно высоким уровням. Предпочтительно, чтобы уровни чХГ в сыворотке не поднимались существенно выше 50 МЕ/л, предпочтительно не выше 25 МЕ/л, а наиболее предпочтительно не выше приблизительно 10 МЕ/л перед введением болюса, вызывающего овуляцию. Если уровни чХГ возрастают существенно выше указанного уровня, результатом может быть вероятная преждевременная лютеинизация. О фармакокинетике болюсных инъекций чХГ после внутримышечной и подкожной инъекции сообщали Mannaerts et al.11 В аспектах изобретения, когда ФСГ (или аналог) применяют в сочетании с методиками или схемами КГЯ, соответствующие дозы и схемы введения будут очевидны для специалиста в данной области, и можно применять любую соответствующую дозу и схему введения. Например, ФСГ можно вводить ежедневно в дозе, равной или приблизительно составляющей 75-250 или 75-200 МЕ/день, предпочтительно в дозе, равной или приблизительно составляющей 150-200 МЕ/день, наиболее предпочтительно в дозе,равной или приблизительно составляющей 150 МЕ/день. У некоторых пациенток, проявляющих сниженную реакцию на ФСГ, может быть желательно применять дозы до 600 МЕ/день. Типичная схема следующая: лечение пациентки начинают с дозы 150 ME ФСГ/день. Через 3 или 4 дня проводят ультразвуковое исследование для оценки развивающихся фолликулов. Если развитие фолликулов адекватно, дозу 150 ME ФСГ/день можно поддерживать. Если развитие фолликулов неадекватно, дозу можно увеличить до 225, 300, 375, 450, 525 или 600 ME ФСГ/день. Предпочтительно введение ФСГ продолжают до тех пор, пока не будет введена запускающая овуляцию доза чХГ. В идеале, кумулятивная доза ФСГ не должна превышать 6000 МЕ/цикл. Используемые здесь в связи с воздействием на имплантацию или беременность термины улучшенная частота, способствующая, содействующая, увеличенная частота и т.д. включают в себя любое определяемое улучшение или увеличение частоты встречаемости имплантации или беременности у отдельной пациентки или группы пациенток, которых лечили в соответствии с настоящим изобретением, например, при сравнении с уровнем частоты встречаемости имплантации или беременности у одной или более пациенток, не получавших лечение, или при сравнении с уровнем частоты встречаемости имплантации или беременности у той же пациентки, наблюдавшемся в более ранней временной точке (например, сравнение с исходным уровнем). Например, в вариантах реализации, где чХГ или ЛГ применяют в сочетании с КГЯ, релевантным сравнением является сравнение пациенток, получавших лечение в соответствии с указанными вариантами реализации, с группами пациенток, подвергнутых обычной КГЯ,или с той же пациенткой, подвергнутой обычной КГЯ. Предпочтительно, улучшение или увеличение является статистически значимым, предпочтительно с величиной вероятности 0,05. Способы определения статистической значимости результатов хорошо известны и документированы в данной области, и можно использовать любой соответствующий способ. Используемые здесь термины сниженный, снижение, уменьшенный, уменьшение и т.д. в связи с воздействием на выкидыш, относятся к любому измеряемому уменьшению или снижению частоты встречаемости выкидыша у отдельной пациентки или группы пациенток, которых лечили в соответствии с настоящим изобретением, например, при сравнении с уровнем частоты встречаемости выкидыша у одной или более пациенток, не получавших лечение, или при сравнении с уровнем частоты встречаемости имплантации или беременности у той же пациентки, наблюдавшемся в более ранней временной точке (например, сравнение с исходным уровнем). Например, в вариантах реализации, где чХГ или ЛГ применяют в сочетании с КГЯ, релевантным сравнением является сравнение пациенток, получавших лечение в соответствии с указанными вариантами реализации, с группами пациенток, подвергнутых обычной КГЯ, или с той же пациенткой, подвергнутой обычной КГЯ. Предпочтительно уменьшение является статистически значимым, предпочтительно с величиной вероятности 0,05. Наиболее предпочтительно, если описанные здесь в соответствии с настоящим изобретением виды применения испособы приведут к предотвращению выкидышей. Таким образом, предотвращение выкидышей также охватывается указанными терминами. Применение чХГ (или ЛГ) в соответствии с изобретением можно применять у любой пациентки, у которой, как считают, бесплодие можно связать с ранним выкидышем или несостоятельностью имплантации, независимо от того, получает ли пациентка другие экзогенные гонадотропины. Выкидыш определяют как изгнание плода до того, когда он приобретет способность к независимому выживанию. Ранний выкидыш относится к тем выкидышам, которые происходят в первый месяц развития плода. Способы и виды применения настоящего изобретения особенно применимы при снижении уровня ранних выкидышей. Применение чХГ (или ЛГ) в соответствии с изобретением в сочетании с КГЯ обычно используют в сочетании с методиками оплодотворения in vitro. Однако возможно, что виды применения чХГ (и ЛГ) в-5 009279 сочетании с КГЯ, как описано здесь, можно также использовать в сочетании с оплодотворением in vivo. Кроме того, чХГ (и ЛГ) в соответствии с изобретением можно также применять в сочетании с оплодотворением in vivo у пациенток, которых не подвергают КГЯ, например, схемы, включающие и естественную овуляцию, и схемы индукции овуляции, например, с использованием антиэстрогенов или ингибиторов ароматазы (т.е. схем, не включающих в себя введение экзогенных гонадотропинов). При использовании у пациенток, не получавших других экзогенных гонадотропинов, чХГ следует вводить, начиная до того, как ожидается возникновение овуляции в каждом данном цикле, предпочтительно начиная на 6-й, 7-й или 8-й дни или приблизительно в указанные дни после менструации. Однократный болюс можно ввести (например, в дозах, описанных выше, для введения однократного болюса и, в частности, 100500 ME чХГ), или его можно вводить на ежедневной основе (например, в дозах, описанных выше, для ежедневного введения и, в частности, в дозах 50-100 ME чХГ), или через день (например, в дозах, описанных выше, и, в частности, в дозах 50-200 ME чХГ) до тех пор, пока овуляция не произойдет естественно, или, если требуется, запуском запускающей овуляцию дозой чХГ, как описано выше. В вариантах реализации изобретения, где чХГ (или ЛГ) применяют у пациенток, не подвергающихся КГЯ, такие пациентки могут альтернативно подвергаться ИО с использованием экзогенных гонадотропинов (например, экзогенного ФСГ). Соответствующими дозировками чХГ (или ЛГ) для данного применения являются дозировки, описанные здесь в других разделах. Овуляцию запускают в соответствующий момент высокой дозой чХГ, как описано выше. Таким образом, как описано выше, следует понимать, что так же как применение чХГ (или ЛГ) в соответствии с настоящим изобретением, которое является преимущественным в сочетании со схемами КГЯ, схемы с использованием ФСГ, чХГ (или ЛГ) можно также применять для улучшения имплантации и/или уменьшения частоты выкидышей эмбриона у пациентки, не подвергающейся схеме КГЯ, но у которой предпринимают попытки повысить вероятность успешной беременности. Такие пациентки (или их партнеры) в целом сталкивались с проблемами фертильности какого-либо вида, т.е. у них имеется некоторый уровень бесплодия или недостаточной фертильности. Альтернативно или дополнительно, у пациенток может не быть очевидных проблем фертильности с точки зрения овуляции и оплодотворения, но у них может проявляться бесплодие вследствие тенденции к раннему выкидышу и/или несостоятельности имплантации. Женщины более старшего возраста, например женщины старше 35 лет, у которых признаны проблемы с имплантацией и более высокие уровни выкидыша, также являются хорошими кандидатами на данное лечение. У таких пациенток овуляция может происходить или естественно, или ее можно вызвать схемой индукции овуляции, а не схемой КГЯ, например схемами ИО, включающими ингибиторы ароматазы, и т.д. (которые стимулируют секрецию эндогенного ФСГ), или введением экзогенного ФСГ, как описано выше. Такие схемы ИО являются стандартными и хорошо описаны в данной области. При таких видах применения, не включающих схемы КГЯ, определение времени введения чХГ(или ЛГ) в целом рассчитывают от дня начала менструации, хотя при схемах ИО с использованием ФСГ определение времени введения можно рассчитать от дня начала лечения ФСГ. Соответствующие определения времени после менструации или после начала лечения ФСГ соответствуют таковым, обсуждаемым выше. Как обсуждалось выше, чХГ (или ЛГ) вводят, начиная до овуляции (которая может представлять собой или естественную овуляцию, или запускаться запускающими овуляцию дозами чХГ), в течение фолликулярной фазы и предпочтительно в середине фолликулярной фазы цикла, например через 5-8 дней после менструации, например через 6, 7 или 8 дней после менструации или по меньшей мере через 5 или 6 дней после начала лечения ФСГ, например через 5, 6, 7 или 8 дней после начала лечения ФСГ. Таким образом, видно, что хотя схемы лечения у таких пациенток отличаются от схем у пациенток, подвергающихся КГЯ с использованием ФСГ, предпочтительное время для введения чХГ (или ЛГ) совпадает, т.е. оно соответствует приблизительно середине фолликулярной фазы цикла. Когда ЛГ применяют в сочетании с такими способами, которые не включают КГЯ, предпочтительные способы определения времени введения соответствуют таковым, описанным выше для чХГ. Предпочтительно, когда ЛГ вводят на ежедневной или полуежедневной основе в суточных дозировках 1257000 ME ЛГ или 150-1000 ME ЛГ, предпочтительнее 150-700 или 350-700 ME ЛГ. Другие дозы, которые можно применять, составляют 10-200 ME ЛГ, 10-150 ME ЛГ или 20-100 ME ЛГ/день. Было показано, что суточная доза 150 ME ЛГ особенно эффективна при способах согласно изобретению и является предпочтительной. Было показано, что введение ЛГ в соответствии с настоящим изобретением особенно эффективно у женщин в возрасте по меньшей мере 35 лет. ЛГ, ФСГ и чХГ, применяемые в изобретении, можно включить в композиции для введения любым обычным путем, в целом в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем. Соответствующие композиции и пути введения хорошо известны и документированы в данной области для ЛГ, ФСГ и чХГ, и можно использовать любой соответствующий путь и композицию. Таким образом, фармацевтические композиции согласно изобретению в целом содержат фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, вместе с соответствующим активным ингредиентом. Как указано выше, пациентки, у которых описанные здесь способы и виды применения могут оказать благоприятный эффект, представляют собой любых пациенток, которые страдают какой-либо фор-6 009279 мой бесплодия или недостаточной фертильности, или любые пациентки, которые желают снизить вероятность выкидыша и/или уменьшить проблемы, связанные с неправильной имплантацией, например пациентки, у которых имеется повышенный риск неправильной имплантации и/или выкидыша, например пациентки в возрасте по меньшей мере 35 лет, или пациентки, которые в прошлом сталкивались с проблемами имплантации и/или выкидыша. У подходящих пациенток может быть естественный цикл овуляции, или они могут подвергаться схемам ИО или КГЯ. Введение чХГ (или ЛГ) в соответствии с изобретением можно применять у тех пациенток, которых лечат агонистами или антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГРГ). Введение чХГ или ЛГ в соответствии с изобретением особенно полезно в сочетании с ОИВ или ОИВ/внутрицитоплазматической инъекцией спермы в шейку матки. Способ приводит к повышенным частотам имплантации и беременностей, продолжающихся после окончания первого триместра беременности. Применение чХГ или ЛГ может привести к имплантации даже у пациенток, которые ранее продемонстрировали несостоятельность схем ОИВ вследствие проблем, не связанных с овуляцией. Применение чХГ или ЛГ в соответствии с изобретением может быть особенно полезным при лечении пациенток с низкими уровнями эндогенного ЛГ, таких как пациентки, страдающие гипогонадотропическим гипогонадизмом. Применение чХГ или ЛГ в соответствии с изобретением можно также использовать у пациенток,которые ранее проявляли неспособность забеременеть или оставаться беременными при использовании только ФСГ, например при стандартных схемах КГЯ или ИО. Примерами других подходящих групп пациенток являются пациентки, страдающие ПКЯ (поликистозом яичников), неадекватной лютеиновой фазой и иммунологическими факторами, и пациентки в возрасте 35 лет и старше (пациентки более старшего возраста). Предпочтительно, если возраст пациенток не превышает 45 лет, предпочтительнее не более 42 лет. Используемый чХГ может быть из любого источника, при условии, что он не загрязнен никакими материалами (в частности, другими гонадотропинами), которые могут существенно повлиять на его действие. Можно применять мочевой чХГ, хотя предпочтительно использовать рекомбинантный чХГ(рчХГ), ввиду высокой степени его чистоты. Аналогичные условия относятся к источнику чЛГ для применения в настоящем изобретении. Аналоги чХГ включают в себя все молекулы, которые оказывают такой же физиологический, биохимический или биологический эффект, как и чХГ и/или связываются с теми же рецепторами, что и чХГ. Известно, что лютеинизирующий гормон (ЛГ) разделяет подобные виды физиологического действия с чХГ. Некоторые аналоги чХГ включают в себя одноцепочечный чХГ, у которого С-конец -субъединицы слит с N-концом -субъединицы (Sugahara et al., PNAS, 92, 1995, 2041-2045). Другие примеры аналогов представляют собой, как раскрыто, например, в Европейском патентеЕР 0322226 (выданном компании Applied Research Systems), WO 92/22568 (выданном Медицинскому и стоматологическому университету штата Нью-Джерси), WO 96/05224 (выданном Вашингтонскому университету), WO 90/09800 (выданном Вашингтонскому университету), WO 93/06844 (выданном Вашингтонскому университету), WO 98/43999 (выданном Вашингтонскому университету), WO 99/25849 (выданном Вашингтонскому университету). чХГ можно выявить с помощью любой соответствующей методики, например радиоиммуноанализа, как описано Vaitukaitis et al.12, а также иммуноферментных анализов (ИФА).13 Биологическую активность чХГ можно измерить с помощью любой подходящей методики, например биологического анализа мышиных клеток Лейдига.14 Как упомянуто выше, применение ЛГ или его аналога также благоприятно в течение поздней фазы стимуляции при циклах TCP. При курсах КГЯ (т.е. в вариантах реализации, когда ЛГ применяют в сочетании с КГЯ) введение ЛГ следует начинать до 10-го дня после начала введения ФСГ. Ввиду того, что ЛГ имеет относительно короткий период полувыведения, предпочтительно введение на ежедневной или полуежедневной основе. В аспектах изобретения, где ЛГ применяют в сочетании с КГЯ, предпочтительные определения времени введения ЛГ соответствуют описанным выше для чХГ. В наиболее предпочтительной модифицированной схеме КГЯ введение ЛГ начинают на 6-й или 7-й день или приблизительно в указанные дни после начала лечения ФСГ. Введение ЛГ следует предпочтительно начинать после 3-го дня после начала лечения ФСГ. Суточные дозы составляют 125-7000 ME ЛГ или 150-1000 ME ЛГ, предпочтительнее, если 150-700 или 350-700 ME ЛГ вводят каждый день до тех пор, пока не будет вызвана овуляция. Другие дозы, которые можно применять, представляют собой 10-200 ME ЛГ, 10-150 ME ЛГ или 20-100 ME ЛГ/день. Было показано, что суточная доза 150 ME ЛГ особенно эффективна в способах лечения и является предпочтительной. В аспектах изобретения, где ЛГ применяют у пациенток, которых не подвергают КГЯ, можно применять аналогичные суточные дозы. Аналоги ЛГ включают в себя все молекулы, которые оказывают такие же физиологические, биохимические или биологические эффекты, как ЛГ, и/или связываются с теми же рецепторами, что и ЛГ. Из-7 009279 вестно, что действие совпадает с чХГ некоторыми видами физиологического действия ЛГ. Некоторыми примерами аналогов ЛГ являются, как раскрыто, например, в Европейском патентеЕР 0322226 (выданном компании Applied Research Systems), WO 92/22568 (выданном Медицинскому и стоматологическому университету штата Нью-Джерси), WO 96/05224 (выданном Вашингтонскому университету), WO 90/09800 (выданном Вашингтонскому университету), WO 93/06844 (выданном Вашингтонскому университету), WO 98/43999 (выданном Вашингтонскому университету), WO 99/25849 (выданном Вашингтонскому университету) и WO 00/61586 (выданном компании Akzo Nobel). В вариантах реализации, где применяют ФСГ, специалисту в данной области понятно, что ФСГ можно заменить биологически активным аналогом. В дополнение, использование ФСГ для лечения может также обеспечиваться созданием в организме пациентки условий для его секреции посредством введения соединения, которое стимулирует секрецию эндогенного ФСГ. Данные соединения включают ингибиторы ароматазы и антиэстрогены, такие как тамоксифен и кломифенцитрат (КЦ). Указанные соединения стимулируют секрецию эндогенного ФСГ путем устранения отрицательной обратной связи, оказываемой эстрогеном на гипоталамус (или антагонистическим воздействием на рецепторы эстрогенов,как происходит в случае с КЦ и тамоксифеном, или значительным снижением концентраций эстрогенов,как происходит в случае с ингибиторами ароматазы). Особенно предпочтительная форма ФСГ для применения в сочетании с применением чХГ в соответствии с изобретением известна как ФСГ-ККП. Данный длительно действующий человеческий ФСГ описан в WO 93/06844 и имеет -субъединицу и -субъединицу ФСГ дикого типа, которая состоит из субъединицы ФСГ дикого типа, слившейся на ее карбоксильном конце с карбоксиконцевым пептидом(ККП) -субъединицы чХГ (остатки 112-118 в положении 145 последовательности нативного чХГ). Другие типы аналогов ФСГ включают в себя, например, одноцепочечные аналоги ФСГ, в которых субъединица слита с ККП чХГ, который, в свою очередь, слит с -субъединицей ФСГ, как описано в WO 96/05224 (одноцепочечный ФСГ-ККП). Как и для ЛГ, и чХГ, описанных выше, ФСГ, применяемый в способах согласно изобретению, может быть из любого источника. Такие источники будут хорошо известны специалисту в области процедур индукции овуляции и КГЯ. Можно применять мочевой препарат ФСГ, например чМГ, который содержит активность ФСГ и ЛГ в соотношении 1:1. Предпочтительно следует применять рекомбинантный ФСГ (рФСГ) ввиду высокой степени его чистоты. Человеческий хорионический гонадотропин, обнаруживаемый в период менопаузы (чМГ), применяли для замены ФСГ в течение фазы стимуляции и индукции овуляции и КГЯ для ОИВ. чМГ представляет собой относительно неочищенный гормональный экстракт из мочи женщин в период менопаузы,который содержит активность и ФСГ, и ЛГ (соотношение 1:1). Несертифицированный чМГ может содержать малое количество активных гормонов, равное столь малой величине как 2%, и, следовательно,содержание мочевых загрязняющих веществ может достигать 98%. Когда чМГ применяют вместе с ФСГ в способах согласно изобретению, добавление чХГ, как описано выше, может также оказаться благоприятным, например, для содействия имплантации и/или предотвращения и уменьшения количества выкидышей. Введение чХГ следует начинать до 10-го дня после начала лечения чМГ, предпочтительнее до 9 го дня после начала лечения чМГ, особенно предпочтительно - на 7-й или 8-й день или приблизительно в указанные дни после начала лечения чМГ. Введение чХГ следует предпочтительно начинать после 3-го дня после начала лечения чМГ. Дозировки и схемы введения даны для применения чХГ в сочетании с ФСГ. Предпочтительной дозой является 150 МЕ/день, предпочтительнее 50 или 100 ME чХГ/день. чМГ может быть также использован в качестве источника чЛГ в способах согласно изобретению,т.е. чМГ может быть использован в качестве источника мочевого чЛГ. Теперь изобретение будет более подробно описано в следующих неограничивающих примерах. Примеры Пример 1. Последовательность операций стимуляции. Контрольная группа 1. В первый день менструации пациенток подвергали десенсибилизации ежедневными инъекциями декапептила (0,1 мг). Через 14 дней выполняли ультразвуковое исследование и при отсутствии кист начинали стимуляцию под действием рФСГ (150-200 МЕ/день). Через 7 дней рост фолликулов контролировали ультразвуковым исследованием и измеряли концентрацию Е 2 в крови. Пациенток обследовали на ежедневной основе, и овуляцию запускали 10000 ME чХГ, когда выявляли по меньшей мере два фолликула диаметром 18 мм, и достигался уровень Е 2 в сыворотке 300 пкг/мл. Контрольная группа 2. Во время 7-го дня в контрольной группе 1 контрольная группа 2 получала чМГ (150 МЕ/день) в дополнение к рФСГ. Экспериментальная группа. Во время 7-го дня в контрольной группе экспериментальная группа получала 50-100 ME чХГ на ежедневной основе в комбинации с рФСГ до тех пор, пока не запускалась овуляция, как указано выше. Ооциты оплодотворяли in vitro. Через 4 ч их прополаскивали и помещали в культуральную среду(КС 1). Через 20 ч оплодотворение контролировали, и эмбрионы оставались в той же среде до 48 ч. Затем-8 009279 их переносили во вторую культуральную среду (КС 2). Затем 2 лучших эмбриона переносили пациенткам, а оставшиеся культивировали до тех пор, пока не было достигнуто образование зародышевого пузыря (5-6-й дни). Результаты. Результаты суммированы в табл. 1-3. В табл. 1 и 2 показаны результаты сравнения контрольной группы 1 (только рФСГ) с экспериментальной группой (рФСГ+чХГ). В табл. 3 показаны результаты сравнения контрольной группы 2 (рФСГ+чМГ) с экспериментальной группой (рФСГ+чХГ). Не было различия продолжительностей периодов стимуляции. Уровни Е 2 возросли в группе, получавшей чХГ. Частоты переноса были одинаковы в обеих группах: 92% при чХГ, в сравнении с 86% в контрольной группе, (р=0,1). Образование зародышевого пузыря из дополнительных эмбрионов не отличалось в 2 группах (185/411=45% при чХГ, в сравнении с 292/627=46,5% в контроле, р=0,622). Частоты имплантации (24,5% при чХГ, в сравнении с 14,6% в контроле, р=0,0134), а также частоты беременности на один перенос (37,5% при чХГ, в сравнении с 23,6% в контроле, р=0,0246) возросли в группе чХГ, давая в среднем 1,9 эмбриона на один перенос. Таблица 1 Низкая доза чХГ при стимуляции рФСГ Таблица 2 Низкая доза чХГ при стимуляции рФСГ-9 009279 Таблица 3 Низкая доза чХГ при стимуляции рФСГ в сравнении с чМГ Пример 2. В следующем исследовании сравнивали исход беременности у пациенток, получавших лечение КГЯ с использованием одного только ФСГ, с таковыми у пациенток, получавших лечение с использованием ФСГ плюс ЛГ, начиная с 6-го дня. После отрицательного количественного теста сыворотки на беременность подлежащие включению участницы были подвергнуты гипофизарной десенсибилизации с использованием агониста гонадотропин-рилизинг гормона (ГРГ-a), лупрона, начиная через 7-8 дней после рассчитанного наступления овуляции в дозе 0,5 мг/день до тех пор, пока десенсибилизацию не устанавливали по уровню эстрадиола в сыворотке (Е 2) 75 пкг/мл. В то время начинали лечение рекомбинантным человеческим ФСГ в начальной дозе 225 МЕ/день подкожно. Введение данной дозы продолжали в течение первых 5 дней лечения, и в это время дозу можно было увеличить на 75-150 МЕ/день через каждые 2-3 дня, если, по оценкам, реакция яичников пациентки была медленной. Максимальная допустимая доза ФСГ составляла 450 МЕ/день, а максимальная кумулятивная доза не должна была превышать 6000 ME на один цикл. Для тех пациенток, которые методом рандомизации были включены в группы для получения ФСГ плюс рчЛГ, лечение р-чЛГ начинали в дозе 150 МЕ/день на 6-й день стимуляции. Дозу р-чЛГ изменять не следовало. После достижения подавляющей регуляции лечение лупроном продолжали в течение всего цикла стимуляции в дозе 0,25 мг/день до введения чХГ. Уровни эстрадиола и ультразвуковые измерения оценивали в течение всего цикла стимуляции для определения реакции пациентки на лечение. Введение ФСГ или ФСГ плюс р-чЛГ продолжали ежедневно до тех пор, пока развитие фолликулов не было признано адекватным. Критерии для введения чХГ (для запуска овуляции) были соблюдены, когда самый большой фолликул достигал среднего диаметра 18 мм и по меньшей мере два других фолликула имели средний диаметр 16 мм. Пациентки также должны были иметь уровень Е 2 в пределах диапазона, приемлемого для исследователя в отношении количества присутствующих фолликулов (приблизительно 150 пкг/мл/зрелый фолликул). В то время пациентки получали однократную внутримышечную инъекцию 10000 единиц чХГ, по Фармакопее США, для конечной стадии созревания фолликулов. Ооциты выделяли через влагалище под ультразвуковым контролем через 34-36 ч после введения чХГ в соответствии с обычной практикой. Затем выполняли внутрицитоплазматическую инъекцию спермы (ВЦИС) в соответствии со стандартными процедурами. До 3 эмбрионов можно было заменить через 2-3 дня после взятия женской зародышевой клетки. Поддержку лютеиновой фазы естественным прогестероном в масле обеспечивали у всех пациенток, которые получали чХГ, начиная в вечер взятия ооцитов, и продолжали минимально в течение 7 дней; затем исследователь мог выбрать применение суппозиториев прогестерона. Общая продолжительность поддержки лютеиновой фазы определялась по усмотрению исследователя. Образец крови для определения уровня -чХГ брали на 15-17-й дни после инъекции чХГ у всех пациенток, которых подвергли переносу эмбриона. Если результаты были положительными (биохимическая беременность), тест повторяли через 2-7 дней. Посещение после лечения, включающее общее физическое обследование и клиническое лабораторное тестирование, назначали всем пациенткам через 15-17 дней после введения чХГ (когда пациентки возвращались для тестирования на беременность) или в пределах одной недели от начала менструации. Всем пациенткам, которые забеременели, назначали ультразвуковое сканирование через 35-42 дня после введения чХГ, и регистрировали количество плодных мешков и активность сердца плода (клиническая беременность). Если возникала клиническая беременность, женщин наблюдали с целью определения исхода беременности. Данные анализировали, разделив пациенток на пациенток в возрасте 35 лет и старше (более старшие пациентки) и пациенток в возрасте менее 35 лет. Данные клинической беременности показаны в табл. 4. Лечение ФСГ+ЛГ отчетливо лучше по исходу беременности у пациенток в возрасте 35 лет и старше (48,8% при ФСГ+ЛГ, в сравнении с 21,6% при одном ФСГ). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение человеческого лютеинизирующего гормона (чЛГ) или его аналога для изготовления лекарственного средства для применения в сочетании с контролируемой гиперстимуляцией яичников(КГЯ) у человека-пациента с использованием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) или его аналога для содействия имплантации и/или снижения частоты выкидышей. 2. Применение по п.1, согласно которому пациентом является человек в возрасте по меньшей мере 35 лет. 3. Способ содействия имплантации и/или снижения частоты выкидышей в сочетании с контролируемой гиперстимуляцией яичников (КГЯ) у человека-пациента с использованием ФСГ или его аналога,согласно которому, начиная до 10-го дня после начала лечения ФСГ, вводят лекарственное средство на основе человеческого лютеинизирующего гормона (чЛГ) или его аналога. 4. Способ по п.3, согласно которому лекарственное средство следует вводить, начиная до 9-го дня после начала лечения ФСГ. 5. Способ по любому из пп.3 или 4, согласно которому лекарственное средство следует вводить по меньшей мере через 3 дня после начала лечения ФСГ. 6. Способ по любому из пп.3-5, согласно которому лекарственное средство следует вводить на 7-й или 8-й день или приблизительно в указанные дни после начала лечения ФСГ. 7. Способ по любому из пп.3-6, согласно которому лекарственное средство следует вводить в дозировке 125-7000 ME чЛГ/день. 8. Способ по любому из пп.3-7, согласно которому лекарственное средство следует вводить на ежедневной основе до тех пор, пока не будет вызвана овуляция. 9. Способ по любому из пп.3-7, согласно которому КГЯ проводят в сочетании с оплодотворением invitro или оплодотворением in vivo. 10. Способ по любому из пп.3-7, при котором пациентки страдают низкими уровнями эндогенного ЛГ. 11. Способ по любому из пп.3-10, при котором пациентки ранее проявляли неспособность забеременеть или сохранить беременность при использовании одного только ФСГ. 12. Способ по любому из пп.3-11, согласно которому чЛГ представляет собой рекомбинантный чЛГ.- 11009279 13. Способ по любому из пп.3-11, согласно которому чЛГ представляет собой мочевой чЛГ. 14. Способ по любому из пп.3-13, согласно которому применяют аналог чЛГ. 15. Способ по любому из пп.3-14, согласно которому пациент является человеком в возрасте по меньшей мере 35 лет. 16. Применение человеческого лютеинизирующего гормона (чЛГ) или его аналога для изготовления лекарственного средства для содействия имплантации и/или уменьшения частоты выкидышей у человека-пациента. 17. Применение по любому из пп.1, 2 или 16, согласно которому используется аналог ФСГ, образованный -субъединицей и -субъединицей ФСГ, которая состоит из -субъединицы ФСГ, слитой на своем С-конце с карбоксиконцевым пептидом -субъединицы чХГ, или согласно которому использование ФСГ для терапии предусматривает создание в организме пациентки условий для его секреции путем введения ингибитора ароматазы или кломифенцитрата. 18. Способ содействия имплантации и/или уменьшения частоты выкидышей у человека-пациента,согласно которому перед овуляцией или запуском овуляции вводят лекарственное средство на основе человеческого лютеинизирующего гормона (чЛГ) или его аналога. 19. Способ по п.18, согласно которому лекарственное средство следует вводить в виде однократного болюса на 7-й или 8-й день или приблизительно в указанные дни после менструации. 20. Способ по п.18, согласно которому лекарственное средство следует вводить на ежедневной основе, начиная на 7-й или 8-й день или приблизительно в указанные дни после менструации и продолжая до тех пор, пока не произойдет овуляция. 21. Способ по любому из пп.3-15, 18-20, согласно которому используется аналог ФСГ, образованный -субъединицей и -субъединицей ФСГ, которая состоит из -субъединицы ФСГ, слитой на своем С-конце с карбоксиконцевым пептидом -субъединицы чХГ, или согласно которому использование ФСГ для терапии предусматривает создание в организме пациентки условий для его секреции путем введения ингибитора ароматазы или кломифенцитрата. 22. Фармацевтическая композиция для применения в сочетании с КГЯ для содействия имплантации и/или уменьшения частоты выкидышей, содержащая 125-7000 ME ЛГ или его аналога на дозу.