Лекарственная форма для лечения эссенциальной тромбоцитемии

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ ТРОМБОЦИТЕМИИ Изобретение относится к новым лекарственным формам анагрелида, обладающим замедленным высвобождением активного ингредиента анагрелида. Авторы продемонстрировали, что частицы анагрелида, по меньшей мере 90% из которых имеют размер менее 10 мкм, в комбинации с моногидратом лактозы позволяют получить лекарственную форму со сниженными характеристиками высвобождения при приеме пациентом. Указанная форма может также дополнительно содержать повидон, кросповидон, микрокристаллическую целлюлозу и/или стеарат магния.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭйОуПи ОРФАН ФАРМАСЬЮТИКАЛС АГ (AT) Изобретение относится к новой лекарственной форме, содержащей анагрелида гидрохлорид в комбинации с моногидратом лактозы, и ее применению для лечения эссенциальной тромбоцитемии. Первичная тромбоцитемия представляет собой клональное или поликлональное миелопролиферативное заболевание кроветворения, которое диагностируют у 12% пациентов с тромбоцитозом. Эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ) диагностируют у 45% пациентов с первичным тромбоцитозом (1). Чтобы четко дифференцировать ЭТ от истинной полицитемии (ИП) и миелофиброза (МФ). Исследовательской группой по истинной полицитемии были определены диагностические критерии, (2) которые позднее были уточнены диагностическими инструкциями Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) (3, 4). Диагностические инструкции ВОЗ уточняют критерии Исследовательской группы по истинной полицитемии в отношении ЭТ посредством включения данных по гистопатологии костного мозга и плотности аргирофильных (ретикулин и коллаген) волокон, чтобы отличать ЭТ от ранних префибротических стадий идиопатического миелофиброза (ИМФ) (5-7). У пациентов с вторичным тромбоцитозом уровень тромбоцитов выше 1500000/мкл представляет собой независимый фактор риска развития тромбоэмболических и геморрагических проявлений (8). Дополнительными независимыми факторами риска являются тромбоэмболии или кровоточивость в анамнезе, микроваскулярные симптомы и возраст старше 65 лет (9-13). Клинические проявления варьируют от легких симптомов, таких как головная боль, головокружение и зрительные нарушения, до осложнений,представляющих угрозу для жизни, таких как тромбоз, кровотечение и инсульт. Оценка риска для тромботических эпизодов составляет 6,6% на пациента в год, возрастает до 15% на пациента в год у пациентов в возрасте старше 60 лет (14) и наиболее высока у пациентов, перенесших в анамнезе эпизоды окклюзии (10). Принято считать, что пациентам из группы высокого риска показана терапия, снижающая уровень тромбоцитов. Около 50% пациентов имеют в анамнезе тромбоз или кровотечение на момент постановки диагноза и относятся к категории высокого риска (15). Учитывая все независимые факторы риска, такие как уровень тромбоцитов 1500000/мкл, возраст старше 65 лет и факторы риска сердечно-сосудистого характера, более 50% пациентов с диагностированной ЭТ нуждаются в терапии. Кроме того, пациенты с симптомами и уровнем тромбоцитов ниже 900000/мкл имеют риск осложнений и нуждаются в терапии(16). Тромбоз крупных сосудов может произойти у молодых пациентов с уровнем тромбоцитов ниже 900000/мкл (17). Было продемонстрировано, что снижение уровня тромбоцитов уменьшает риск клинических осложнений (18). Поэтому уровень тромбоцитов может служить в качестве индикатора клинических осложнений. Появляется все больше свидетельств в пользу того, что молодые пациенты и пациенты с уровнем тромбоцитов ниже 900000/мкл могут получать пользу от лечения, т.к. уменьшается риск клинических осложнений и прогрессирующего сосудистого заболевания. В последние годы были использованы в основном два средства лечения: гидроксимочевину (ГМ) и альфа-интерферон. Но у гидроксимочевины имеются недостатки. 1. ГМ не селективна в плане снижения уровня тромбоцитов и воздействует на другие компоненты крови. 2. Возрастает количество работ, в которых сообщается о тяжелых побочных эффектах, вызываемых ГМ, включая лейкемию. Это особенно беспокоит, когда молодые пациенты получают указанную терапию в течение длительного времени. 3. Некоторые пациенты не реагируют на терапию ГМ. Альфа-интерферон приходится вводить подкожно, данный препарат обладает разнообразными эффектами в отношении других клеточных линий, и многие пациенты плохо его переносят (19). Анагрелид (имидазо (2, 1-b) хиназолин-2 (3H)-он,6,7-дихлор-1,5-дигидромоногидрохлорид) в настоящее время зарегистрирован в качестве препарата второй линии для пациентов с тромбоцитемией. Механизм действия анагрелида селективен в отношении мегакариоцитов и тромбоцитов. Анагрелид можно принимать перорально. Не сообщалось каких-либо данных, свидетельствующих о мутагенности и развитии лейкемии при длительном приеме указанного лекарственного средства. Анагрелид лицензирован в США с 1997 г. и в Европе с 2001 г. В настоящее время одобренным показанием для терапевтического применения анагрелида в Европе является следующее "для снижения повышенного уровня тромбоцитов у пациентов, имеющих риск эссенциальной тромбоцитемии, которые не способны переносить применяемую к ним на данный момент терапию, или если указанная терапия не снижает у пациентов повышенный уровень тромбоцитов до приемлемых значений"humandocs/Humans/EPAR/xagrid/Xagrid.htm). Первоначально анагрелид был разработан в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов. Механизм действия анагрелида включает ингибирование активности тромбоцитарной цАМФ фосфодиэстеразы(20). Тем не менее указанная активность не опосредует снижение уровня тромбоцитов. Селективная активность в отношении снижения тромбоцитов проявляется только у людей, происходит при использовании намного меньшей дозы (21) и опосредована ингибированием созревания мегакариоцитов (22, 23). Анагрелид в терапевтических концентрациях не действует на образование колоний мегакариоцитов и выживание тромбоцитов (22). Точный механизм действия в настоящее время неизвестен. Тем не менее похоже, что метаболиты анагрелида обладают сильной тромбоцитснижающей активностью и поэтому вполне вероятно вносят вклад в его действие (24-26). Полученные в настоящее время данные и соотношение риск-польза у большинства пациентов позволяют отдать предпочтение анагрелиду как подходящему средству для терапии более широкого круга пациентов. Сюда также относятся пациенты группы риска моложе 60 лет, которые неохотно соглашаются начинать лечение препаратами, потенциально опасными в отношении развития лейкемии, такими как гидроксимочевина. Анагрелид подвергается интенсивному метаболизму in vivo и более пяти метаболитов могут быть определены в моче с помощью ВЭЖХ анализа (27). Два из указанных метаболитов были идентифицированы, а именно биологически активный 3-гидроксианагрелид и неактивный 2-амино-5,6-дихлор-3,4 дигидрохиназолон (иначе называемый RL 603)(26). В результате недавних преклинических и клинических исследований фармакологических особенностей анагрелида возникли важные вопросы относительно его механизма действия и безопасности (26, 2831). Пришли к выводу, что по меньшей мере один уже идентифицированный метаболит, а именно 3 гидроксианагрелид, вносит вклад в основное фармакологическое действие анагрелида in vivo: снижение уровня тромбоцитов и ингибирующую активность в отношении PDE 3, тогда как RL 603 лишен указанного действия (24). Анагрелид быстро превращается в 3-гидроксианагрелид, который достигает максимального уровня в плазме приблизительно на 45 мин позднее по сравнению с лекарственным средствомпредшественником (анагрелидом). Весьма вероятно, что оба соединения вносят вклад в фармакологическую активность in vivo. Как анагрелид, так и 3-гидроксианагрелид быстро выводятся из крови, свидетельства кумуляции отсутствуют. Требуется от нескольких дней до нескольких недель для достижения оптимального контроля над уровнем тромбоцитов (29, 30). Поэтому вряд ли снижение уровня тромбоцитов опосредовано прямой фармакологической активностью. В настоящее время неизвестна молекулярная мишень, опосредующая эффект в отношении мегакариоцитов и, соответственно, долговременного снижения уровня тромбоцитов, но она может включать модуляцию функции c-MPL, дающую в результате измененное сродство к тромбопоэтину (28). Данная гипотеза подтверждается наблюдением, что требуется от 4 до 7 дней после прекращения приема анагрелида для того, чтобы уровень тромбоцитов вернулся к значениям, которые были до начала терапии. Напротив, было найдено, что цАМФ-зависимую PDE 3 представляет собой молекулярную мишень,которая опосредует острые эффекты анагрелида в отношении сердечно-сосудистой системы и агрегации тромбоцитов (20). Головная боль, головокружение и сердцебиения представляют собой частые отрицательные эффекты, встречающиеся приблизительно у 15-44% пациентов в течение первой недели терапии и, вероятно, опосредованные слабовыраженными сердечно-сосудистыми и церебральными эффектами терапевтических доз анагрелида. Ослабление данных побочных эффектов в течение 2-3 недель совпадает с развитием тахифилаксии (29), которую также наблюдали при применении других ингибиторов PDE 3(32). Тем не менее темпы развития и степень тяжести побочных эффектов со стороны сердечнососудистой системы типа гипотензии повышаются при наращивании дозировки выше 5 мг, коррелируя с уровнем ангрелида или, что более важно, с уровнем 3-гидроксианагрелида в плазме (29). Также наблюдали повышение риска развития сердечной недостаточности после длительной терапии у пациентов, получавших милринон, другой PDE 3 ингибитор с положительной инотропной активностью (35). Все же 3 гидроксианагрелид как ингибитор PDE 3 значительно более активен по сравнению с анагрелидом (26). Можно предположить, что у пациентов, получающих анагрелид, 3-гидроксианагрелид в первую очередь опосредует эффекты в отношении сердечно-сосудистой системы. Особенно неприятные побочные эффекты, такие как сердцебиения, головокружение или головная боль, могут быть вызваны преимущественно 3-гидроксианагрелидом. Указанные симптомы представляют проблему для пациентов, особенно в начале терапии, и могут быть связаны с приводимым в исследованиях преждевременным прекращением курса лечения, составляющим до 28% (29, 30). Сообщается о различиях в проявлении побочных эффектов при использовании различных лекарственных форм анагрелида, при этом согласно данным число пациентов, прервавших курс лечения анагрелидом, составляло от 8 до 28% (29-31). Разные фармакокинетические свойства могут коррелировать с различиями фармакодинамики в плане переносимости и снижения уровня тромбоцитов. Замедленные темпы абсорбции анагрелида можно связать с уменьшенными максимальным и общим уровнями анагрелида в плазме, также как и со значительно более низкими уровнями 3-гидроксианагрелида. Вследствие чего можно ожидать, что будет проявляться значительно меньшая частота PDE 3-зависимых острых побочных эффектов. В патентных заявках США 6287599 и 2004/0062800 приведено описание фармацевтических композиций с замедленным высвобождением и пониженной рН-зависимостью профилей растворимости. Среди прочих приведено описание таблеток, содержащих анагрелид в количестве 2,44 мг анагрелида HCl на таблетку. В WO 2005/112917A1 приведено описание композиций, содержащих селективные цитокинингибирующие лекарственные вещества, для лечения миелопролиферативных заболеваний, в которых анагрелид представляет собой второе действующее вещество. В патентных заявках США 2007/104782 А 1 и WO 2007/016350A2 приведено описание приготовления таблеток с независимым от уровня рН высвобождением действующего вещества и улучшенными механическими свойствами, содержащими сополимер метакриловой кислоты. В патентных заявках США 2005/0249814 А 1 и 2005/0008704 А 1 приведено описание лекарственных форм, содержащих соединение, имеющее по меньшей мере одну карбоксильную группу, способных быстро растворяться при контакте с физиологическими растворителями. Целью настоящего изобретения является обеспечение новой лекарственной формы анагрелида с замедленным и хорошо предсказуемым профилем высвобождения, которая может быть использована для профилактики и лечения симптомов, связанных с хроническими миелопролиферативными расстройствами, такими как эссенциальная тромбоцитемия, но которая лишена некоторых хорошо известных побочных эффектов терапии анагрелидом, относящихся к его основному метаболиту, 3 гидроксианагрелиду. Указанная цель достигается за счет вариантов реализации настоящей патентной заявки. Данное изобретение относится к новой лекарственной форме анагрелида, которая обеспечивает замедленное высвобождение активного ингредиента анагрелида, причем анагрелид HCl находится в мелкодисперсном состоянии. Показано, что лекарственные формы, содержащие анагрелид в комбинации с моногидратом лактозы, позволяют получить лекарственную форму с уменьшенными характеристиками высвобождения при приеме пациентом. Указанная лекарственная форма дополнительно может содержать микрокристаллическую целлюлозу и пирролидоны типа повидона и/или кросповидона. Чертежи Фиг. 1 - концентрации анагрелида после приема обычной (Р) или новой (N) лекарственной формы анагрелида (среднеестандартная ошибка). Значения Cmax в плазме крови значимо различались (р 0,01) после приема, соответственно, обычной и новой лекарственной форм; фиг. 2 - концентрации 3-гидроксианагрелида (3-ОН) в плазме крови после приема обычной (Р) или новой (N) лекарственной формы анагрелида (среднеестандартная ошибка). Значения Cmax в плазме крови значительно различались (р 0,01) после приема, соответственно, обычной и новой лекарственной форм. Подробное описание изобретения Согласно данному изобретению предложена лекарственная форма, содержащая частицы анагрелида гидрохлорида, причем по меньшей мере 90% указанных частиц анагрелида меньше 10 мкм в диаметре и по меньшей мере 60 мг моногидрата лактозы. В частности, анагрелид содержится в виде анагрелида гидрохлорида в количестве меньшем чем 1 мг, предпочтительно меньшем чем 0,70 мг, предпочтительно меньшем чем 0,65 мг, предпочтительно между 0,54 и 0,60 мг, предпочтительно в количестве около 0,57 мг. Анагрелид HCl в соответствии с настоящим изобретением представлен в форме микронизированного анагрелида, имеющего размер частиц менее 15 мкм, предпочтительно менее 10 мкм. В соответствии с одним из вариантов реализации данного изобретения средний размер частиц анагрелида в препарате составляет около 5 мкм. Использование мелких частиц анагрелида диаметром менее 15 мкм, особенно менее 10 мкм, особенно привлекательно для фармацевтических препаратов, содержащих низкие концентрации анагрелида,поскольку их применение обеспечивает очень однородное распределение и/или хорошо предсказуемое высвобождение активного ингредиента анагрелида. Термин "средний размер частиц около 5 мкм" означает согласно данному изобретению, что по меньшей мере 50% частиц меньше 5 мкм и по меньшей мере 90% меньше 10 мкм в диаметре. Термины анагрелид, частицы анагрелида и анагрелид HCl использованы для обозначения активного соединения имидазо (2, 1-b) хиназолин-2 (3H)-он, 6,7-дихлор-1,5-дигидромоногидрохлорида согласно настоящему изобретению. Микронизацией в данной области техники называется процесс уменьшения среднего диаметра частиц твердого материала. Согласно данному изобретению "микронизацию" осуществляют посредством известных методов, например методом RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solution быстрого расширения сверхкритических растворов) и PGSS (Particles from Gas Saturated Solution - частицы из растворов,насыщенных газом). Моногидрат лактозы может содержаться в количестве по меньшей мере 60 мг,предпочтительно 90 мг, предпочтительно 93,9 мг. Указанная лекарственная форма может дополнительно содержать пирролидон, например повидон в количестве от 4 до 13 мг, предпочтительно в количестве 5,5 и 6,6 мг, предпочтительно 6 мг, и поперечносшитый пирролидон, например кросповидон в количестве от 3,5 до 13 мг, предпочтительно в количестве от 5 до 6 мг, предпочтительно в количестве 5,5 мг. Возможно также, что данная лекарственная форма содержит микрокристаллическую целлюлозу. В частности, присутствие пирролидонов, особенно сшитых пирролидонов, может вносить вклад в выгодные свойства замедленного высвобождения лекарственной формы. Микрокристаллическая целлюлоза может содержаться в количестве от 13 до 39 мг, предпочтительно в количестве от 20 до 25 мг, предпочтительно 22,5 мг. Дополнительные фармацевтически приемлемые вещества, известные в данной области, также могут содержаться в лекарственной форме согласно данному изобретению. Например, указанные субстанции могут включать стеарат магния и безводную лактозу. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения лекарственная форма включает анагрелид HCl, моногидрат лактозы, повидон, кросповидон, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Точнее, лекарственная форма включает 0,57 мг анагрелида HCl; 93,9 мг моногидрата лактозы; 6,0 мг повидона; 5,5 мг кросповидона; 22,5 мг микрокристаллической целлюлозы; 1,5 мг стеарата магния. Было показано, что данная форма обладает выгодными свойствами в отношении характеристик высвобождения лекарственного средства. Лекарственные средства, содержащие анагрелид, которые применяются в настоящее время, представляют собой лекарственные средства с немедленным высвобождением действующего вещества, когда более 90% анагрелида высвобождается в течение первых десяти минут. Новая лекарственная форма анагрелида, напротив, высвобождает лишь приблизительно 50% анагрелида в течение первых десяти минут in vitro, а в течение до 30 мин высвобождается приблизительно 90%in vitro. В частности, лекарственная форма согласно данному изобретению проявляет максимальное высвобождение по меньшей мере через 60 мин после перорального приема in vivo. Лекарственную форму согласно данному изобретению можно применять перорально, например, в форме таблеток или капсул. Согласно настоящему варианту реализации капсулы типа желатиновых капсул представляют собой частный случай лекарственной формы для перорального применения. Было показано, что указанная лекарственная форма имеет улучшенные свойства вследствие характеристик высвобождения лекарственного средства. Лекарственные средства, содержащие анагрелид, которые применяются в настоящее время, представляют собой лекарственные средства с немедленным высвобождением действующего вещества, когда анагрелид может быть определен в плазме крови пациента в течение считанных минут после перорального применения. В частности, в плане лучшей переносимости и уменьшения побочных эффектов, а также при необходимости продолжительной терапии предпочтительно иметь в распоряжении лекарственный препарат с замедленным высвобождением действующего вещества, что выражается в замедленном, но более постоянном выделении анагрелида. В частности, при использовании предложенной согласно настоящему изобретению лекарственной формы анагрелид может быть определен в плазме крови в максимальной концентрации приблизительно через 60 мин, предпочтительно через 90 мин, более предпочтительно через 120 мин после того, как указанная лекарственная форма принята пациентом. В частности, в плане лучшей переносимости и уменьшения побочных эффектов, относимых к 3 гидроксианагрелиду, предпочтительно иметь в распоряжении лекарственный препарат с замедленным высвобождением действующего вещества, что выражается в замедленном выделении анагрелида и, следовательно, в более низком максимальном уровне 3-гидроксианагрелида в плазме крови. Лекарственная форма согласно данному изобретению, содержащая анагрелид HCl, дополнительно проявляет свойство улучшенной переносимости по причине того, что концентрация анагрелида HCl низка. Содержание анагрелида составляет менее 1 мг, предпочтительно менее 0,70 мг, предпочтительно менее 0,65 мг, предпочтительно от 0,54 до 0,60 мг, предпочтительно в количестве 0,57 мг. Благодаря новым свойствам высвобождения действующего вещества, присущим лекарственным формам согласно настоящему изобретению, они особенно полезны для использования в качестве первой линии терапии эссенциальной тромбоцитемии, но могут быть использованы также и в качестве второй линии терапии. Лекарственная форма согласно настоящему изобретению особенно предпочтительна для лечения пациентов с недавно установленным диагнозом, поскольку неприятные побочные эффекты в отношении сердечно-сосудистой системы, такие как сердцебиения, головокружение или головная боль обычно имеют место в течение первых недель лечения и могут приводить к преждевременному прекращению терапии анагрелидом или увеличению случаев отказов от лечения со стороны пациентов. Возможно также применение лекарственной формы согласно настоящему изобретению у пациентов, которые не переносят проводимую на данный момент терапию или чей повышенный уровень тромбоцитов крови не снижается до приемлемых значений при проводимой терапии. Рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг/день в течение 1-й недели, указанная доза еженедельно уточняется, пока не достигается оптимальный контроль тромбоцитов. Обычно уменьшение уровня тромбоцитов достигают при дозе 1-3 мг/день. Лекарственную форму, содержащую анагрелид HCl, можно вводить несколько раз на протяжении дня, пока не будет достигнута доза, при которой достигается уменьшение уровня тромбоцитов; в частности ее вводят утром и вечером. Примеры, описание которых приведено в тексте данного документа, имеют согласно настоящему изобретению иллюстративный характер и не являются ограничивающими. Описаны различные варианты реализации настоящего изобретения. Возможно множество модификаций и вариаций, основанных на методиках, описанных и иллюстрированных в тексте данного документа, которые находятся в рамках сущности и области данного изобретения. Соответственно, следует понимать, что данные примеры являются лишь иллюстративными и не ограничивающими область данного изобретения. Примеры Исследование растворения in vitro. Анализ проводили согласно Европейской Фармакопее (метод 2.9.3, (36 "тест растворения для твердых лекарственных форм" посредством лопастного метода, вкотором твердую лекарственную форму помещают в устройство, содержащее подходящую среду (500 мл) при 37+/-0,5C и определенной рабочей скорости лопасти. Для измерения профиля растворения, соответственно, лекарственной формы согласно изобретению и обычной лекарственной формы для каждого эксперимента одну 0,5 мг капсулу помещали в устройство, содержащее среду (0,1 М HCl, содержащей 0,1% додецилсульфата натрия для улучшения растворимости анагрелида). Пробы брали через 0, 5, 10, 15, 30 и 60 мин в шести экспериментах на одну лекарственную форму и анализировали методом ВЭЖХ. Результаты представлены как %+/SD анагрелида (процент +/- стандартное отклонение), высвобожденного из номинального количества,содержащегося в капсуле, затем профиль растворения анализировали посредством t-теста Стьюдента для парных сравнений. Фармакокинетическое исследование. Фармакокинетическое исследование проводили для сравнения биодоступности лекарственной формы анагрелида согласно настоящему изобретению и обычной формы в перекрестном двойном слепом испытании с разовой дозой, применяемой в два приема (период вымывания составлял 7 дней) при дозе 2 мг (40,5 мг перорально, применяемые как одна доза). Волонтерами были 24 здоровых мужчин и женщин, отобранных в соответствии с критериями, рекомендованными соответствующими инструкциями(37). Был выполнен клинический и лабораторный скрининг, взяты подписи о согласии и проведено физикальное обследование. Оцениваемый размер выборки по меньшей мере 24 субъекта имел мощность 0,8 при CV0,235 для интервала биоэквивалентности 80-120%. Биостатистик Код рандомизации был сгенерирован биостатистиком, согласно которому волонтерам в случайном порядке назначали терапию новой и обычной лекарственной формой. Соблюдение предписанного лечения обеспечивалось контролем качества, кровь собиралась перед приемом дозы (0 ч) и через 20, 40 мин, 1 ч, 1 ч 20 мин, 1 ч 40 мин, 2 ч, 2 ч 30 мин, 3 ч, 3 ч 30 мин, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 ч после приема лекарственного средства. Пробы крови немедленно центрифугировали в течение 10 мин при 3000 об/мин и 4C. Побочные эффекты фиксировались клиническим исследовательским персоналом, для которого исследуемые группы были "маскированными". Статистический план определил, что все первичные параметры, т.е. фармакокинетические параметры должны быть представлены с 90% CI, а для всех дополнительных параметров использовали описательную статистику. Фармакокинетические параметры (AUCO-, Cmax, tmax, и t1/2) вычисляли с помощью Kinetica 2000 Версия 4.2 (Innaphase Clinical Information Engineering, Philadelphia, PA, USA). Статистический анализ для биоэквивалентности указанных двух лекарственных форм проводили с помощью Analyses of Variance (ANOVA) по отношению к значениям целевых параметров, чтобы оценить остаточную ошибку и, таким образом, построить доверительные интервалы, включающие оценку наличия периодических или последовательных эффектов. Использовали следующие программы: для статистического анализа SAS Версия 8.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA), для исследования нормальности распределения рассчитанных данных фармакокинетических параметров SAS PROC INSIGHT (Distribution Test), для расчетов ANOVA данных фармакокинетических параметров SAS PROC GLM (GeneralLinear Models) или PROC MIXED (Mixed Models) и для непараметрических анализов tmax EQUIV-Test(Statistical Solutions, Broadway, MA, USA). Биоэквивалентность оценивали согласно действующим инструкциям с предопределенными ограничениями от 80 до 125% для CI тестируемого лекарственного средства/лекарственного средства сравнения для Cmax и AUCO- при мощности 80% (37). Количество общих побочных эффектов анализировали с помощью парного t-теста Стьюдента. (табл. 1). Таблица 1. Растворение in vitro двух лекарственных форм анагрелида в 0,1 М HCl/0,1% додецилсульфат натрияt-тест Стьюдента для парных сравнений. Когда сравнили уровни анагрелида в плазме крови у 24 волонтеров после приема обычной лекарственных форм анагрелида или формы согласно настоящему изобретению, стало очевидным различие в свойствах обоих лекарственных форм: максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь-подкривой (AUCO-) были значимо ниже (р 0,001) для лекарственной формы согласно настоящему изобретению по сравнению с обычной лекарственной формой (точечная оценка (РЕ) 66, 90% доверительные интервалы (CI) 58-76% и, соответственно, РЕ 77, 90% CI 69-87%), таким образом, оказались далеко за пределами интервала, требуемого Европейскими инструкциями в отношении биоэквивалентности (80125%) (12) (фиг. 1). Фармакокинетические характеристики 3-гидроксианагрелида после приема лекарственной формы согласно настоящему изобретению были также ниже в отношении Cmax (РЕ 80%; 90% CI 67-84%,р 0,001) и в отношении AUCO- values (РЕ 82%; 90% CI 75-87%, р 0,001) по сравнению с обычной лекарственной формой. Максимальные уровни 3-гидроксианагрелида после приема обычной лекарственной формы наблюдали в течение 1 ч (фиг. 2). Напротив, после приема лекарственной формы согласно настоящему изобретению наблюдали задержку в 60 мин. В целом 75 побочных эффектов было зафиксировано на протяжении всего исследования; 46 имели место в группе принимавших обычную лекарственную форму против 29 в группе принимавших лекарственную форму согласно изобретению(р=0,05, t-тест Стьюдента). Указанное различие в количестве побочных эффектов было наиболее выражено в отношении головной боли (19 против 9) и головокружения(12 против 7) (табл. 2). Таблица 2. Побочные эффекты у 24 здоровых волонтеров после разовой 2-мг дозы обычной лекарственной формы анагрелида или формы согласно настоящему изобретению ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лекарственная форма, представляющая собой таблетку или капсулу, содержащая частицы анагрелида, повидон, кросповидон, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния и по меньшей мере 60 мг моногидрата лактозы, при этом по меньшей мере 90% указанных частиц анагрелида имеют диаметр менее 10 мкм. 2. Лекарственная форма по п.1, содержащая анагрелид в количестве менее 1 мг, предпочтительно менее 0,70 мг, предпочтительно менее 0,65 мг, предпочтительно от 0,54 до 0,60 мг, предпочтительно в количестве 0,57 мг. 3. Лекарственная форма по п.1 или 2, содержащая по меньшей мере 60 мг, предпочтительно по меньшей мере 90 мг, более предпочтительно по меньшей мере 93,9 мг моногидрата лактозы. 4. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что частицы анагрелида имеют средний размер примерно 5 мкм. 5. Лекарственная форма по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что содержит повидон в количестве от 4 до 13 мг, предпочтительно в количестве от 5,5 до 6,6 мг, предпочтительно в количестве 6 мг. 6. Лекарственная форма по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что содержит кросповидон в количестве от 3,5 до 13 мг, предпочтительно в количестве от 5 до 6 мг, предпочтительно в количестве 5,5 мг. 7. Лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере 15 мг, предпочтительно по меньшей мере 20 мг, предпочтительно по меньшей мере 22,5 мг микрокристаллической целлюлозы. 8. Лекарственная форма по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что проявляет максимальное высвобождение в плазме крови по меньшей мере через 60 мин после перорального применения. 9. Лекарственная форма, содержащая 0,57 мг анагрелида HCl в форме частиц, по меньшей мере 90% которых имеют диаметр менее 10 мкм, 93,9 мг моногидрата лактозы, 6 мг повидона, 5,5 мг кросповидона, 22,5 мг микрокристаллической целлюлозы и 1,5 мг стеарата магния. 10. Способ лечения эссенциальной тромбоцитемии, включающий введение нуждающемуся пациенту лекарственной формы по любому из пп.1-9.