Стабильная местная и/или мукозальная эмульсионная композиция (варианты), способ ее приготовления (варианты) и ее применение (варианты)

СТАБИЛЬНАЯ МЕСТНАЯ И/ИЛИ МУКОЗАЛЬНАЯ ЭМУЛЬСИОННАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПРИГОТОВЛЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ) Настоящее изобретение относится к стабильным местным эмульсионным композициям,содержащим термообратимый блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида и масло чайного дерева. В одном из вариантов настоящего изобретения композиция может также содержать гидрофильный неионный эмульгатор на основе жирной кислоты. В еще одном варианте настоящего изобретения композиция может содержать термообратимый блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида в количестве от 10 до 50 мас.%, гидрофильный неионный эмульгатор на основе жирной кислоты в количестве от 0,5 до 50 мас.% и масло чайного дерева в количестве от 0,1 до 80 мас.%. Настоящее изобретение относится также к применению вышеуказанных композиций на слизистых желудка, ушей, влагалища, ректальной и глазной поверхностях для лечения нарушений и дефектов кожи. Настоящее изобретение относится также к способам приготовления стабильной эмульсионной композиции. Йорсаль Стен Бойе (AU) Попеленский Н.К. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: НОУВАСЕЛ ОСТРЕЙЛЮЭ ПиТиУай эЛТиДи (AU) 017434 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к области фармакологии, гигиены и косметологии, конкретно к эмульсиям биологически активных веществ, предпочтительно малорастворимых или не растворимых в воде, для местного применения и/или для использования на слизистых желудка, ушей, влагалища, ректальной и глазной поверхностях, для аппликации на эпидермис животного организма (например, кожу человека), в том числе для лечения нарушений и дефектов кожи; а также к способам получения таких эмульсий. Сведения о предшествующем уровне техники Многие из активных веществ в фармацевтических и косметических препаратах содержат масла или являются не смешиваемыми с водой или водонерастворимыми. Сложно получить эффективное количество этих активных веществ для того, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект, ввиду их недостаточной растворимости в воде. Именно поэтому часто стремятся получить такие вещества в композициях, приготовленных на водной основе (например, для применения перорально, местно, для внутривенного введения, внутримышечного введения, подкожного введения и т.д.). Один из способов приготовления таких композиций - создать эмульсию. Эмульсия - это гетерогенная система, состоящая по крайней мере из двух несмешивающихся жидкостей (таких как водная фаза и масляная фаза), одна из которых диспергирована в другой в форме капель, с непрерывной и прерывистой фазами. Прерывистую фазу называют диспергированной или внутренней фазой, в то время как фазу, в которой происходит диспергирование, называют непрерывной фазой. Когда вода является непрерывной фазой, эмульсию относят к типу "масло-в-воде" (М/В), а когда масло является непрерывной фазой, эмульсию относят к типу "вода-в-масле" (В/М). М/В-эмульсии являются наиболее часто используемыми эмульсиями. Однако В/М-эмульсии являются предпочтительными для многих целей и могли быть использованы более широко при решении проблемы с нестабильностью. Макроэмульсиями называют те, что образуются путем интенсивного размельчающего перемешивания и обычно имеют частицы размером от 1 до 10 мкм. Такие эмульсии трудно получить, и они имеют минимальную стабильность, так как масляный и водный компоненты со временем разделяются на отдельные фазы. Кроме того, размер капель макроэмульсии со временем увеличивается. Чтобы стабилизировать такие эмульсии, разработаны разные методы, например введение добавок, таких как эмульгаторы и тонкоизмельченные твердые вещества. В противоположность этому микроэмульсионные системы, состоящие из масла, воды и соответствующих эмульгаторов, могут образовываться спонтанно (т.е. образуются при минимальном перемешивании) и поэтому являются термодинамически стабильными. Такой уровень термодинамической стабильности является весьма желательным, но редко достижимым. Микроэмульсионные системы теоретически имеют неограниченный срок хранения при нормальных условиях, не подвергаясь разделению, в противоположность ограниченной жизни макроэмульсий. Кроме того, размер капель в таких микроэмульсиях остается постоянным и обычно составляет менее чем 150 нм(в основном, в пределах от 10 до 50 нм), при этом микроэмульсии имеют очень низкое поверхностное натяжение между фазами масло/вода. Эмульсии, такие как микроэмульсии, очень важны для разработки новых эффективных систем доставки активных ингредиентов, что позволяет вводить водонерастворимые или малорастворимые активные вещества в водные растворы, предназначенные для использования человеком. Приготовление таких микроэмульсий представляет главную технологическую трудность для фармацевтических доставляющих систем, так как необходимо выбрать материалы, которые являются биологически совместимыми, нетоксичными, клинически переносимыми и которые образуют стабильные микроэмульсии. К тому же многие из известных эмульсионных препаратов страдают неспособностью обеспечить контролируемый и пролонгированный выход активного ингредиента в предназначенном участке, так как они имеют очень короткое время удержания в ткани, в отношении которой они применяются, ввиду того,что они легко вымываются или деградируют. Эта неспособность особенно неприемлема, так как большинство биологически активных веществ должны оставаться в месте назначения в течение длительного времени для того, чтобы быть эффективными. Ввиду вышеизложенного, существует необходимость получения эмульсионных препаратов для обеспечения активными веществами, которые являются многоцелевыми и могут быть применены, например, местно или на слизистых оболочках тканей. Такие эмульсии должны, в первую очередь, обладать высокой биоадгезионной способностью, чтобы обеспечить контакт в течение продолжительного времени. Кроме того, они должны, в первую очередь, обладать способностью доставлять большое количество активного вещества к месту назначения для контролируемого и пролонгированного поступления к требуемой ткани. Хотя стабильные эмульсионные препараты были описаны, эти композиции обычно требуют высоких температур, чтобы растопить все ингредиенты масляной фазы для равномерного распределения частиц одной фазы среди частиц другой фазы. Микроэмульсии обычно образуются при температуре выше 75 С, обычно около 90 С, и тогда композиция медленно охлаждается на протяжении часов или дней до комнатной температуры для того, чтобы создать эмульсию. Для больших партий препарата это дорого-1 017434 стоящий и требующий больших затрат времени процесс. Существует также риск, что эмульсии будут перегреты, что приведет, например, к деградации каких-либо ингредиентов. Еще один способ, с помощью которого могут быть приготовлены стабильные эмульсии, - это способ с использованием сурфактантов или эмульгаторов. Обычно сурфактанты и эмульгаторы для приготовления эмульсий отбирают из группы, состоящей из гидрофильных сурфактантов или их смесей. Чтобы функционировать в качестве сурфактанта, соединение должно обязательно включать полярные или заряженные гидрофильные группы, а также неполярные липофильные (гидрофобные) группы; то есть сурфактант должен быть амфифильным. Эмпирический параметр, обычно используемый для того, чтобы охарактеризовать относительную гидрофильность или гидрофобность неионных амфифильных соединений, - это гидрофильно-липофильный баланс (величина ГЛБ). Сурфактанты с более низкими значениями ГЛБ являются более липофильными или гидрофобными и обладают большей растворимостью в жирах, в то время как сурфактанты с более высокими значениями ГЛБ являются более гидрофильными и имеют большую растворимость в водных растворах. Обычно считают, что гидрофильными сурфактантами являются те, которые имеют значение ГЛБ примерно больше 10, а также анионные, катионные и цвиттерионные соединения, для которых ГЛБ-шкала обычно является неприменимой. Нужно принять во внимание, что значение ГЛБ сурфактанта это просто приблизительный показатель, обычно используемый для того, чтобы упростить технологию приготовления промышленных, фармацевтических и косметических эмульсий. Группа соединений, которые успешно используются в качестве сурфактантов в производстве макро- и микроэмульсий - это блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, полоксамеры. Ряд этих соединений имеет необычное свойство: они становятся жидкими при охлаждении, но твердыми при нагревании, эта особенность известна как термообратимость. Такая термообратимость полезна при составлении фармацевтических смесей, где предпочтительно при изготовлении иметь дело с материалом в жидком состоянии, но при этом готовый продукт желательно иметь в виде геля или в более вязком состоянии. Такие смеси могут быть втянуты в шприц для точного отмеривания дозы или легко использованы из бутылки или разбрызганы из диспенсора, когда холодно. Когда полоксамер нагревается до температуры тела (например, когда применяется на поверхностях кожи или слизистой) он отвердевает до требуемой консистенции, чтобы способствовать надлежащему втиранию и прилипанию. Нужную температуру желатинизации можно регулировать путем регулирования концентрации блок-сополимера, причем при более низких концентрациях сополимера получают более высокие температуры желатинизации. Для того чтобы получить смесь, которая выдержит такой переход при коммерчески и физиологически используемых температурах, концентрации сополимера должны составлять по крайней мере от 18 до 20 вес.%. Однако было обнаружено, что включение высоких концентраций сополимера приводит к тому, что смесь становится чрезвычайно вязкой или "желатинизированной", а растворы, содержащие от 18 до 20 вес.% полоксамера, как правило, имеют высокую вязкость даже в жидкой фазе, вот почему эти расстворы не могут функционировать, когда требуются условия низкой вязкости,свободного перетекания до осуществления перехода. По этой причине типичные сополимерные эмульсии обычно содержат менее 10% сополимера. Активные вещества Активные вещества - это химические вещества или соединения, которые при введении в организм(животного или человека, обычно человека) индуцируют необходимый фармакологический эффект. Многие из активных веществ в фармацевтических и косметических препаратах содержат масла или являются не смешиваемыми или не растворимыми в воде. Примером такого активного вещества является масло чайного дерева (МЧД). МЧД было выделено путем перегонки масла из стеблей и листьев дереваMelaleuca altemafolia. МЧД обладает медицинскими свойствами, включая противомикробные, противовирусные и противогрибковые качества. Кроме того, МЧД оказывает успокаивающее воздействие при контакте с кожей человека. Однако свойства МЧД могут быть задействованы только при создании систем доставки, пригодных для разных условий, которые могут потребоваться. Когда МЧД-изделия в виде водных кремов подвергаются воздействию воздуха, МЧД-компонент окисляется, и некоторые из химических компонентов могут изменить свои характеристики, воздействуя на эффективность и безопасность лекарственного препарата. Присутствие многих из эмульгирующих веществ, используемых для того,чтобы солюбилизировать МЧД в воде, также ингибирует или инактивирует действие МЧД. Когда препарат представляет собой гелевую суспензию, МЧД имеет тенденцию отделяться от гелевой основы препарата, особенно когда суспензия содержит МЧД в концентрациях выше чем 2%; процесс усиливается при изменениях температуры (например, при температурах выше 30 С) и /или при физическом воздействии,таком, например, как перемешивание суспензии. Чтобы доставлять эффективные количества МЧД, желательно применять масло в форме, которая будет оставаться в контакте с кожей в течение длительного периода времени, а также обеспечивать, по возможности, самые высокие концентрации МЧД. Вот почему весьма желательно использовать микроэмульсионные препараты, так как они являются термодинамически стабильными. Патент США 5952004 раскрывает фармацевтическую композицию, включающую активное вещество в эмульсии, состоящей из масляной фазы, водной фазы и поверхностно-активного соединения, такого-2 017434 как полоксамер. Однако в указанном патенте не предполагается включение в фармацевтическую композицию термостабильного сополимера. Композиции согласно патенту США 5952004 не обладают термостабильными свойствами. Более того, высокое содержание масла (которое становится более жидким при нагревании) в композициях согласно патенту США 5952004 препятствовало бы любой термообратимости полоксамера. В патенте Германии DE 19723308 раскрыты микроэмульсии с масляным компонентом, жирными кислотами в качестве эмульгатора и сополимером в качестве поверхностного соединения. Однако фармацевтические композиции DE 19723308 не содержат соплимера с термообратимыми свойствами и, следовательно, аналогично изобретению, раскрытому в патенте США 5952004, не обладают термообратимыми свойствами, и, более того, высокое содержание масла в композиции препятствовало бы любой термообратимости полоксамера. В патенте США 5698219 раскрыт способ получения наноэмульсий масло-в-воде, включающих масло, поверхностно-активное вещество (полоксамер) и консервант бензалкониум хлорид при температурах между 45 и 85 С. Далее в указанном патенте раскрывается метод получения наноэмульсии при температуре менее чем 35 С. Однако способ согласно патенту США 5698219 требует добавления растворителя(такого как этанол или ацетон) к масляной фазе до смешивания с водной фазой с последующим удалением растворителя эвапорацией. В указанном патенте не раскрывается получение эмульсий, содержащих дополнительный эмульсионный компонент. Более того, композиции согласно патенту 5698219 включают неионное поверхностно-активное вещество в соотношении 0,1-10% (вес/объем) и не предполагается использование сополимеров в более высоких количествах, лишь упомянуто, что предлагаемое использование сополимера в "подходящих" количествах, менее чем 10%, создает возможность удерживать наноэмульсию в стабильном состоянии. Сущность изобретения Настоящее изобретение имеет своей целью создание безопасных и эффективных микроэмульсионных доставляющих систем для биологически активных веществ, которые можно изготовлять, не прибегая к высокотемпературной обработке. Согласно этому изобретению предлагается композиция или, более точно, микроэмульсия для доставки водонерастворимых активных веществ, содержащая водный компонент и неионный блоксополимер, и, по крайней мере, масло, которое является активным веществом или имеет водонерастворимое активное вещество, растворенное в нем. В данном изобретении термин "эмульсия" включает и макроэмульсии, и микроэмульсии. Композиции, предложенные в этом изобретении, обладают биоадгезивными и мукоадгезивными свойствами. Предпочтительно, чтобы композиция была в форме жидкости или геля. Еще более удобно,чтобы микроэмульсионная композиция существовала в виде геля или была жидкостью, способной желатинизироваться при контакте с кожной или слизистой тканью. Согласно второму варианту изобретение предлагает микроэмульсию или композицию для доставки водонерастворимых активных веществ, содержащих водный компонент и неионный блок-сополимер,гидрофильный неионный эмульгатор в виде жирной кислоты с короткой цепью и, по крайней мере, масло, которое само является активным веществом или содержит водонерастворимый активный компонент,растворенный в нем. Согласно третьему варианту изобретение предлагает способ приготовления микроэмульсионных композиций, который включает следующие стадии:(а) смешивание сополимера с водным раствором при соответствующей температуре для более полного растворения сополимера в водном растворе и б) смешивание при холодной температуре масла, которое является активным веществом или имеет водонерастворимый активный компонент, растворенный в нем, с водным раствором сополимера, полученным на стадии (а), с образованием микроэмульсии. Согласно четвертому варианту изобретение предлагает способ приготовления микроэмульсионной композиции, включающий следующие стадии:(а) смешивание сополимера с водным раствором при соответствующей температуре, чтобы более полно растворить сополимер в водном растворе;(б) смешивание неионного эмульгатора в виде жирной кислоты с короткой цепью с маслом, которое является активным веществом или содержит водонерастворимый активный компонент, растворенный в нем, при низкой температуре, чтобы образовать масляную смесь; и(в) смешивание раствора, приготовленного на стадии (а), с раствором, приготовленным на стадии(б), при низкой температуре для образования микроэмульсии. Здесь также предложены микроэмульсионные композиции, образованные по описанным выше способам. Композиция, предлагаемая данным изобретением, будет иметь широкий спектр применения. При использовании местно на кожной поверхности животного организма композиции могут включать факторы, которые повышают привлекательность тела или маскируют физические проявления расстройства или болезни вместо или в дополнение к лечению физического нарушения. Одно и то же вещество может-3 017434 иметь либо косметический, либо фармацевтический эффект в зависимости от используемых количеств и способа введения. Другой аспект изобретения состоит в том, что композиции, предложенные здесь, могут быть включены в другие композиции, чтобы придать "загустительные" свойства полученным в результате композициям. Такие свойства, связанные со способностью вызывать загущение, включают повышенную общую вязкость, а также требуемую реакцию вязкости на температуру. Композиция может быть использована в качестве загустителя в интервале рН, когда другие загустители неэффективны. Кроме того, композиции по этому изобретению могут быть включены в другие композиции, чтобы придать мягкость композициям. В этом аспекте композиция может также действовать как образующее пленку биоактивное вещество после того, как оно было применено на коже или другой слизистой мембране. Это пленкообразующее биоактивное вещество может быть использовано в качестве барьера, чтобы предотвратить потерю воды кожей при решении биологических проблем. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Специалисты увидят, что это изобретение допускает вариации и модификации кроме тех, которые конкретно описаны. Будет понятно, что изобретение содержит все такие вариации и модификации. Изобретение также содержит все стадии, свойства, композиции и соединения, имеющие отношение к спецификации и указанные в ней, в отдельности или совместно и любой или все комбинации или любые две или более стадий или свойств. Настоящее изобретение не ограничено рамками конкретных воплощений, описанных здесь, которым предназначено только служить примером. Функционально равноценные изделия, композиции и способы находятся несомненно в рамках изобретения, как описано здесь. Полный перечень всех публикаций (включая патенты, патентные заявки, журнальные статьи, лабораторные руководства, книги или другие документы), цитируемые здесь, таким образом, включен в качестве ссылки. Не существует допущений, что какие-либо из ссылок претендуют на приоритет или являются частью общедоступного знания для тех, кто работает в той области, к которой относится изобретение. На протяжении всей спецификации, кроме случаев, оговоренных в тексте особо, будет понятно, что слово "содержать" ("comprise") или его вариации означают включение определенного целого или группы целостных систем, но не исключение любого другого целого или группы целостных систем. Другие определения для отдельных терминов можно найти в подробном описании изобретения, они применяются на всем его протяжении. Если особо не оговорено, все другие научные и технические термины, используемые здесь, имеют то же значение, которое принято специалистами в той области, к которой принадлежит данное изобретение. Настоящее изобретение предлагает микроэмульсионную композицию, содержащую сополимер, по крайней мере 10 вес.%, который преимущественно имеет термообратимое свойство. Такое количество сополимеров превышает, насколько известно заявителю, их содержание в других микроэмульсиях на основе масло-сополимер. Когда сополимер, используемый в микроэмульсии, термообратим, композиции на основе маслосополимер могут быть изготовлены при холодной температуре (на холоду). Заявитель выяснил, однако, что объединение эмульгатора с маслом перед добавлением сополимера неожиданно позволяет готовить микроэмульсию при низкой температуре. Согласно настоящему изобретению предложена композиция, а точнее микроэмульсия, для доставки водонерастворимых активных веществ, содержащая водный компонент и неионный блок-сополимер и,по крайней мере, масло, которое является активным веществом или содержит водонерастворимое активное вещество, растворенное в нем. Микроэмульсии, как здесь описано, будут содержать блок-сополимер в количестве примерно от 10 до примерно 50 вес.%, более предпочтительно, чтобы весовое количество блок-сополимера составляло примерно от 10,1 до 40 вес.% эмульсии, при этом желательно, чтобы весовое количество блоксополимера находилось в любом из последующих интервалов: 10,5-35, 11-30, 12-25, 13-20 или 14-18 вес.% эмульсии. Таким образом, как показывает изобретение, блок-сополимер может составлять 15 вес.% эмульсии. В добавление к тому, что сополимер присутствует в микроэмульсии в вышеупомянутых весовых диапазонах, также желательно, чтобы он был термообратимым сополимером. В предпочтительном воплощении изобретения микроэмульсия или композиция будут обладать биоадгезивными или мукоадгезивными свойствами. Такие свойства будут совместимы с микроэмульсией или композицией, которые приготовлены либо в форме жидкости, либо, что более предпочтительно, в форме геля. Приготовленная таким способом микроэмульсия или композиция водонерастворимых или малорастворимых активных веществ будет пригодна для местного применения и/или применения на слизистые желудочной, ушной, влагалищной, ректальной или глазной поверхностей, или для применения на эпидермисе животного организма (например, кожа человека), и/или для того, чтобы лечить повреждения и дефекты кожи. Желательно, чтобы микроэмульсия или смесь либо существовала в виде геля, либо была изготовлена таким образом, чтобы обладать способностью к желатинизации при контакте с тканью кожи-4 017434 или слизистой. При приготовлении микроэмульсии в соответствии с первым вариантом изобретения идеально, когда масло и термообратимый сополимер будут смешиваться при холодной температуре (на холоду). Когда это делается на холоду, в весовом диапазоне, установленном здесь, смесь образует стабильную микроэмульсию, пригодную для применения на коже слизистой. Во втором варианте изобретение предлагает композицию или точнее микроэмульсию для доставки водонерастворимых активных веществ, содержащую водный компонент и неионный блок-сополимер,гидрофильный неионный эмульгатор с короткоцепочечной жирной кислотой и, по крайней мере, масло,которое является активным веществом или содержит водонерастворимое активное вещество, растворенное в нем. При приготовлении микроэмульсии в соответствии со вторым вариантом изобретения идеально,чтобы сначала было смешано масло и эмульгатор, а затем смесь добавлена к термообратимому сополимеру. Когда это делают при низкой температуре в весовом диапазоне, установленном здесь, смесь быстро образует стабильную микроэмульсию, пригодную для применения на коже и слизистой. Сополимер для использования в настоящем изобретении является преимущественно блоксополимером этиленоксида и пропиленоксида (полоксамер), преимущественно представленный следующей формулой: где b принимает значения от 15 до 67, а а - от 2 до 130, а общее содержание а-элементов достигает от 20 до 90 вес.% полоксамера. Молекулярный вес полоксамера колеблется примерно от 1000 до 20000, и он преимущественно имеет термообратимые свойства. Только в качестве примера блок-сополимером может быть полоксамер 407 (-гидрогидроксиполи(оксиэтенил)101 поли(оксипропенил)56 поли(оксиэтенил)101),тот, что продается как Pluronic F127 (BASF Corporation) или Synperonic PE/F127 (Uniqema). Согласно изобретению предпочтительным эмульгатором является компонент, содержащий жирную кислоту с полиэтоксилированной боковой цепью. Например, подходящими эмульгаторами могут бытьLaureth-4, Laureth-9, Laureth-23, PPG-26-Buteth-26/PEG-40 гидрогенизированное касторовое масло илиPEG-40 гидрогенизированное касторовое масло. Когда в изобретении используются такие эмульгаторы,весовое количество эмульгатора будет варьировать обычно примерно от 0,5 до 50 вес.% микроэмульсии. Физико-химические характеристики настоящего изобретения делают микроэмульсию пригодной в качестве средства доставки водонерастворимых или малорастворимых активных веществ. Она особенно хорошо подходит для трансдермальной и трансмукозальной транспортировки. В этом аспекте масляная фаза может содержать масла, обычно используемые в пищевой, косметической и фармацевтической промышленностях, например масла естественного или синтетического происхождения, длинноцепочечные спирты, эфиры глицерина и жирных кислот или жирные эфиры одноатомных спиртов. Эфиры и спирты могут быть с прямой или разветвленной цепью, насыщенные или ненасыщенные и являться жидкостями при комнатной температуре. Масляная фаза может также содержать активные вещества, которые растворимы в масляной фазе или смешиваются с ней. Масло в данном изобретении может иметь присущие ему фармацевтические свойства и представлять собой активный компонент микроэмульсии и/или может содержать растворенные активные вещества, которые растворимы в масле или смешиваются с ним. Активные вещества могут включать (но не ограничены ими) противомикробные (такие как антибиотики, противогрибковые и противовирусные средства), противовоспалительные и антигистаминные средства, антидепрессанты, анастетики, противоопухолевые средства, ферменты, сердечно-сосудистые препараты, полинуклеотиды, генетический материал,вирусные векторы, иммуно-активные вещества, средства визуализации, иммунодепрессанты, пептиды,белки и т.д., а также их сочетания. Фармацевтически эффективные количества отобранных активных веществ можно определять, используя хорошо известные методики. Предпочтительно, чтобы весовое количество масла, используемого в микроэмульсии, составляло примерно от 0,1 до 80 вес.% эмульсии, более предпочтительно от 1 до 30, при этом самый оптимальный диапазон от 3 до 15 вес.% эмульсии. В предпочтительном примере данного изобретения масло будет составлять примерно 6% от общего веса эмульсии. Наиболее предпочтительной формой изобретения является такая, в которой масло представляет собой масло чайного дерева (МЧД). В тех случаях, когда активным веществом является МЧД, микроэмульсия обладает бактерицидной активностью. Такая смесь может быть использована, чтобы лечить, например, болезни, передающиеся половым путем (например, ВИЧ), вводя ее во влагалище; импетиго и простой герпес - с помощью местной обработки, удалять МРСА путем внутриназальных аппликаций и лечить такие заболевания, как отиты среднего и внешнего уха, угри, парадонтоз, гингивит, паронихия,онихомикоз и вторичные инфекции в связи с операциями, дерматитами, ожогами и т.д. Согласно третьему воплощению изобретение предлагает способ приготовления микроэмульсион-5 017434 ной смеси, включающий следующие стадии:(а) смешивание сополимера с водным раствором при соответствующей температуре, чтобы наиболее полно растворить сополимер в водном растворе;(б) смешивание при холодной температуре масла, являющегося активным веществом или содержащего водонерастворимое активное вещество, растворенное в нем, с водным раствором сополимера, приготовленным на стадии (а), для образования микроэмульсии. В соответствии со стадией (а) этого способа сополимер смешивается с водным раствором при подходящей для более полного растворения сополимера в водном растворе температуре. Растворение сополимера в водном растворе будет происходить почти мгновенно при температуре около 6 С. Альтернативно, сополимер можно смешивать с водным раствором при комнатной температуре, если оставлять смесь на ночь при полупостоянном или постоянном перемешивании. Как принято в этой заявке, слова "холодная температура" ("на холоду") означают температуры ниже 15 С, преимущественно примерно от 4 до 12 С, но еще более предпочтительно менее 10 С. Согласно четвертому воплощению данное изобретение предлагает способ приготовления микроэмульсионной смеси, включающей следующие стадии:(а) смешивание сополимера с водным раствором при температуре, подходящей для более полного растворения сополимера в водном растворе;(б) смешивание гидрофильного неионного эмульгатора, содержащего короткоцепочечную жирную кислоту, с маслом, которое является активным веществом или содержит водонерастворимый активный компонент, растворенный в нем, при низкой температуре с целью образования масляной смеси и(в) смешивание раствора, приготовленного на стадии (а), с раствором, приготовленным на стадии(б), при низкой температуре для образования микроэмульсии. Как принято в этой заявке, слова "низкая температура" означают температуры ниже примерно 60 С,преимущественно примерно от 15 до 40 С, но более предпочтительно примерно от 20 до 30 С и чаще всего комнатную температуру. Умение создавать микроэмульсии этого изобретения при таких температурах является очень важным, так как оно составляет отличительное качество данного способа по сравнению с большинством других способов изготовления микроэмульсий, по которым микроэмульсии готовят при температуре примерно 90 С. Было обнаружено, что микроэмульсионные смеси, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, имеют неожиданное свойство, что добавление смеси масло/эмульгатор к водному раствору полоксамера при комнатной температуре изменяет термообратимую природу полоксамера, приводя к изменению температуры затвердевания. Этот эффект наиболее проявляется при высоких соотношениях полоксамер/масло. Микроэмульсионные композиции настоящего изобретения представляют собой прозрачные, бесцветные гели, которые особенно хорошо подходят для фармацевтического применения и для целей личной гигиены. Например, очень маленький осадок образуется при дегидратации, которая может быть важной в некоторых случаях применения, например в технологиях изготовления лекарственных средств,применяемых в отношении зрения и глаз. Дополнительным преимуществом микроэмульсионных композиций данного изобретения является то, что они остаются прозрачными и полупрозрачными до и после того, как произошло изменение в окружающей среде. Эти характеристики обратимо загустевающей микроэмульсионной смеси делают ее весьма подходящей для использования в фармацевтических составах. Практическое преимущество такой микроэмульсионной смеси состоит в том, что лекарственный препарат можно применять как текучую жидкость при температуре окружающей среды. При контакте с тканями он густеет, изменяя, таким образом, свою текучесть, и, что более важно, его клиренс (удаление) с места применения резко снижается. Специалисты оценят, что микроэмульсионная композиция, предложенная в данном изобретении,может быть использована для широкого спектра фармацевтического применения и для применения в целях личной гигиены. Чтобы приготовить фармацевтическую композицию, эффективное количество фармацевтически активного вещества, которое дает желаемый фармацевтический эффект, вводят в обратимо загустевающую смесь, предложенную в данном изобретении. В случае приготовления по способу, предложенному в данном изобретении, микроэмульсионная композиция может в дальнейшем включать одну или более фармацевтически приемлемых добавок, наполнители и растворители. Такие добавки, наполнители и растворители включают (без ограничения) воду, физиологический раствор, этанол, декстрозу, глицерин, лактозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал,смолу акации, фосфаты кальция, альгинат, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилоксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло или их сочетания. Лекарственные препараты могут к тому же содержать смазывающие вещества, вещества, поддерживающие рН среды, увлажнители, эмульгирующие и суспендирующие вещества, консерванты, подсластители, вкусовые добавки, полимеры, антиоксиданты, комплексообразователи, модуляторы густоты,-6 017434 тонизирующие вещества, приправы, красители, одоранты, затемнители, связывающие вещества, наполнители, пластификаторы, смазывающие агенты и их смеси. Индивидуально выбранное составляющее вещество, которое можно включить в композиции, описанные здесь, будет обычно зависеть от типа препарата. Кроме того, в микроэмульсионную смесь можно будет включить кислоту или основание, чтобы содействовать процессу, повысить стабильность или по другим причинам. Примеры фармацевтически переносимых оснований включают аминокислоты, эфиры аминокислот, гидроксиаммония, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид алюминия, карбонат кальция, гидроксид магния, алюмосиликат магния, синтетический алюмосиликат, синтетический гидрокальцит, оксиалюминат магния, диизопропилэтиленамин, этаноламин, этилендиамин, триэтаноламин, триэтиламин, триизопропаноламин, триметиламин, трис(оксиметил)аминометан (ТРИС) и тому подобное. Кроме того, приемлемы основания, которые являются солями фармацевтически переносимых кислот, а именно уксусной кислоты, акриловой кислоты, адипиновой кислоты, альгиновой кислоты, алкансульфоновой кислоты, аминокислот, аскорбиновой кислоты, бензойной кислоты, борной кислоты, масляной кислоты, угольной кислоты, лимонной кислоты, жирных кислот, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, глюконовой кислоты, гидрохиносульфоновой кислоты изоаскорбиновой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, щавелевой кислоты, парабромфенилсульфоновой кислоты, пропионовой кислоты, паратолуенсульфоновой кислоты, салициловой кислоты, стеариновой кислоты, янтарной кислоты, танниновой кислоты, винной кислоты, тиогликолевой кислоты, толуенсульфоновой кислоты, мочевой кислоты и тому подобное. Соли многоосновных кислот, такие как фосфат натрия, двузамещенный фосфат натрия и однозамещенный фосфат натрия, также могут быть использованы. Когда в качестве основания выступает соль,катионом может быть любой удобный и фармацевтически переносимый катион, такой как аммоний, щелочные металлы, щелочно-земельные металлы и т.п. Предпочтительными катионами являются катионы натрия, калия, лития, магния, кальция и аммония. Подходящими кислотами являются фармацевтически переносимые органические и неорганические кислоты. Примеры пригодных неорганических кислот включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, иодисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, борную кислоту,фосфорную кислоту и т.п. Примеры пригодных органических кислот включают уксусную кислоту, акриловую кислоту, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, алкансульфоновую кислоту, аминокислоты, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, борную кислоту, масляную кислоту, угольную кислоту, лимонную кислоту,жирные кислоты, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, гидрохиносульфоновую кислоту, изоаскорбиновую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, парабромфенилсульфоновую кислоту, пропионовую кислоту, паратолуенсульфоновую кислоту, салициловую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, танниновую кислоту, винную кислоту, тиогликолевую кислоту, толуенсульфоновую кислоту, мочевую кислоту и т.п. Когда гидрофильное активное вещество является объектом ферментативной деградации, предложенные здесь смеси могут также включать ингибитор фермента. Вещества, ингибирующие ферменты,представлены в качестве примера в статье Bernskop-Schnurch (1998), "Использование ингибиторов для преодоления ферментативного барьера по отношению к применяемым перорально лечебным пептидам и белкам", Controlled Release 52: 1-16. Обычно ингибиторы можно разделить на следующие классы: ингибиторы на основе аминокислот(такие как парааминобензамидин, FK-448, камостат-мезилат и гликохолат натрия); аминокислоты и модифицированные аминокислоты (такие как производные аминобороновой кислоты и н-ацетилцистеин); пептиды и модифицированные пептиды (такие как бацитрацин, производные дипептидов и фосфиновой кислоты, пепстатин, антипаин, лейпептин, химостатин, эластатин, бестатин, фосфораминдон, пуромицин, цитохалазин, ингибитор карбоксипептидазы картофеля и амастатин); ингибиторы протеазы полипептидов (такие как апротинин, ингибитор Bowman-Birk, ингибитор трипсина соевых бобов, ингибитор трипсина яичного белка кур, овоингибитор кур и ингибитор трипсина поджелудочной железы человека); комплексообразующие вещества (такие как ЭДТА, ЭГТА, 1,10-фенантролин и оксихинолин) и мукоадгезивные полимеры и конъюгаты полимера и ингибитора (такие как производные полиакрилата, хитозан,целлюлозные, хитозан-ЭДТА, хитозан-ЭДТА-антипаин, полиакриловая кислота-бацитрацин, карбоксиметилцеллюлоза-пепстатин и полиакриловая кислота-ингибитор Bowman-Birk). Выбор и содержание ингибитора ферментов основывается на токсичности, специфичности протеаз и степени ингибирования. Различные формы использования Применение композиции производится эзофагально, перорально и трансбуккально. Единственным требованием для использования этой микроэмульсионной смеси должно быть обеспечение подходящего способа доставки фармацевтического воздействия внутрь пищевода. В этом аспекте мукоадгезивные свойства предложенной микроэмульсионной композиции делают ее способной контролировать и создавать благоприятные условия для фармацевтического воздействия на выстилку пищевода. Чувствитель-7 017434 ность микроэмульсионного препарата к измельчению также считается преимуществом в случае применения, когда обработка производится путем разбрызгивания жидкости в ротовую полость в условиях постоянного измельчения, где раствор прилипает и загустевает, создавая резервуар для антибактериальных средств, таких как хлоргексидин или освежитель дыхания. Лечение заболеваний глаз. Большинство офтальмологических препаратов применяются на глаза, обычно в области предроговицы. Самая распространенная лекарственная форма - жидкие капли. Биодоступность лекарственного средства обычно низкая, потому что жидкие препараты быстро вымываются из глаза при слезотечении и моргании, что приводит к необходимости частых применений и несбалансированному приему лекарства. Микроэмульсионный препарат, описанный здесь, обеспечивает новый способ доставки для достижения большей биодоступности примененных местно нерастворимых или малорастворимых офтальмологических активных средств. Лекарственные препараты, содержащие такие активные вещества можно применять в виде капель, которые загустевают или желатинизируются при контакте с глазом. Так как желатинизация может происходить при низких концентрациях полимера, затуманивание зрения может быть сведено до минимума при закапывании лекарственного препарата. При использовании таким способом микроэмульсионная смесь будет прдпочтительно использоваться для доставки биоактивных веществ, таких как анестетические, мидриатические и циклоплегические средства, противомикробные средства (антибактериальные, противогрибковые, противовирусные),противовоспалительные средства, средства для лечения глаукомы, средства, устраняющие отеки глаз,диагностические средства и ранозаживляющие средства. Применение назально. Микроэмульсионные смеси, предложенные в данном изобретении, могут также использоваться для подачи лекарственных средств в полость носа. Назальное введение лекарства рассматривают как альтернативу парентеральным путям введения лекарственных веществ, которые демонстрируют низкую оральную биодоступность. Для того чтобы повысить биодоступность назально вводимых лекарств, были предприняты попытки увеличить время жизни лекарственных препаратов в носовой полости. Подача лекарств через нос может дать преимущества над другими способами, включая быструю системную абсорбцию, более низкие дозы, более быстрое наступление желаемых терапевтических воздействий и улучшение фармакокинетических свойств. Микроэмульсионные композиции могут потенциально использоваться для подачи таких средств,как противоотечные, антигистаминные, противоостеопорозные вещества, гормоны, противораковые средства, средства против болезни Паркинсона и т.д. Эта композиция может также использоваться для применения вакцин, например, против вируса гриппа. Вагинальное/ректальное применение. Микроэмульсионные композиции, предложенные в данном изобретении, также имеют показания для подачи биоактивных веществ (такие как МЧД) в вагинальную или ректальную полость. Такие способы доставки рассматривают в качестве альтернативы парентеральному пути введения биоактивных веществ, которые демонстрируют низкую оральную биодоступность. Для того чтобы повысить биодоступность вагинально или ректально введенных биоактивных веществ, были предприняты попытки увеличить время жизни лекарственных препаратов в этих полостях. Такие пути дают преимущества над другими способами доставки, включая быструю системную абсорбцию, более низкие дозы, более быстрое наступление желаемых терапевтических воздействий и улучшение фармакокинетических свойств. Применение в ветеринарии. Микроэмульсионные композиции, предложенные в этом изобретении, могут быть применимы не только при лечении людей, но и при лечении животных. Что касается ветеринарной продукции, то микроэмульсионные композиции показаны для приготовления средств для местного применения на кожу,таких как антибактериальные, противогрибковые, противозудные средства, а также средства против себорреи, против запаха, антисептические и ранозаживляющие. Изделия для лечения ушей должны включать средства очистки ушей с или без активных ингредиентов, таких как противогрибковые. Офтальмологическая продукция должна включать увлажнители глаз и антимикробные препараты. Применение для личного ухода. Микроэмульсионные композиции этого изобретения могут очень хорошо подходить для косметических целей. Например, очень маленький осадок образуется при дегидратации, которая может быть очень важной в некоторых способах применения, например во время применения косметических средств местно. Дополнительным преимуществом композиции, предложенной в данном изобретении, является то, что она остается прозрачной и полупрозрачной при температуре или показателе кислотности среды выше или ниже критических. Эти качества микроэмульсионных композиций делают их весьма подходящими для использования в косметических композициях. Чтобы приготовить косметический состав, эффективное количество косметически активного вещества или веществ, которые оказывают желаемое косметическое воздействие, вводят в композицию микроэмульсии, предложенной в этом изобретении. Предпочтительно, чтобы выбранное вещество представляло собой гомогенную дисперсию в композиции микроэмульсионного препарата. Предполагают в рам-8 017434 ках этого изобретения, что обратимо желатинизирующиеся смеси данного изобретения можно готовить в стерильных условиях. Косметическая композиция может быть в любой форме. Применимые формы включают следующие(но не исчерпываются ими): примочки, кремы, карандаши, шариковые препараты, муссы, аэрозольные распылители, мягкие прокладки и образующие пленку препараты. Приготовление приведенных выше и других косметических композиций может быть усовершенствовано в соответствии с рекомендацией любого из косметических справочников или специальных журналов, имеющихся в распоряжении косметической промышленности. Эти рекомендации предлагают стандартные препараты, которые можно модифицировать путем добавления или замены микроэмульсионной смеси в стандартном препарате. Рекомендуемые справочники включают Cosmetics and ToiletriesCosmeticon: Cosmetic Formulary, BASF, которые, таким образом, включены полностью в качестве ссылок. Приготовление фармацевтических композиций может быть усовершенствовано в соответствии с рекомендацией любого из фармацевтических справочников или специализированных журналов, имеющихся в распоряжении фармацевтической промышленности. Эти рекомендации предлагают стандартные препараты, которые могут быть модифицированы путем добавления или замены микроэмульсионных композиций, предложенных в настоящем изобретении. Рекомендуемые справочники включают Pharmaceutics and Toileties Magazine, Vol. 111 (March, 1996); Formulary: Ideas for Personal Care; Croda, Inc, Parsippany, N.J. (1993); и Pharmaceuticon: Pharmaceutic Formulary, BASF, которые, таким образом, включены полностью в качестве ссылок. Типичные лекарственные препараты или терапевтические системы доставки, которые могут применяться в использовании водных чувствительных (реактивных) композиций этого изобретения, включают(но не исчерпываются ими) терапию слизистых, т.е. применение на пищеводе, ухе, ректально, интрабуккально, перорально, вагинально, а также в урологии; местную терапию, такую как обработка ран, уход за кожей, и внутривенная/подкожная терапия, например внутримышечная, внутрикостная (например, суставы), спинальная и подкожная терапия, тканезамещение, профилактика спаек и доставка лекарственных средств парентерально. Под термином "животное" подразумеваются млекопитающие, такие как приматы, включая людей,овец, лошадей, крупный рогатый скот, свиней, собак, кошек, крыс, мышей; он также включает птиц, рептилий и рыб. Как поймут специалисты, для специфичесих эффектов можно комбинировать два или более фармацевтических средств. Необходимые количества активного ингредиента можно определить путем простого эксперимента. Изобретение описывается со ссылкой на следующие примеры, которые представлены только с целью его иллюстрации, но не ограничения. Пример 1. Изготовление вагинального геля В. Часть А. 15,6 г LutrolF127 добавляют к 84,4 г деионизированной воды, температура которой 6 С, медленно помешивая, чтобы снизить захват воздуха, затем помещают под вакуум на несколько минут, чтобы удалить захваченный воздух после того, как LutrolF127 растворится. Часть В. Добавляют 0,20 г фумаровой кислоты к 5,0 г спирта, перемешивая, пока не растворится. Раствор охлаждают до 10 С. Часть С. Соединяют 3,0 г масла чайного дерева, 5,0 г пропиленгликоля и 2,0 г ундециленовой кислоты и размешивают, чтобы растворить все ингредиенты. Охлаждают раствор до 10 С. Приготовление геля. Помещают 84,8 г раствора LutrolF127 из части А в сосуд и выдерживают при температуре 10 С. Медленно добавляют 5,2 г раствора фумаровой кислоты части В и хорошо размешивают, поддерживая температуру раствора 10 С. Медленно добавляют 10,0 г раствора масла чайного дерева части С, осторожно размешивая, поддерживая температуру 10 С. Если необходимо, удаляют воздух, поместив гель под вакуум. Гелю дают согреться до комнатной температуры. Пример 2. Изготовление геля полоксамера 8 С. Часть А. Нагревают 76,3 г деионизированной воды до 60-65 С, медленно добавляют 16,7 г полоксамера 407 и осторожно перемешивают примерно 2 ч или до тех пор, пока полоксамер растворится и раствор загустеет. Дают раствору охладиться до комнатной температуры и оставляют на ночь. Доводят рН раствора до 4,2-5,0 с помощью гидроксида калия. Часть В. Соединяют 3,0 г PPG-26-Buteth-26/PEG-40 гидрогенизированного касторового масла, 3,0 г масла чайного дерева и 1,0 г dтокоферилацетата при осторожном перемешивании.-9 017434 Приготовление геля. Добавляют 7,0 г раствора масла чайного дерева части В к 93,0 г раствора полоксамера части А,имеющего комнатную температуру. Смешивают при осторожном встряхивании, пока раствор не загустеет. Пример 3. Изготовление геля полоксамера 8 Е. Часть А. Нагревают 73,4 г деионизированной воды до 60-65 С, медленно добавляют 16,0 г полоксамера 407 и осторожно перемешивают примерно 2 ч или до тех пор, пока весь полоксамер растворится и раствор загустеет. Дают раствору охладиться до комнатной температуры и оставляют на ночь. Доводят рН раствора до 4,2-5,0 гидроксидом калия. Часть В. Помещают вместе 2,0 г Laureth-4, 1,0 г Laureth-23, 6,0 г масла чайного дерева и 1,0 г токоферилацетата, 0,1 г 1,0 М (1 Ед/г) ретинилпальмитата и 0,5 г пантенола. Нагревают раствор до 4045 С при осторожном перемешивании, чтобы растворить все компоненты. Приготовление геля. Добавляют 10,6 г раствора масла чайного дерева части В к 89,4 г раствора полоксамера части А, который имеет комнатную температуру. Перемешивают, осторожно встряхивая, пока раствор не загустеет. Пример 4. Тестирование гелевых препаратов на микроорганизмах. Полученные композиции тестируют, используя макроразведение и микроразведение на лотке для микротитрования с 96 ячейками. Самая высокая концентрация тестируемого геля была 50%. Тестируемыми организмами были Staphylococcus aureus NCTC 6571, Escherichia coli NCTC 10418, Pseudomonasaeruginosa NCTC 10662 и Candida albicans ATCC 10231 дрожжей. Культуры для посева готовили в двойном бульоне Мюллера-Хинтона, доводя конечную его концентрацию до однократной, а конечную концентацию организмов примерно до 5105 колонеобразующих единиц на 1 мл. Пробы инкубировали при 37 С в течение 24 ч. По прошествии этого времени лотки пассировали,отбирая по 5 мкл из лунок и нанося капли на агар Мюллера-Хинтона. Все субкультуры инкубировали в течение 24 ч и определяли число колоний. Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) определяли как самую низкую концентрацию продукта, приводящую к поддержанию или ослаблению инокулята. Минимальную цидальную концентрацию (МЦК) определяли как самую низкую концентрацию продукта, приводящую к гибели 99,9% инокулята. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Стабильная местная и/или мукозальная эмульсионная композиция для фармацевтического и/или косметического применения, включающая водный компонент, неионный термообратимый блоксополимер этиленоксида и пропиленоксида (полоксамер), масло чайного дерева и гидрофильный неионный эмульгатор на основе жирной кислоты, в которой сополимер, смешанный с водным компонентом,представляет собой текучую жидкость при температуре ниже 15 С, масло чайного дерева представлено в эффективном количестве, достаточном для придания фармацевтического и/или косметического эффекта композиции, а эмульсионная композиция является термообратимой и способна к желатинизации или загустеванию при контакте с кожной, глазной или слизистой тканью с проявлением биоадгезивных или мукоадгезивных свойств. 2. Композиция по п.1, которая является стабильной при температуре менее 15 С. 3. Композиция по п.2, содержание сополимера в которой составляет по крайней мере от 18 до 20 мас.%. 4. Стабильная местная и/или мукозальная эмульсионная композиция, подходящая для фармацевтического и/или косметического применения, включающая водный компонент, неионный термообратимый блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида в количестве от 10 до 50 мас.%, гидрофильный неионный эмульгатор на основе жирной кислоты в количестве от 0,5 до 50 мас.% и масло чайного дерева в количестве от 0,1 до 80 мас.%, в которой масло чайного дерева представлено в эффективном количестве,достаточном для придания фармацевтического и/или косметического эффекта композиции, а эмульсия является термообратимой и способна к желатинизации или загустеванию при контакте с кожной, глазной или слизистой тканью с проявлением биоадгезивных или мукоадгезивных свойств.- 10017434 5. Композиция по п.4, которая стабильна в температурном диапазоне от 15 до 40 С. 6. Композиция по п.4, содержание сополимера в которой составляет по крайней мере от 18 до 20 мас.%. 7. Композиция по любому из пп.1-6, в которой гидрофильный неионный эмульгатор на основе жирной кислоты представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей Laureth-4, Laureth-9,Laureth-23, PPG-26-Buteth-26/PEG-40 гидрогенизированное касторовое масло и PEG-40 гидрогенизированное касторовое масло. 8. Композиция по любому из пп.1-6, в которой сополимер представляет собой -гидро-гидроксиполи(оксиэтенил)101 поли(оксипропенил)56 поли(оксиэтенил)101 (полоксамер 407). 9. Стабильная местная и/или мукозальная эмульсионная композиция, подходящая для фармацевтического и/или косметического применения, включающая водный компонент, неионный термообратимый блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, масло чайного дерева и гидрофильный неионный эмульгатор на основе жирной кислоты, в которой сополимер, смешанный с водным компонентом, представляет собой текучую жидкость при температуре ниже 15 С, масло чайного дерева представлено в эффективном количестве, достаточном для придания фармацевтического или косметического эффекта композиции, температура при смешивании масла чайного дерева с сополимером является более низкой, чем комнатная температура, а эмульсионная композиция является термообратимой и способна к желатинизации или загустеванию при контакте с кожной, глазной или другой слизистой тканью с проявлением биоадгезивных или мукоадгезивных свойств. 10. Стабильная местная и/или мукозальная эмульсионная композиция, подходящая для фармацевтического и/или косметического применения, включающая водный компонент, гидрофильный неионный термообратимый блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида в количестве от 10,5 до 35 мас.%, гидрофильный неионный эмульгатор на основе жирной кислоты в количестве от 0,5 до 50 мас.%, масло чайного дерева в количестве от 0,1 до 80 мас.%, полученная способом, включающим смешивание сополимера с водным раствором при температуре, оптимальной для более полного его растворения, смешивание гидрофильного неионного эмульгатора на основе жирной кислоты, содержащего полиэтоксилированную боковую цепь, с маслом, которое является активным веществом или содержит водонерастворимое активное растворенное в нем вещество, при температуре от 15 до 40 С с образованием масляной смеси и смешивание полученной масляной смеси с водным раствором при температуре от 15 до 40 С с образованием стабильной эмульсионной композиции, в которой масло чайного дерева представлено в эффективном количестве, достаточном для придания фармацевтического или косметического эффекта композиции, а эмульсионная композиция является термообратимой и способна к желатинизации или загустеванию при контакте с кожной, глазной или другой слизистой тканью с проявлением биоадгезивных или мукоадгезивных свойств. 11. Способ приготовления стабильной эмульсионной композиции, включающий смешивание термообратимого блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида (полоксамера) с водным раствором при температуре, оптимальной для более полного его растворения, смешивания полученного водного раствора блок-сополимера при температуре ниже 15 С с маслом чайного дерева с образованием стабильной эмульсионной композиции, при этом на стадии смешивания с водным раствором термообратимый полоксамер представляет собой жидкость или текучий гель при температуре ниже 15 С, а количество термообратимого полоксамера составляет от 10 до 50 мас.% и является эффективным для придания эмульсии термообратимости с возможностью ее желатинизирования или загустевания при контакте с кожной,глазной или слизистой тканью с проявлением биоадгезивных или мукоадгезивных свойств. 12. Способ по п.11, в котором смешивание масла и полоксамерного раствора происходит при температуре примерно от 4 до 12 С. 13. Способ приготовления стабильной эмульсионной композиции, включающий смешивание термообратимого полоксамера с водным раствором при температуре, оптимальной для более полного его растворения, смешивание гидрофильного неионного эмульгатора на основе короткоцепочечной жирной кислоты при температуре от 15 до 40 С с маслом чайного дерева с получением масляной смеси и смешивание полученного водного раствора сополимера с указанной масляной смесью при температуре от 15 до 40 С с получением эмульсионной композиции, в которой количество термообратимого полоксамера составляет от 10 до 50 мас.% и является эффективным для придания эмульсии термообратимости с возможностью ее желатинизирования или загустевания при контакте с кожной, глазной или слизистой тканью с проявлением биоадгезивных и мукоадгезивных свойств. 14. Способ по п.13, в котором стадии получения масляной смеси и получения стабильной эмульсии осуществляют при температуре примерно от 20 до 30 С. 15. Способ по п.13, в котором стадии образования масляной смеси и образования микроэмульсии проводят при комнатной температуре. 16. Применение эмульсионной композиции по любому из пп.1, 4, 9 или 10 в качестве местного средства на эпидермальных поверхностях животного организма. 17. Применение эмульсионной композиции по любому из пп.1, 4, 9 или 10 в качестве средства для слизистых поверхностей пищевода, уха, влагалища, прямой кишки или глаза животного организма.- 11017434 18. Применение по п.16 или 17, в котором композиция дополнительно содержит вещества, способствующие привлекательности тела или маскирующие физические проявления расстройства или болезни. 19. Применение эмульсионной композиции по любому из пп.1, 4, 9 или 10 при изготовлении композиции в качестве средства, придающего вязкие свойства. 20. Применение по п.16 или 17, в котором композиция представляет собой пленкообразующее средство на коже или слизистой оболочке. 21. Применение по п.20, в котором пленкообразующее средство действует как барьер, предохраняющий кожу от потери воды. 22. Применение эмульсионной композиции по любому из пп.1, 4, 9 и 10 для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей заболевания, передающиеся половым путем, ВИЧ, импетиго, простой герпес, отиты среднего и внешнего уха, угри, парадонтоз, гингивит, паронихия, онихомикоз, вторичные инфекции, связанные с операциями, дерматитами,ожогами.