Способ получения 3α-гидрокси-3β-метил-5α-прегнан-20-она (ганаксолона)

Описан способ стереоселективного и региоселективного синтеза 3-гидрокси, 3 метил-5-прегнан-20-она (ганаксолона), включающий реагирование 5-прегнан-3,20-диона с органометаллическим метилирующим агентом в инертном растворителе и получением соединения формулы Уровень техники Ряд стероидных производных 3-гидрокси, 3-замещенных-5-прегнан-20-онов оказались эффективными для модулирования хлоридного ионофорного GABA рецепторного комплекса (GR комплекс) invitro и проявляют полезные терапевтические эффекты в животных моделях расстройств человеческой ЦНС. Самым главным среди них является 3-гидрокси-3-метил-5-прегнан-20-он (Ганаксолон, GNX,1),который показал стимулирование GR комплекса и продемонстрировал ряд целебных физиологических эффектов in vivo. Ганаксолон 1 тестируется в продвинутых клинических испытаниях для эпилепсии и может быть полезным для ряда других расстройств ЦНС. Из-за высоких доз ганаксолона, требуемых для эффективного лечения людей ( 1 г/день), требуется эффективный и дешевый процесс его производства 3-гидрокси, 3-метил-5-прегнан-20-он Ганаксолон (1) Наиболее прямым подходом к синтезу ганаксолона является региоселективная и стереоселективная атака С-3 карбонила 5-прегнан-3,20-диона (дион 2) органометаллическим метилирующим агентом, таким как метальный реагент Гриньяра или метиллитий. Непосредственное метилирование 5-прегнан 3,20-диона метальным реагентом Гриньяра или метиллитием для получения ганаксолона невозможен,поскольку необратимая атака обеих карбонильных групп С 3 и С 20 углеродным анионом дает сложную смесь продуктов. 5-прегнан-3,20-дион (дион 2) Так как нежелательные продукты метилирования диона 2 имеют похожие физические свойства с ганаксолоном, необходимо получить ганаксолон реакцией органометаллического метилирования диона 2 с содержанием менее чем 10% побочных продуктов, чтобы избежать множественных этапов очистки,которые также понижают эффективный выход и повышают стоимость производства фармацевтически чистого ганаксолона (загрязнения 0,1%). Стандартный подход к синтезу Ганаксолона 1 включает защиту карбонила С-20 3-гидрокси-5 прегнан 20-она перед окислением, чтобы органометаллический метилирующий агент реагировал по положению 3 для введения 3-метильной группы с последующим гидролизом кеталя при С-20 (Hogenkampet al., J. Med. Chem., (1997) 40: 61-72). Недостатком этого подхода является то, что добавляется по меньшей мере два дополнительных этапа к общей схеме синтеза: защита карбонила С-20, удаление защитной группы после введения 3-метильной группы. Более важно то, что получают низкую стереоселективность, 3 и 3 изомеры получают приблизительно в равных количествах. Это повышает себестоимость и сложность синтеза и понижает общий выход процесса. Другой способ синтеза ганаксолона (1) представлен в патенте США 5319115 и в литературе (Неet. al., Zhongguo Xinyao Zazhi (2005), 14(8), 1025-1026), где дион 2 реагирует с реагентом Кори (иодид триметилсульфоксония) и трет-бутоксидом калия в тетрагидрофуране посредством обратимой термодинамически контролируемой реакции (Johnson et al., J. Am. Chem. Soc, (1973), 95 (22), 7424-7431) для получения более стабильного эпоксидного изомера(l-2'R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13 диметилгексадекагидроспйро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-оксиран]-17-ил)этанон) при С 3. Эпоксид восстанавливают в ряде условий, включающих нуклеофильное раскрытие эпоксида иодидом калия и восстановление полученного иодида посредством гидрирования, и получают ганаксолон 1. Этот синтез требует разделения и очистки промежуточного эпоксида, а также умелого обращения и дорогостоящего этапа гидрирования, каждый из которых содействует удорожанию и удлинению процесса. Реакция реагента Кори с дионом 2 с последующим восстановлением эпоксида дает побочный продукт 17 гидроксиганаксолон 8, который трудно удалить. Получая очищенный ганаксолон посредством схемы Кори, часто получают содержание 17-гидроксиганаксолона 0,1% по ВЭЖХ. Остается необходимость в эффективном, более дешевом синтезе, посредством которого получали бы ганаксолон высокой чистоты. Сущность изобретения Изобретение относится к простому и эффективному в финансовом отношении способу производства ганаксолона из 5-прегнан-3,20-диона. Авторы с удивлением обнаружили, что органометаллическое прибавление к 3,20-диону (2) можно проводить с неожиданно хорошими региоселективностью и стереоселективностью. Авторы обнаружили,что возможно достичь региоселективной реакции у С 3 карбонила диона 2, при которой С-20 карбонил немного реагирует или не реагирует совсем, подбором подходящих реагентов и реакционных условий. Далее изобретатели подтвердили то, что подходящий выбор реагентов и условий может дать высокую стереоселективность экваториальной атаки метилирующего агента, чтобы получить желаемый бетаметиловый изомер ганаксолона. Таким образом, в первом аспекте изобретение относится к способу получения ганаксолона, включающего реагирование 5-прегнан-3,20-диона (дион 2) с органометаллическим метилирующим агентом в инертном растворителе с получением соединения формулы(Ганаксолон) где чистота ганаксолона более 80% по ВЭЖХ. Изобретение имеет также преимущество в получении ганаксолона с высоким выходом и по существу свободного от реакционных примесей. При подходящем использовании органометаллического метилирующего агента это превращение может обладать неожиданно высоким химическим выходом с высоким региоселективным и стереоселективным контролем. При применении данного изобретения не требуется защита С 20 карбонила, и общее превращение осуществляется в одну стадию без необходимости отделять какие-либо интермедиаты. Далее изобретение относится к способу получения ганаксолона, включающего реагирование 5 прегнан-3,20-диона с органометаллическим метилирующим агентом в инертном растворителе для получения ганаксолона с чистотой по меньшей мере 99,5% по ВЭЖХ. В определенном воплощении после одной стадии очистки полученный ганаксолон содержит менее 0,1% площади по ВЭЖХ любой реакционной примеси формул Краткое описание чертежей На чертеже представлены возможные продукты органометаллического присоединения диона 2. Предыдущие способы получения ганаксолона непосредственным метилированием С 3 кетона диона 2 дают ганксолон и множество реакционных примесей, как изображено здесь. Подробное описание изобретения Терминология Перед изложением изобретения в деталях может быть полезным определение некоторых терминов,используемых здесь. Соединения настоящего изобретения описываются, используя стандартную номенклатуру. Термин "или" означает "и/или". Термины "охватывающий", "имеющий", "включающий" и "содержащий" надо толковать как незавершенные термины (означающие "включающий, но не ограниченный"). Перечисление диапазонов значений служит просто в качестве краткого способа индивидуальной ссылки на каждое отдельное значение внутри диапазона, если не указано иначе, и каждое отдельное значение воплощено в определении как, если бы оно было бы индивидуально перечислено здесь. Предельные зна-2 024269 чения всех диапазонов включены в диапазон и сами по себе сочетаемы. Все описанные здесь способы могут приводиться в соответствующем порядке, если не указано иначе или если отчетливо не противоречат контексту. Использование любого или всех примеров или выражения (например, "такой как") предназначено для лучшего раскрытия изобретения и не ограничивает притязания, если не заявлено иначе. Выражения в детализации не нужно толковать как указывающие любые незаявленные элементы, как существенные к применению изобретения, как используется здесь. Если не определено иначе, технические и научные термины, используемые здесь, имеют те же значения, которые, в общем, понятны специалисту в данной области техники, к которой относится изобретение. "Низший алкокси" обычно имеет от 1 до около 6 атомов углерода и в некоторых предпочтительных воплощениях от 1 до около 3 атомов. "Съеденный комплекс" является солью, образованной реакцией кислоты Льюиса и основанием, где центральный атом в солевом комплексе повышает свою валентность. Примеры "съеденных комплексов" включают (CH3)3FeLi и (CH3)3FeMgCl. Используемый здесь термин "галогенид" является хлоридом, бромидом или иодидом. Используемый здесь ВЭЖХ означает высокоэффективная жидкостная хроматография с детектором, основанным на обнаружении коэффициента оптического преломления, который описан в Экспериментальном разделе."Процентно чистый" ("% чистота") относится к процентам площади, полученным делением площади ВЭЖХ пика ганаксолона на сумму площадей ВЭЖХ пика ганаксолона и ВЭЖХ пиков каждой реакционной примеси и умноженным на 100. "Процентный выход или выделенный выход (% выход)" является массой выделенного продукта(ов), деленного на молекулярную массу ганаксолона, деленную на количество молей исходного материала, используемого в реакции."Реакционные примеси" являются примесями процесса (побочные продукты), включающими все примеси исходных веществ, примеси промежуточных веществ и другие реакционные продукты, кроме обнаруженного ВЭЖХ ганаксолона. FDA (Комиссия по контролю за лекарствами и питательными веществами) использует термин "связанные с процессом примеси" для описания примесей, производных от производственного процесса."Региоселективный" относится к любой органометаллической реакции метилирования с 5 прегнан-3,20-дионом, в результате которой получают менее 10% С 20 аддукта 6, указанного на фиг. 1."Стереоселективный" относится к любой органометаллической реакции метилирования с 5 прегнан-3,20-дионом, в результате которой получают менее 10% нежелательного эпимерного побочного продукта 3 на фиг. 1. Переходные фразы "включающий", "в основном состоящий из" и "состоящие из" имеют значения,согласованные с терминами нынешнего патентного законодательства. Все воплощения, заявленные с одной из переходных фраз, могут также быть заявлены, используя другие переходные фразы. Например,воплощение, заявленное с "охватывающий" в качестве переходной фразы, также включает воплощения,которые могут быть заявлены с переходными выражениями "в основном состоящий из" или "состоящие из" и наоборот. Химическое описание Данный предмет обсуждения страдает из-за существования способов синтеза ганаксолона, наиболее эффективным по себестоимости способ производства ганаксолона заключается в непосредственном метилировании С 3 кетона диона 2. Не очевидно то, что стереоселективная и региоселективная атака С 3 реагентом Кори посредством обратимого термодинамического процесса может быть применима к прямому необратимому присоединению органометаллического агента к диону 2. В результате этой реакции предполагают получение смеси продуктов. Это предположение вывели, исходя из примера 1 экспериментального раздела, в котором дион 2 реагирует с метиллитием в тетрагидрофуране с получением сложной смеси продуктов (см. фиг. 1), которая содержит только около 11% желаемого продукта ганаксолона. Примесь процесса 7, представляют возможные олефиновые продукты дегидратации, тогда как примеси 4 и 5 относятся к кислотной среде, которая может индуцировать дегидратацию С 21 гидроксигруппы. Примесь процесса 9 представляют собой возможно олефин, полученный дегидратацией С 21-гидроксигруппы в структуре 6 при добавлении кислоты. Изобретатели раскрыли одноэтапный региоселективный и стереоселективный способ синтеза для получения ганаксолона. Исходными материалами для этого процесса являются 5-прегнан-3,20-дион,эффективный и дешевый способ получения которого известен. Реакцией предпочтительного органометаллического метилирующего агента в инертном растворителе с 5-прегнан-3,20-дионом получают соответствующий ганаксолон в одну химическую стадию без всяких отделяемых промежуточных продуктов. Предпочтительный органометаллический метилирующий агент может быть очищенным и хорошо охарактеризованным материалом или смесь органометаллических веществ, полученных in situ. Реакцию можно проводить в любом инертном растворителе (или сочетания инертных растворителей), но более предпочтительно в простых эфирных растворителях такие как тетрагидрофуран, глим, третбутилметиловый эфир, 1,4-диоксан, диметоксиэтан или диэтиловый эфир. Также преимущественным является добавление неорганических солей, таких как галогениды лития, к реакционной смеси для дальнейшего улучшения реакционного выхода и уменьшения вязкости реакции, позволяющие использовать меньше инертного растворителя и увеличивать количество реагирующих веществ в реакционном сосуде. В общем региоселективность и стереоселективность реакции является функцией растворителя, температуры и состава металлоорганического метилирующего реагента. В одном воплощении изобретение включает способ получения ганаксолона, заключающийся во взаимодействии 5-прегнан-3,20-диона с органометаллическим метилирующим агентом в инертном растворителе. В определенных воплощениях% выход ганаксолона составляет по меньшей мере 45%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% выхода. В определенных воплощениях чистота продукта 3-гидрокси, 3-метил-5-прегнан-20-он составляет по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% по меньшей мере 95% по ВЭЖХ. В определенных воплощениях количество реакционных примесей 3-8 на фиг. 1 в виде процента от общих реакционных продуктов по ВЭЖХ составляет не более (НБ) 20%, или НБ 10%, или НБ 5%, НБ 2%, НБ 1%. Предпочтительно выход примесей составляет НБ 2% каждой, более предпочтительным НБ 1% каждой и еще более предпочтительным НБ 0,1% по площади ВЭЖХ. Также предпочтительным является то, что выход примесей 5 и 6,взятых вместе, составляет НБ 1%. В одном воплощении органометаллический метилирующий агент получают добавлением от 2 до 5 экв.ивалентов галогенида метилмагния или метиллития к безводному хлориду железа (FeCl3) (Reetz, M.,et al., Tetrahedron Lett., (1992) 33(46): 6963-6966 and Reetz, M.T. et al., J. Chem. Soc, Chem. Comm., (1993) 328-330.) или к безводному FeCl2 (Kauffmann, Т., et al, Chem. Ber. (1992) 125: 163-169) в инертной системе растворителей. Это дает несколько индивидуальных метилирующих реагентов, зависящих от стехиометрии, особенно MeFeCl, Me2Fe, Me3Fe-Y+ и Me4Fe(2-) 2Y+, где Y является Li и/или MgX (X= C1, Br илиI) в зависимости от того, используют метилмагний галогенид или метиллитий (или их сочетание) для получения реагента. В другом воплощении железный метилирующий комплекс получают добавлением 3-4 экв. галогенида метилмагния к раствору безводного хлорида железа в тетрагидрофуране, содержащем от 0 до 3 экв. хлорида лития (по отношению к FeCl3). Первый экв.ивалент галогенида метилмагния восстанавливает FeCl3 до FeCl2. Когда используют 4 экв.ивалента галогенида метилмагния (по отношению к FeCl3) метилирующий агент предположительно представляет собой (Me3Fe- MgX+), хотя возможно метилирующий агент представляет собой более сложную смесь реагентов и противоионов. В другом предпочтительном воплощении изобретения органометаллический метилирующий агент получают добавлением от 0,5 до 2 экв. хлорида железа (на основе диона 2), 3-4 экв. метилмагния хлорида(по отношению к FeCl3) к раствору 0-2 экв. LiCl (по отношению к FeCl3) в тетрагидрофуране и поддерживая температуру ниже около -15 С. В другом предпочтительном воплощении изобретения органометаллический метилирующий агент получают добавлением 3 экв. галогенида метилмагния или метиллития к раствору/суспензии безводного хлорида железа в тетрагидрофуране при температуре ниже -15 С. В определенных воплощениях температуру реакции поддерживают от около -35 до около -15 С, пока реакция завершается. Метилирующий агент представляет собой предположительно (Me2Fe), но может быть более сложной смесью разновидностей соединений железа. Оптимальной температурой реакции с дионом 2 является температура от около-25 до около 40 С. В другом предпочтительном воплощении изобретения органометаллический метилирующий агент получают добавлением от одного до четырех экв. галогенида метилмагния или метиллития к титановому реагенту TiXYZT где X, Y, Z и Т одинаковые или разные и могут быть галогеном или алкокси с условием, что максимальное количество экв. добавленного органометаллического реагента не больше количества галогенов в исходном титановом реагенте. Последующая реакция с дионом 2 проводится в инертном растворителе и температура реакции между -40 и 70 С. В некоторых воплощениях способ синтеза ганаксолона дополнительно охватывает добавление от около 2 до 4 экв. галогенида метилмагния или метиллития к раствору безводного галогенида железа (III) или (II) в органическом растворителе и образование посредством этого органометаллического метилирующего агента(ов). В некоторых воплощениях способ синтеза ганаксолона дополнительно охватывает добавление от около 0,1 до около 4 экв. хлорида лития (по отношению к FeCl3) к инертному растворителю до добавления 3-4 экв. метилмагния хлорида (по отношению к FeCl3) к инертному растворителю. В некоторых воплощениях способ синтеза ганаксолона дополнительно охватывает добавление около 1 экв. галогенида метилмагния или метиллития (по отношению к титану) к раствору три(С 1 С 3 алкокси)титана хлорида в органическом растворителе и получение вследствие этого органометаллического метилирующего агента. В некоторых воплощениях органометаллическим метилирующим агентом является диметилжелезо,метилтриэтоксититан, хлорид метилдиэтоксититана CH3)Cl(CH3CH2O)2Ti), метилтрихлоридтитанCH3)3ClTi) или метилжелезохлорид (CH3FeCl). В других воплощениях органометаллический метилирующий агент является "съеденным комплексом", содержащим (CH3)3Fe- анион и либо литий, либо MgX в качестве катиона, где X является галогеном. В некоторых воплощениях способ синтеза ганаксолона дополнительно включает добавление около 1 экв. галогенида метилмагния или метиллития к раствору безводного дихлорида ди(С 1-С 3 алкокси) титана в органическом растворителе, получая тем самым органометаллический метилирующий агент. В некоторых воплощениях способ синтеза 3-гидрокси-3-метил-5-прегнан-20-она дополнительно включает получение метилирующего агента, образованного добавлением от около 1 до около 4 экв. галогенида метилмагния или метиллития к раствору TiCl4 в органическом растворителе. В другом предпочтительном воплощении изобретения от 0,75 до 4 экв. железосодержащего органометаллического метилирующего агента (по отношению к диону 2) реагирует с дионом 2 в инертном растворителе. В другом предпочтительном воплощении изобретения сырой ганаксолон очищают перемешиванием сырого продукта в горячем этилацетате, чтобы эффективно удалить реакционные примеси. В экспериментальном разделе табл. 1 подводит итог различных реакционных условий и стехиометрии с различными органометаллическими реагентами. Полезное преобразование диона 2 в ганаксолон может производиться с использованием различных органометаллических реагентов в различных реакционных условиях. Табл. 2 резюмирует оптимизацию параметров, касающихся очистки неочищенного ганаксолона. Примеры Аналитические методы Масс-спектрометрия. Масс-спектры получали в LC/MS системе, состоящей из HP 1100 LC модуля разделения, снабженного Thermo Finnigan LCQ-Deca масс детектором. Ионным источником является ESI+/MS. Условия LC(жидкостная хроматография) приведены ниже. Колонка: Waters Sunfire С 18, 4.6(ID)250(L) мм, 5 мкм Подвижная фаза: ACN/MeOH/H2O = 65/5/30 (Isocratic) Время прохождения: 40 мин Скорость потока: 1 мл/мин Температура колонки: окружающей среды Детектор: RI Температура детектора: 40 С Объем введения: 50 мкл. ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография). Анализы ВЭЖХ проводились на системе HITACHI L-2000 или на разделительном модуле Waters 2695, снабженном рефракционным детектором (RI). Условия приведены ниже: Колонка: Waters Sunfire C18, 4.6(ID)250(L) мм, 5 мкм Подвижная фаза: ACN/MeOH/H2O = 65/5/30 (Isocratic) Время прохождения: 40 мин Скорость потока: 1 мл/мин Температура: окружающей среды Температура детектора: 40 С Объем введения: 50 мкл Концентрации вводимого образца составляет от 0,1 до 1 мг/мл в метаноле. ЯМР спектроскопия. ЯМР спектры получали на Bruker Avance 400 или на спектрометре Oxford 300 NMR в CDCl3 или в других дейтерированных растворителях. Чистота. Чистота сырого и очищенного ганаксолона выражается процентом площади для каждой реакционной примеси и относительным временем удерживания (ОВУ) по анализу ВЭЖХ желаемого продукта. Выходы (%) выражены как выделенные конечные продукты. Пример 1. Безводный тетрагидрофуран (190 г) и 5-прегнан-3,20-дион (1.0 г, 3.16 ммоль) загружали в трехгорлую круглодонную колбу в атмосфере азота, чтобы получить прозрачный раствор. После этого колбу охлаждали до -30 С (внутренняя температура), при этой температуре добавляли раствор метиллития в диэтоксиэтане(3 М, 1.1 мл, 3.3 ммоль) через шприц. Реакцию перемешивали при температуре от -25 до -20 С в атмосфере азота один час. Смесь гасили 3N HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 3NNaOH и водой. Удаление растворителя давало белое твердое вещество, которое растворяли в метаноле и анализировали с помощью ВЭЖХ (табл. 1, способ 1). Пример 2. Трет-бутил метиловый эфир (безводный, 30 мл) охлаждали до -10 С и добавляли по каплям к хорошо перемешиваемой суспензии 5-прегнан-3,20-диона (1.9 г, 6 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при температуре от 0 до 10 С 4 и 12 ч при температуре 10-15 С. Реакционную смесь гасили добавлением 100 мл 2N HCl и продукт экстрагировали 200 мл этилацетата. Органический слой промывали 2N NaOH и рассолом, растворитель удаляли под пониженным давлением и получали сложную смесь продуктов, содержащую 30,1% ганаксолона 1 по ВЭЖХ наряду с 0,99% исходного 5-прегнан-3,20-диона 2 (табл. 1, способ 2). Пример 3. Тетрахлорид титана (350 мл, 3,2 ммоль) прикапывали к раствору тетраэтоксида титана (2,42 г, 10,6 ммоль) в тертагидрофуране (безводный, 30 мл) охлажденного до 0 С. После перемешивания в течение 20 мин при 0 С прикапывали раствор хлорида метилмагния в тетрагидрофуране, поддерживая температуру ниже 5 С. После дополнительного перемешивания в течение 20 мин при 5 С добавляли одной порцией 5-прегнан-3,20-дион (2,53 г, 8 ммоль). Реакцию нагревали до 40 С и перемешивали 4 ч. Реакционную смесь гасили 20 мл метанола и растворитель удаляли в вакууме. Реакционную смесь распределяли между 100 мл 3N HCl и 100 мл этилацетата. Органический слой промывали 1N гидроксидом натрия и рассолом и растворитель упаривали под пониженным давлением, получая сырой ганаксолон в виде белого твердого вещества с содержанием ганаксолона 75,9% по ВЭЖХ(табл. 1, способ 3). Пример 4. Раствор хлорида железа (III) (безводный, 2,14 г, 13 ммоль) в тетрагидрофуране (безводный, 40 мл) охлаждали до -50 С. К этой смеси прикапывали хлорид метилмагния (3 М, 17,6 мл, 52,8 ммоль) в тетрагидрофуране, поддерживая внутреннюю температуру ниже -40 С. После 10 мин выдерживания при -40 С добавляли одной порцией 5-прегнан-3,20-дион (3,48 г, 11 ммоль) при перемешивании. Температуру подводили к -20 С в течение 30 мин и перемешивали 2 ч. Реакционную смесь гасили 100 мл 2N HCl и продукт экстрагировали 100 мл этилацетата. Органический слой промывали 2N NaOH и рассолом и растворитель упаривали в вакууме, получая сырой ганаксолон (80,2% чистоты по ВЭЖХ (табл. 1, способ 4). Пример 5. Смесь хлорида железа (III) (безводный, 1.63 г, 10.6 ммоль) и тетрагидрофурана (безводный, 35 мл) охлаждали до -50 С в атмосфере азота. Метиллитий (3 М, 3,4 мл, 10,2 ммоль) в диэтоксиметане добавляли к смеси хлорида железа (III), поддерживая температуру ниже -40 С. После завершения этого добавления раствор хлорида метилмагния (3 М, 10.1 мл, 30,18 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли, поддерживая внутреннюю температуру ниже -40 С. После 10 мин выдерживания при -40 С добавляли одной порцией 5-прегнан-3,20-дион (2.84 г, 9 ммоль) при перемешивании. Температуру подводили к -20 С и перемешивали 3,5 ч. Реакцию гасили добавлением 3 мл уксусной кислоты и упаривали тетрагидрофуран при пониженном давлении. Остаток распределяли между 100 мл 3N HCl и 200 мл этилацетата. Органический слой промывали IN гидроксидом натрия и рассолом и упаривали растворитель при пониженном давлении, получая сырой ганаксолон (94,8% чистоты по ВЭЖХ (табл. 1, способ 5). Пример 6. В колбу заливали безводный раствор хлорида лития в тетрагидрофуране (0,5 М, 100 мл, 50 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0 С и добавляли безводный хлорид железа (III) (5,61 г, 34,6 ммоль) по частям, поддерживая температуру ниже 10 С. Полученный бледно-зеленый раствор охлаждали до -35 С и добавляли раствор хлорида метилмагний в тетрагидрофуране (3 М, 47 мл, 141 ммоль), поддерживая температуру ниже -30 С. После завершения прибавления реакционную смесь охлаждали до -35 С и добавляли 5-прегнан 3,20-дион (10 г, 31,65 ммоль) при перемешивании, поддерживая температуру ниже -25 С. Реакции давали нагреться до -20 С и перемешивали при температуре от -18 до -22 С 3 ч. К этому времени в реакционной смеси присутствовало 0,96% исходного материала по ВЭЖХ и 94,46% ганаксолона (табл. 1, способ 6). Реакцию гасили медленным добавлением 225 мл 3N HCl, поддерживая температуру ниже 25 С. После завершения прибавления полученная суспензия ганаксолона гранулировалась в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и осадок промывали поочередно 50 мл 20% ТГФ/3N HCl, 50 мл 3N HCl и дважды по 50 мл воды. Осадок высушивали в вакуумной печи при 70 С, получая 9,54 г(91% выход) 99% чистого ганаксолона 1 в виде белого твердого вещества. Пример 7. Тетрагидрофуран (безводный, 35 мл) охлаждали до 10 С и одной порцией добавляли 907 мг (21,4 ммоль) хлорида лития (безводный). Смесь перемешивали 10 мин, после чего получали прозрачный раствор. К этой смеси добавляли хлорид железа (III) (безводный, 1,62 г, 10 ммоль) одной порцией и дополнительно перемешивали 5 мин. После этого реакционную смесь охлаждали до -35 С и прикапывали хлорид метилмагния (3 М, 13,3 мл, 40 ммоль) в тетрагидрофуране, поддерживая внутреннюю температуру между -35 и -30 С. После завершения прибавления, перемешивание продолжали 10 мин при -30 С и добавляли одной порцией 5-прегнан-3,20-дион 2 (2,85 г, 9 ммоль) при перемешивании. Внутренней температуре позволяли подняться до -20 С и поддерживали ее между -15 и -20 С в течение 2 ч. ВЭЖХ анализ показал наличие 1,2% исходного материала и 95,3% ганаксолона (табл. 1, способ 7). Пример 8. Хлорид лития (1,43 г, 33,8 ммоль) добавляли к тетрагидрофурану (безводный, 40 мл) при 10 С и перемешивали до получения раствора. Добавляли хлорид железа (III) (безводный, 1,63 г, 10,06 ммоль) и перемешивали 5 мин. Потом реакционную смесь охлаждали до -35 С и добавляли раствор хлорида ме-6 024269 тилмагния (3 М, 13,4 мл, 40,24 ммоль) в тетрагидрофуране, поддерживая внутреннюю температуру между -35 и -25 С. После добавления продолжали перемешивание в течение 10 мин при -30 С и добавляли одной порцией 5-прегнан-3,20-дион (3,0 г, 9,5 ммоль) при перемешивании. Внутренней температуре позволяли подняться до -20 С и поддерживали ее между -15 и -20 С при перемешивании в течение 2 ч. ВЭЖХ анализ показал наличие 1,47% исходного материала и 94,25% ганаксолона (табл. 1, способ 8). Пример 9. ТГФ (безводный, 190 г), LiCl (безводный, 4,2 г, 0,100 моль) и FeCl3 (безводный, 10,8 г, 0,066 моль) загружали в сухую трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл в атмосфере азота. ДобавлялиMeMgCl (3M, 84,4 мл, 0,253 моль) в тетрагидрофуране, поддерживая внутреннюю температуру между 0 и 15 С. После завершения прибавления добавляли одной порцией 5-прегнан-3,20-дион (20 г, 0,0633 моль) и образующуюся смесь перемешивали, поддерживая температуру между 0 и 15 С в атмосфере N2. За ходом реакции наблюдали по ВЭЖХ следующим образом: порцию гасили 3N HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 3N NaOH и водой. Растворитель упаривали и получали белое твердое вещество, которое растворяли в метаноле и анализировали при помощи ВЭЖХ (табл. 1,способ 9). Пример 10. ТГФ (безводный, 80 г) и LiCl (безводный, 2.12 г, 50 ммоль) загружали в сухую трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл. Колбу охлаждали до -10 С и добавляли FeCl3 (безводный, 5,63 г, 34,8 ммоль). Смесь охлаждали до -35 С в атмосфере азота. Добавляли медленно раствор MeMgCl в тетрагидрофуране (3 М, 58 мл, 174 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру между -27 и -35 С во время прибавления. После прибавления добавляли 5-прегнан-3,20-дион (10 г, 31,6 ммоль) одной порцией и полученную смесь перемешивали при температуре от -25 до -20 С в атмосфере азота. За ходом реакции наблюдали по ВЭЖХ следующим образом: набирали порцию, гасили 3N HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 3N NaOH и водой и упаривали до сухого состояния. Белый остаток растворяли в метаноле и анализировали при помощи ВЭЖХ (табл. 1, способ 10). Пример 11. ТГФ (безводный, 120 г) и LiCl (безводный, 2,12 г, 50 ммоль) загружали в сухую трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл. Колбу охлаждали до -10 С и добавляли FeCl3 (безводный, 1,28 г, 7,9 ммоль). Смесь охлаждали до -35 С в атмосфере азота. Добавляли медленно раствор MeMgCl в тетрагидрофуране (3 М, 13,3 мл, 39,9 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру между -27 и -35 С во время прибавления. После прибавления, добавляли 5-прегнан-3,20-дион (10 г, 31,6 ммоль) одной порцией и полученную смесь перемешивали при температуре от -25 до -20 С в атмосфере азота. За ходом реакции наблюдали по ВЭЖХ следующим образом: набирали порцию, гасили 3N НС 1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 3N NaOH, водой и упаривали до сухого состояния. Белый остаток растворяли в метаноле и анализировали при помощи ВЭЖХ (табл. 1, способ 11). Таблица 1. Преобразование 5-прегнан-3,20-диона в ганаксолон Четыре неизвестных побочных продукта обнаружены по ВЭЖХ. Реакция не завершилась после 20 ч с остатком 30% 3,20-диона исходного материала. Пример 12 А. ТГФ (безводный, 9,65 кг) и LiCl (безводный, 0,21 кг) загружали в 50-литровый реактор Hastelloy, который продували N2. Смесь охлаждали до -10 С и перемешивали в атмосфере N2 в течение 1 ч. FeCl3 (безводный, 0,515 кг) загружали в реактор при перемешивании и реакционную смесь охлаждали до -35 С. MeMgCl(3.0 M, 4,04 кг) в тетрагидрофуране медленно загружали в реактор при перемешивании, поддерживая внутреннюю температуру -35 С. После завершения прибавления реакцию перемешивали при -35 С 1 ч. 5 прегнан-3,20-дион (1,00 кг) загружали в реактор, поддерживая внутреннюю температуру около -35 С. После добавления реакцию нагревали до -21 С в течение одного часа и перемешивали при этой же температуре в течение одного часа. Ледяную уксусную кислоту медленно загружали в реактор (1 ч) и реакцию нагревали до около 25 С (1 ч). ТГФ упаривали при уменьшенном давлении при температуре рубашки 35 С до конечного объема реакции 7,8 л. Остаток охлаждали до около 0 С с последующим медленным добавлением 3N HCl (13,86 кг), поддерживая внутреннюю температуру ниже 25 С. Реакционную смесь перемешивали при 25 С 6 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и осадок промывали один раз 25% ТГФ в воде (вес/вес, 4,89 кг) и четыре раза водой (5,0 кг), за которой следовала последняя промывка 25%ТГФ/вода (вес/вес, 4,86 кг). Влажный осадок высушивали в вакууме при 50 С и получали сырой ганаксолон (0.983 кг) 95.5% чистоты по ВЭЖХ (табл. 2, способ 1). Пример 12 В. В двухлитровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, градуированной капельной воронкой на 500 мл и термометром для низких температур, загружали безводный тетрагидрофуран (ТГФ) (950 г) в атмосфере азота. Колба охлаждалась в холодной бане до около 0 С(внутренняя температура), после чего загружали одной порцией хлорид лития (безводный, 21,2 г, 0,5001 моль). Смесь перемешивали, чтобы твердые вещества растворились, охлаждая в то же время до -30 С. Хлорид метилмагния (3 М, 394,2 г, 1,171 моль) в тетрагидрофуране добавляли медленно через капельную воронку, поддерживая внутреннюю температуру между -30 и -25 С. 5-прегнан-3,20-дион (100 г, 0,3165 моль) добавляли в одну порцию и реакцию перемешивали при температуре от -25 до -20 С в атмосфере азота до ее завершения (5 ч) (3% площади по ВЭЖХ). После завершения реакции добавляли уксусную кислоту (320 мл). Смесь перемешивали до образования раствора. ТГФ упаривали при пониженном давлении и получали кашеобразную смесь (1016 г),которую перемешивали в 3N HCl (1250 мл) в течение 6 ч. Полученную суспензию охлаждали на водноледяной бане в течение 2 ч и фильтровали на вакуумном фильтре. Сырой осадок промывали холодным 20% ТГФ раствором в воде (вес./вес., 100 мл) и водой (200 мл 3), получая сырой ганаксолон в виде мокрого белого твердого вещества (144 г) 97,33% чистоты по ВЭЖХ (табл. 2, способ 4). Пример 12 С. ТГФ (безводный, 106 мл), LiCl (безводный, 2.1 г, 0.050 моль) и FeCl3 (безводный, 5.1 г, 0.0317 моль) загружали в сухую трехгорлую круглодонную колбу объемом 250 мл. Смесь перемешивали в атмосфере азота, охлаждая ее в то же время до около -25 С. Исходное вещество 5-прегнан-3,20-дион (10 г, 0,0316 моль) добавляли одной порцией и полученную суспензию перемешивали 5 мин. Реагент ГриньяраMeMgCl (3 М, 39 мл, 0,117 моль) в тетрагидрофуране добавляли медленно, поддерживая внутреннюю температуру между -25 и -20 С. После добавления темно-коричневую реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при этой же температуре всю ночь. Анализ ВЭЖХ показал завершение реакции с содержанием остаточного диона менее 1,37% и ганаксолона 92.71%. Реакцию гасили добавлением уксусной кислоты (32 мл). Темно-коричневую смесь перемешивали до нагревания и получали светло-коричневый раствор. Раствор концентрировали на роторном испарителе и получали зеленоватый остаток (82 г), который перемешивали в 3N НС 1 (125 мл) при температуре окружающей среды в течение часа. Суспензию фильтровали под вакуумом. Мокрый осадок промывали водой (50 мл 2) и сушили высасыванием. Мокрый ганаксолон-сырец растворяли в ТГФ (са 70%). Во время кипячения с обратным холодильником добавляли воду (150 мл). Белую суспензию кипятили с обратным холодильником при перемешивании 10 мин. Потом ее охлаждали на ледяной бане в течение часа. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили высасыванием. К мокрому твердому веществу добавляли этилацетат (50 мл) с получением кашицы, нагревали при 70 С 8 ч и охлаждали на ледяной бане 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали холодным этилацетатом (10 мл). После высушивания при 50 С в вакууме получали очищенный ганаксолон (8,3 г,79% выход). Пример 13 А. Очистка неочищенного ганаксолона Неочищенный ганаксолон из примера 12 А (20 г) перемешивали с этилацетатом (120 мл) при 70 С в течение 18 ч. Продукт отфильтровывали, промывали 20 мл смесью 2-пропанол/вода (1:1, об/об), сушили и получали 16,6 г ганаксолона. Чистота очищенного ганаксолона была 99,71% с одной большой примесью в количестве 0,07% (табл. 2, способ 2). Пример 13 В. Очищенный ганаксолон Очищенный ганаксолон, полученный способом, представленным в примере 13 А (100 г) растворяли в горячем ТГФ (700 мл). Раствор отфильтровывали горячим через фильтр размера 0,45 мкм (для удаления нерастворимых материалов). Раствор концентрировали удалением около 370 мл ТГФ и остаток нагревали для получения прозрачного раствора. Во время кипячения с обратным холодильником добавляли медленно воду (450 мл) для осаждения. Нагревание прекращали и реакцию перемешивали при 25 С в течение 2 ч. Реакцию далее перемешивали при 0 С в течение 2 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, сушили и получали 96 г ганаксолона 97,2% чистоты. Порцию очищенного ганаксолона (20 г) дополнительно очищали перемешиванием в этилацетате (100 мл) при 70 С в течение 19 ч. Ганаксолон охлаждали, перемешивали при 5 С в течение около 2 ч и фильтровали. После высушивания получали чистый ганаксолон (17 г) чистотой 99,83%, в котором одна самая большая примесь составляла 0,07% (табл. 2, способ 3). Пример 13 С. Мокрый неочищенный ганаксолон (140 г) из примера 12 В перемешивали в смеси этилацетата (630 мл) и 2-пропанола (70 мл) при 55 С в течение 8 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и далее охлаждали на бане лед-вода в течение 2 ч. Суспензию отфильтровывали под вакуумом, промывали 50 мл холодной смеси этилацетат/2-пропанол/вода (9:1:0.7, об/об/об), сушили в вакуумной печи при 60 С до постоянной массы (76,2 г, 74,4% выход ). Чистота составляет 99,81%, где одна самая большая примесь составляет 0,07% (табл. 2, способ 5). Пример 13D. Неочищенный ганаксолон (9 г) с показателями чистоты, указанными в табл. 2, способ 6, полученный способом подобным тому, который описан в примере 12 А, растворяли в смеси этилацетата (27 мл) и 2-пропанола (63 мл) при кипячении с обратным холодильником. Добавляли очищенную воду (45 мл) и полученную суспензию перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 10 мин. Нагревание прекращали и суспензию охлаждали на ледяной бане в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали. Мокрый осадок промывали 40 мл смеси 2-пропанол/вода(1/2, об/об), сушили при 60 С в вакууме в течение 63 ч и получали 7,78 г очищенного ганаксолона. Его чистота составляла 99,81%, где одна самая большая примесь составляла 0,07% (табл. 2, способ 7). Пример 13 Е. Неочищенный ганаксолон с характеристикой чистоты, указанной в табл. 2, способ 8, получали способом подобным тому, который описан в примере 12 А, за исключением того, что добавляли меньшеFeCl3. Сырой продукт (30 г) растворяли в тетрагидрофуране (210 мл) при кипячении с обратным холодильником. Раствор фильтровали горячим через фильтровальную бумагу, чтобы удалить нерастворимые материалы. Прозрачный фильтрат концентрировали при пониженном давлении до того, как оставалось приблизительно 100 г тетрагидрофурана. Взвесь кипятили с обратным холодильником до растворения. Медленно добавляли воду (135 г) при кипячении с обратным холодильником. Белую суспензию перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин и прекращали нагревание. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и далее охлаждали на ледяной бане в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали, сушили при 50 С в вакууме в течение ночи и получали продукт с выходом 28,5 г. Полученное выше твердое вещество (28,5 г) перемешивали в этилацетате (285 мл) при 70 С в течение 4 ч. Твердое вещество перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и охлаждали на ледяной бане в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным этилацетатом (10 мл), сушили при 50 С в вакууме в течение ночи и получали 21,5 г продукта. Этот материал перемешивали дополнительно два раза в этилацетате (5 мл/г твердого вещества, 4 ч перемешивания) при 70 С с последующим охлаждением до 10 С, фильтровали и получали 17,5 г (58,3% выход) очищенного ганаксолона. Его чистота составляла 99,86%, где одна самая большая примесь составляла 0,06% (табл. 2, способ 9). Таблица 2. Характеристики чистоты партий Ганаксолона до и после очистки Полученный из 5-прегнан-3,20-диона;Вероятно полученный метилированием С 2 продукт дегидратации примеси 4; НП: Неизвестный продукт; ND: Не обнаруженMeMgCl (4 экв. по отношению к FeCl3) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) при -25 С в течение 3 ч. Реакцию гасили уксусной кислотой (32 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток перемешивали с 3N HCl в течение 6 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили при 50 С в вакууме и получали неочищенный ганаксолон. Неочищенный продукт растворяли в ТГФ (33 мл) при кипячении с обратным холодильником и отфильтровывали горячим. К фильтрату добавляли воду (45 мл) и получали суспензию, которую отфильтровывали, промывали водой и сушили. Далее сухой продукт перемешивали с этилацетатом (50 мл) с получением суспензии и нагревали при 70 С в течение 19 ч. Суспензию охлаждали до 0 С, фильтровали, промывали холодным этилацетатом, сушили и получали ганаксолон. Пример 15. 5-Прегнан 3,20-дион (10 г) вводили в реакцию с реагентом, полученным реакцией FeCl3 (5,2 г) иMeMgCl (4 экв. по отношению к FeCl3) в диоксане (безводный, 200 мл) при -25 С в течение 5 ч. Реакцию гасили уксусной кислотой (32 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток перемешивали с 3N HCl в течение 6 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили при 50 С в вакууме и получали неочищенный ганаксолон. Неочищенный продукт растворяли в ТГФ (33 мл) при кипячении с обратным холодильником и отфильтровывали горячим. К фильтрату добавляли воду (45 мл) и получали суспензию, которую отфильтровывали, промывали водой и сушили. Далее сухой продукт перемешивали с этилацетатом (50 мл) с получением суспензии и нагревали при 70 С в течение 19 ч. Суспензию охлаждали до 0 С, фильтровали, промывали холодным этилацетатом. Стадию с суспензией в этилацетате повторяли еще раз и получали очищенный ганаксолон. Пример 16. 5-Прегнан-3,20-дион (10 г) вводили в реакцию с реагентом, полученным реакцией FeCl3 (5.2 г) иMeMgCl (4 экв., по отношению к FeCl3) в трет-бутилметиловом эфире (безводный, 200 мл) при -25 С в течение 3 ч. Реакцию гасили уксусной кислотой (32 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток перемешивали с 3N НС 1 в течение 6 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой,сушили при 50 С в вакууме и получали неочищенный ганаксолон. Неочищенный продукт растворяли в ТГФ (33 мл) при кипячении с обратным холодильником и отфильтровывали горячим. К фильтрату добавляли воду (45 мл) и получали суспензию, которую отфильтровывали, промывали водой и сушили. Далее сухой продукт перемешивали с этилацетатом (50 мл) с получением суспензии и нагревали при 70 С в течение 19 ч. Суспензию охлаждали до 0 С и отфильтровывали, промывали холодным этилацетатом. Стадию с суспензией в этилацетате повторяли и получали очищенный ганаксолон. Пример 17. Хлорид железа (II) (4 г) вводили в реакцию с MeMgCl (3 экв., по отношению к FeCl2) в ТГФ (безводный, 200 мл) при -25 С в атмосфере азота. К этой смеси потом добавляли 5-прегнан 3,20-дион (10 г). Смесь перемешивали при -25 С в течение 4 ч и гасили добавлением уксусной кислоты (32 мл). Смесь концентрировали в вакууме и остаток перемешивали в 3N НС 1 (200 мл) в течение 6 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили. Неочищенный продукт растворяли в ТГФ (33 мл) при кипячении с обратным холодильником и фильтровали горячим. Фильтрат перемешивали с водой (45 мл),твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили. Далее твердое вещество перемешивали с этилацетатом (50 мл) с получением суспензии и нагревали при 70 С в течение 19 ч. Суспензию охлаждали до 5 С, отфильтровывали, промывали холодным этилацетатом, сушили и получали ганаксолон. Пример 18. Хлорид железа (II) (4 г) вводили в реакцию с MeLi (3 экв., по отношению к FeCl2) в толуоле (безводный, 200 мл) при -25 С в атмосфере азота. К этой смеси потом добавляли 5-прегнан-3,20-дион (10 г). Смесь перемешивали при -25 С в течение 5 ч. Реакцию гасили добавлением уксусной кислоты (32 мл). Смесь концентрировали в вакууме и остаток перемешивали в 3N НС 1 (200 мл) в течение 6 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили. Неочищенный продукт растворяли в ТГФ(33 мл) при кипячении с обратным холодильником и фильтровали горячим. Фильтрат перемешивали с водой (45 мл), твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили. Далее твердое вещество перемешивали с этилацетатом (50 мл) с получением суспензии и нагревали при 70 С в течение 8 ч. Суспензию охлаждали до 5 С, отфильтровывали, промывали холодным этилацетатом, сушили и получали ганаксолон. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения 3-гидрокси-3-метил-5-прегнан-20-она (ганаксолона), заключающийся во взаимодействии 5-прегнан-3,20-диона (дион 2) формулы с органометаллическим метилирующим агентом в инертном растворителе при температуре -40 С до около 35 С с получением ганаксолона, в котором степень чистоты ганаксолона составляет более 80% по площади ВЭЖХ, при этом органометаллическим метилирующим агентом является метилжелезо хлорид (MeFeCl), диметилжелезо (Me2Fe), Me3Fe(-)Y(+) или Me4Fe(2-)2Y(+), где Y является Li+ и/или MgX(+), где Х=Cl, Br или I, метилтриэтоксититан, метилдиэтоксититана хлорид CH3)Cl(CH3CH2O)2Ti), метилтитантрихлорид (CH3Cl3Ti), тетраметилтитан CH3)4Ti), диметилтитана дихлорид СН 3)2TiCl2), триметилтитана хлорид CH3)3ClTi), где инертным растворителем является тетрагидрофуран, глим, третбутилметиловый эфир, 1,4-диоксан, диметоксиэтан или диэтиловый эфир. 2. Способ по п.1, в котором органометаллический метилирующий агент получают добавлением от около 2 до около 4 экв. галогенида метилмагния или метиллития к раствору безводного хлорида железа(III) или безводного хлорида железа(II) в инертном растворителе. 3. Способ по п.1, в котором органометаллический метилирующий агент получают добавлением от 0,1 до 4 экв. хлорида лития к галогениду железа в инертном растворителе с последующим добавлением 3-4 экв. (по отношению к галогениду железа) хлорида метилмагния. 4. Способ по п.1, в котором органометаллический метилирующий агент получают добавлением около 1 экв. галогенида метилмагния или метиллития к раствору хлорида триэтоксититана в инертном растворителе. 5. Способ по п.1, в котором органометаллический метилирующий агент получают добавлением около 1 экв. галогенида метилмагния или метиллития к раствору безводного диэтоксититана дихлорида в инертном растворителе. 6. Способ по п.1, в котором органометаллический метилирующий агент получают добавлением от около 1 до около 4 экв. галогенида метилмагния или метиллития к раствору TiCl4 в инертном растворителе. 7. Способ по пп.1-6, в котором выход ганаксолона составляет более 80%. 8. Способ по пп.1-7, в котором полученный ганаксолон содержит менее чем 2% по площади ВЭЖХ любой реакционной примеси. 9. Способ по п.8, дополнительно включающий нагревание полученного ганаксолона при перемешивании в органическом растворителе с последующей фильтрацией с целью получения очищенного ганаксолона, где очищенный ганаксолон содержит менее чем 0,1% по площади ВЭЖХ любой реакционной примеси. 10. Способ по п.9, в котором полученный ганаксолон содержит менее чем 0,1% по площади ВЭЖХ примеси формулы 11. Способ по п.9, в котором полученный ганаксолон содержит менее чем 0,1% по площади ВЭЖХ примеси формулы 12. Способ по п.9, в котором полученный ганаксолон содержит менее чем 0,5% по площади ВЭЖХ примеси формулы 13. Способ по п.9, в котором органическим растворителем является этилацетат, использующийся в 4-15-кратном избытке по массе по отношению к очищаемому ганаксолону. 14. Способ по пп.1-6, дополнительно включающий нагревание полученного ганаксолона при перемешивании в органическом растворителе с последующей фильтрацией с целью получения очищенного ганаксолона, характеризующегося степенью чистоты более 99% по площади ВЭЖХ. 15. Способ по пп.1-6, дополнительно включающий нагревание полученного ганаксолона при перемешивании в органическом растворителе с последующей фильтрацией, при этом процентный выход очищенного ганаксолона составляет более чем 55%. 16. Способ по пп.2 и 4-6, в котором для получения органометаллического метилирующего агента в качестве галогенида метилмагния используют хлорид метилмагния. 17. Способ по пп.2 и 4-6, в котором для получения органометаллического метилирующего агента используют метиллитий. 18. Способ по пп.1-6, в котором инертным растворителем является тетрагидрофуран и его температура поддерживается менее чем около -15 С в ходе реакции.