Композиция и способ приготовления фармацевтического состава, лиофилизированная композиция и ее применение, способ ингибирования spla2-опосредованного высвобождения жирной кислоты, способ лечения млекопитающих, способ лечения или профилактики сепсиса, закрытая емкость.

1 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим ингибитор фосфолипазы, более конкретно - к более устойчивой фармацевтической композиции, в которой в качестве активного компонента содержится 3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил 1-(фенилметил)-1 Н-индол-4-ил]окси]ацетат натрия. Уровень техники 3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1(фенилметил)-1 Н-индол-4-ил]окси]ацетат натрия (далее в данном описании для краткости использован термин "соединение (I)" или "активный компонент") широко используется в качестве ингибитора непанкреатической секреторной фосфолипазы А 2 человека (в данном описании далее использовано сокращениеsPLA2), как указано в японской патентной заявке JP-A 7-285933, в заявке на выдачу европейского патента 5302166.4 (публикация ЕР 0675110 А 1) и в патенте США 5654226. Указанные документы включены в описание настоящего изобретения в качестве ссылок. Обычно лекарственные средства для инъекций готовят не только в виде эмульсий, суспензий или растворов, но и в виде лиофилизированных препаратов, предназначенных для растворения перед использованием и которые должны быть устойчивы, причем такие препараты можно хранить и получать из них лекарственное средство путем быстрого растворения. Для специалистов в данной области техники общеизвестным является тот факт, что хранение лиофилизированных препаратов обеспечивает стерильность и исключение попадания посторонних нерастворимых материалов в лиофилизированные препараты. Что касается препаратов для инъекций, в заявке Японии JP-A 7-285933 описан изотонический солевой раствор соединения (I) с концентрацией 0,1 г/л и способ внутривенного введения солевого раствора, но не описана ни одна композиция, аналогичная композиции по настоящему изобретению. С давнего времени существует необходимость в устойчивом фармацевтическом препарате на основе соединения(I), прежде всего, в лиофилизированном препарате соединения (I) для получения препаратов для инъекций. Хранение фармацевтической композиции на основе соединения (I), полученной известными способами, может привести к разложению ее составных компонентов, к окрашиванию композиции и к ухудшению свойств лекарственного средства, полученного после соответствующей обработки препарата; особенно в случае препаратов для инъекций, предназначенных для растворения перед использованием. Значительные трудности представляет получить фармацевтическую композицию на основе соедине 003864 2 ния (I), характеризующуюся достаточно высокой устойчивостью и хорошими свойствами после соответствующей обработки для получения лекарственного средства, прежде всего для получения препаратов для инъекций на основе соединения (I), предназначенных для растворения перед использованием после длительного хранения при комнатной температуре. Более подробно, трудно получить прозрачный раствор соединения (I) путем простого смешивания соединения (I) с растворителем, так как соединение (I) является труднорастворимым соединением, что приводит к необходимости получать раствор для инъекций и раствор для обработки. Даже если удается получить прозрачный раствор соединения (I) путем изменения условий, таких как температура и другие параметры,при длительном хранении наблюдается разложение раствора соединения (I) и помутнение раствора, которые происходят в результате разложения соединения и неоднородности соединения (I) в растворе или в лиофилизированном препарате соединения (I) для инъекций. Первой задачей настоящего изобретения является повышение устойчивости соединения (I) в водных носителях. При получении лиофилизированных препаратов с использованием известных в предшествующем уровне техники способов иногда возникают проблемы с качеством полученного продукта. К этим проблемам относятся: совместная сублимация некоторых компонентов вместе с водой; снижение содержания компонентов в лиофилизированном продукте; частичное отверждение продукта; лиофилизированные препараты растрескиваются и уплотняются; наблюдается образование тонкого слоя на поверхности спекшегося лиофилизированного продукта; прилипание в верхней части флаконов и образование высохших капель (при разбрызгивании в процессе сушки); неоднородный внешний вид лиофилизированных продуктов. Для фармацевтов и других специалистов требуются препараты для инъекций, предназначенные для растворения в растворе для инъекций перед использованием, например, лиофилизированный препарат для инъекций должен сохранять свои свойства после растворения перед использованием. Второй задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является разработка лиофилизированного препарата соединения (I) с отличными свойствами: достаточно высокое качество, однородный внешний вид,сохранение свойств и отсутствие разложения составных компонентов в процессе долгосрочного хранения. Сущность изобретения Для решения упомянутых выше задач изобретения авторы настоящего изобретения исследовали различные добавки для получения препаратов соединения (I). В результате авторами было обнаружено, что добавление солю 3 билизатора в препарат соединения (I), предпочтительно совместно со стабилизатором, позволяет получить препараты соединения (I) с улучшенными свойствами, обладающие необходимым качеством, таким как отсутствие разложения составных компонентов, достаточно высокая устойчивость, однородный внешний вид и удовлетворительные свойства после растворения перед использованием. В настоящем изобретении представлена устойчивая при хранении твердая лиофилизированная композиция на основе соединения (I),подходящая для получения жидкого препарата,предназначенного для лечения заболеваний,связанных с воспалительными процессами(включая сепсис) у млекопитающих. В настоящем изобретении представлен также водный раствор лиофилизированной композиции на основе соединения (I), предназначенный для использования при лечении воспалительных процессов (включая сепсис) у млекопитающих. Настоящее изобретение относится также к способу получения устойчивой при хранении лиофилизированной композиции на основе соединения (I), из которой получают раствор для использования путем быстрого растворения. Настоящее изобретение относится также к улучшенному способу лечения воспалительных процессов у млекопитающих с использованием лиофилизированной композиции на основе соединения (I). Настоящее изобретение относится также к пластиковой емкости или бутыли для стандартной дозы для внутривенных инъекций, содержащей лиофилизированную композицию на основе соединения (I), растворенную в водной среде при концентрации, подходящей для прямого введения млекопитающему при лечении воспалительных процессов (включая сепсис). Изобретение относится к закрытой емкости с концентратом дозы, содержащей твердую лиофилизированную композицию на основе соединения (I). Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Определения Термин "лиофилизированная композиция(композиции)" означает твердую композицию,полученную с использованием сублимационной сушки и с использованием способа по изобретению, причем композиция включает в качестве основных компонентов: Термин "млекопитающее" включает человека, а также важные в ветеринарном отношении виды млекопитающих, домашних четвероногих, таких как обезьяны, собаки, кошки, лошади, овцы, свиньи, козы и коровы. Термин "заболевания, связанные с воспалительным процессом" относится к таким болезням, как воспаление желудочно-кишечного тракта, сепсис, септический шок, респираторный дистресс-синдром взрослых, панкреатит,травматический шок, бронхиальная астма, аллергический ринит, ревматоидный артрит, муковисцидоз, приступ (инсульт), острый бронхит,хронический бронхит, острый бронхиолит, хронический бронхиолит, остеоартрит, подагра,спондилартропатия, анкилозный спондилит,синдром Рейтера, псориазная артропатия, спондилит при энтеропатии, ювенильная артропатия или ювенильный анкилозный спондилит, реактивная артропатия, инфекционный или постинфекционный артрит, гонококковый артрит, туберкулезный артрит, вирусный артрит, грибковый артрит, сифилитический артрит, болезнь Лайма, артрит, связанный с "васкулитными" синдромами, узловой полиартериит, аллергический васкулит, гранулематоз Люгенека, полимиалгический ревматизм, артериит суставных клеток, артропатия, вызванная отложением кристаллов кальция, псевдоподагра, несуставный ревматизм, бурсит, тендосиновит, эпикондилит(теннисный локоть), синдром канала запястья,травма при частых нагрузках (набор на клавиатуре у машинисток), другие формы артрита,нейрогенная артропатия (сустав Шарко и другие суставы), кровоизлияние в сустав (гемартрозное), болезнь Шенлейна-Геноха, гипертрофическая остеоартропатия, многоцентровый ретикулогистиоцитоз, артрит, связанный с определенными заболеваниями, суркоилоз, гемохроматоз,серповидно-клеточная анемия и другие гемоглобинопатии, гиперлипопротеинемия, гипогаммаглобулинемия, гиперпаратиреоз, акромегалия, семейный желтушный лептоспироз, болезнь Бехгета, системная красная волчанка или рецидивирующий полихондрит и родственные заболевания, вызванные или поддерживаемыеsPLA2-опосредованным каскадом высвобождения жирной кислоты и арахидоновой кислоты и токсичными продуктами ее обмена. Термин "температура фазового перехода" означает температуру стеклования аморфных твердых веществ или эвтектическую температуру для кристаллических твердых веществ. Температурой фазового перехода называют температуру, выше которой продукт заморожен не полностью. Температуру, при которой заморожен 5 ные растворы в процессе сублимационной сушки начинают утрачивать свою жесткую структуру,измеряют методом сублимационной микроскопии. Для замороженных растворов 3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1 Н-индол-4-ил]окси]ацетата натрия температура фазового перехода до отжига составляет приблизительно -33 С, в то время как после отжига температура фазового перехода составляет примерно -13 С. Термин "солюбилизатор" означает хелатный агент. "Эффективное количество солюбилизатора" равно количеству солюбилизатора,которое обеспечивает образование устойчивых водных растворов активного компонента, пригодных для использования в медицине. Термин "стабилизатор" означает твердый сахар или сахарный спирт. "Эффективное количество стабилизатора" означает количество стабилизатора, в присутствии которого лиофилизированная композиция легко растворяется с образованием водных растворов, пригодных для использования в медицине. Термин "концентрат доз" означает фармацевтический состав в виде раствора. Концентрат дозы может содержаться в сосуде, в котором его получают путем добавления водного растворителя к фармацевтическому составу, или концентрат можно хранить отдельно. Концентрат дозы может быть использован в исходном виде, но обычно для введения млекопитающему его дополнительно разбавляют до концентрации стандартной дозы. Полный объем концентрата дозы или его аликвоты могут быть использованы для получения стандартной дозы (стандартных доз),предназначенных для лечения способом по настоящему изобретению. Термин "активный компонент в виде кислоты" или "соединение (I) в виде кислоты" означает 3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1(фенилметил)-1 Н-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту. В данном описании изобретения масса активного компонента соответствует действительной массе 3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2 этил-1-(фенилметил)-1 Н-индол-4-ил]окси]ацетата натрия. Однако, если содержание активного компонента указано в мас.%, то эта величина получена в расчете на массу активного компонента в виде кислоты. Таким образом, чтобы рассчитать эквивалентную массу кислоты, следует умножить массу активного компонента на коэффициент 100/105,8. Способы получения активного компонента Соединение (I), которое предназначено для использования в настоящем изобретении, может быть синтезировано по известному методу, описанному в японской заявке JP-A 7285933, и может быть использовано для получения композиций и препаратов по настоящему изобретению в любой форме, включая кристаллическую,аморфную, гидратную, сольватную формы или их смеси. Аналогично, соединение (I) может быть синтезировано по схемам синтеза, описан 003864 6 ным в патенте США 5654326, который включен в данное описание в качестве ссылки. Другой метод получения соединения (I) описан в заявке на выдачу патента США, серийный 09/105381 "Process of preparing 4-substituted 1-Hindol-3-glyoxyamides" (Метод получения 4 замещенных 1-Н-индол-3-глиоксамидов), поданной 26 июня 1998 г. и включенной в данное описание в качестве ссылки. Пример синтеза соединения (I) представлен следующими стадиями (А) -(Е): Получение 3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2 этил-1-(фенилметил)-1 Н-индол-4-ил]окси]ацетата натрия, представленного формулой Стадия А. Получение 2-этил-4-метокси 1 Н-индола: 140 мл (0,18 моль) 1,3 М раствора вторбутиллития в циклогексане медленно добавляют к N-трет-бутоксикарбонил-3-метокси-2-метиланилину (21,3 г, 0,09 моль) в 250 мл ТГФ, поддерживая температуру ниже -40 С с использованием бани со смесью этанол/сухой лед. Баню удаляют и температуру поднимают до 0 С, затем сосуд с реакционной смесью вновь помещают в баню. После охлаждения до -60 С, в реакционную смесь по каплям добавляют 18,5 г(0,18 моль) N-метокси-N-метилпропанамида в равном объеме ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Затем ее выливают в смесь 300 мл эфира и 400 мл 0,5 н. HCl. Органический слой отделяют, промывают водой, солевым раствором,сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают 25,5 г неочищенного 1-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метоксифенил]-2-бутанона. Этот продукт растворяют в 250 мл хлористого метилена и 50 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают в течение 17 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и к маслообразному остатку добавляют этилацетат и воду. Этилацетат отделяют, промывают солевым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют. Остаток трижды очищают путем хроматографии на силикагеле, элюцию проводят смесью 20% ЕtOАС/гексан, при этом получают 13,9 г 2-этил 4-метокси-1 Н-индола. Стадия Б. Получение 2-этил-4-метокси-1(фенилметил)-1 Н-индола. 2-Этил-4-метокси-1 Н-индол (4,2 г, 24 ммоль) растворяют в 30 мл ДМФ и добавляют 960 мг (24 ммоль) 60% NaH в минеральном масле. Через 1,5 ч добавляют 2,9 мл (24 ммоль) бензилбромида. Через 4 ч смесь разбавляют водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои промывают соле 7 вым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, элюцию проводят смесью 20% ЕtOАС/гексан, при этом получают 3,1 г (выход 49%) 2-этил-4 метокси-1-(фенилметил)-1 Н-индола. Стадия В. Получение 2-этил-4-гидрокси-1(фенилметил)-1 Н-индола: 3,1 г (11,7 ммоль) 2-этил-4-метокси-1(фенилметил)-1 Н-индола деметилируют по атому кислорода путем обработки 48,6 мл 1 М раствора ВВr3 в хлористом метилене при перемешивании при комнатной температуре в течение 5 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, промывают солевым раствором и сушат (MgSO4). После концентрирования при пониженном давлении остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюцию проводят смесью 20% ЕtOАС/гексан, при этом получают 1,58 г (выход 54%) 2-этил-4-гидрокси-1-(фенилметил)-1 Н-индола. Стадия Г. Получение метилового эфира 2-этил-1-(фенилметил)-1 Н-индол-4-ил]окси] уксусной кислоты. 2-Этил-4-гидрокси-1-(фенилметил)-1 Ниндол (1,56 г, 6,2 ммоль) добавляют к 248 мг(6,2 ммоль) 60% NaH в минеральном масле в 20 мл ДМФ и перемешивают в течение 0,67 ч. Затем добавляют 0,6 мл (6,2 ммоль) метилбромацетата и продолжают перемешивание в течение 17 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают солевым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, элюцию проводят смесью 20% ЕtOАС/гексан, при этом получают 1,37 г (выход 69%) метилового эфира 2-этил-1-(фенилметил)-1 Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты. Стадия Д. Получение метилового эфира 3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1 Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты. К 1,36 г (4,2 ммоль) метилового эфира 2 этил-1-(фенилметил)-1 Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты в 10 мл хлористого метилена добавляют оксалилхлорид (0,4 мл, 4,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают 10 мл хлористого метилена. Через раствор пропускают безводный аммиак в течение 0,25 ч, смесь перемешивают в течение 1,5 ч и упаривают при пониженном давлении. Остаток перемешивают с 20 мл этилацетата и смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют, при этом получают 1,37 г смеси метилового эфира 3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)2-этил-1-(фенилметил)-1 Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты и хлорида аммония. Т.пл. этой смеси 172-187 С. 8 Стадия Е. Получение натриевой соли 3(2-амино-1,2-диоксоэтил-2-метил-1-(фенилметил)-1 Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты. Смесь 788 мг (2 ммоль) метилового эфира 3-(2-амино-1,2-диоксоэтил-1-(фенилметил)1 Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, 10 мл 1 н. NaOH и 30 мл МеОН нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 ч, перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч и концентрируют при пониженном давлении. Состав и соотношение компонентов в фармацевтических композицях и в лиофилизированных композициях по изобретению Согласно одному варианту воплощения настоящего изобретения, фармацевтическая композиция включает соединение (I) в качестве активного компонента и эффективное количество солюбилизатора, действующего как хелатный агент, например, предпочтительно, по крайней мере, одно соединение, выбранное из лимонной кислоты, эдетовую кислоту (например, динатриевую соль ЭДТА), полифосфорную кислоту и ее соли, наиболее предпочтительно цитрат натрия. Примерами полифосфорной кислоты и ее солей являются полифосфат калия,описанный в японских стандартах на пищевые добавки, 6-е изд., и полифосфат натрия, указанный в японских стандартах на пищевые добавки, 6-е изд., или японских стандартах на косметические компоненты, 2-е изд. Цитрат натрия выпускается в виде безводного тринатрий цитрата, тринатрий цитрата дигидрата и тринатрий цитрата пентагидрата, однако наиболее подходящим и предпочтительным является тринатрий цитрат дигидрат (мол. масса 294,10). Количество солюбилизатора изменяется в зависимости от вида солюбилизатора и концентрации соединения (I) и может составлять от 1 мас.% до приблизительно 400 мас.%, предпочтительно от 1 до 200 мас.%, наиболее предпочтительно от 1 до 100 мас.%, в расчете на эквивалентное количество соединения (I) в виде кислоты. Для фармацевтических композиций, содержащих цитрат натрия, масса солюбилизатора составляет от 10 до 150 мас.%, и наиболее предпочтительно от 25 до 100% (мас.%) в расчете на эквивалентное количество соединения (I) в виде кислоты. Вышеупомянутая фармацевтическая композиция предпочтительно содержит эффективное количество стабилизатора. Стабилизатором является, по крайней мере, одно фармацевтически приемлемое соединение, выбранное из твердых сахаров и сахарных спиртов, наиболее предпочтительно, чтобы было выбрано, по крайней мере,одно из следующих соединений: маннит, ксилит,сорбит, глюкоза, фруктоза, лактоза и мальтоза. Наиболее предпочтительным стабилизатором является маннит. Количество стабилизатора изменяется в зависимости от вида стабилизатора и концентрации соединения (I) и может составлять от 40 9 до 500 мас.%, предпочтительно от 50 до 300 мас.%, наиболее предпочтительно от 50 до 250 мас.%, еще более предпочтительно от 50 до 200 мас.% в расчете на эквивалентное количество соединения (I) в виде кислоты. Следует отметить, что не выходя за пределы сущности и объема настоящего изобретения, к препаратам по настоящему изобретению могут быть добавлены другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. После приготовления раствора для инъекции по изобретению,к нему могут быть добавлены изотонический агент, успокаивающее средство и другие добавки. Фармацевтические композиции, описанные выше, предпочтительно не должны содержать соли, кроме активного компонента, солюбилизатора и стабилизатора. Лиофилизированные композиции по изобретению Фармацевтические композиции, описанные в предыдущем разделе, предпочтительно должны быть лиофилизированными. Наиболее предпочтительным является способ получения лиофилизированной композиции с использованием стадии отжига, разработанной на основе характеристик температуры фазового перехода для соединения(I). Содержание солюбилизатора в лиофилизированной композиции составляет от приблизительно 1 до приблизительно 200 мас.% в расчете на массу соединения (I) в виде кислоты. Содержание солюбилизатора аналогично описанному в предыдущем разделе. Если солюбилизатором является динатриевая соль ЭДТА (или кислота, или другие соли), то предпочтительно использовать его в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 15 мас.% в расчете на эквивалентное количество соединения (I) в виде кислоты. Если солюбилизатором является тринатрий цитрат дигидрат, его предпочтительно использовать в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 100% от количества активного компонента. Природа и содержание стабилизатора в фармацевтической композиции аналогичны описанным в предыдущем разделе. Наиболее предпочтительным стабилизатором в лиофилизированных композициях по изобретению является маннит. В табл. 1 представлен состав предпочтительных лиофилизированных композиций по изобретению (в мг). Таблица 1 А. к. Цитрат Na Маннит ЭДТА 105,8 50 200 105,8 100 200 105,8 75 200 105,8 200 1 105,8 200 8 105,8 200 15 А. к. = активный компонент,Цитрат Na = тринатрий цитрат дигидрат,ЭДТА = этилендиаминтетрауксусная кислота, динатриевая соль 10 Твердые лиофилизированные композиции по изобретению предпочтительно практически не содержат солей, за исключением соединения(I), солюбилизатора и стабилизатора. Лиофилизированный фармацевтический состав может быть растворен в фармацевтически приемлемом носителе, таком как стерильная вода, стерильная вода, по выбору содержащая соль и/или стерильная вода, содержащая сахара. Например, для получения препарата для внутривенных инъекций композиции по изобретению могут быть растворены в водном растворе 4% декстрозы и 0,5% цитрата натрия при концентрации 2 мг/мл. Термины "лиофилизированные композиции", "фармацевтические композиции" и "фармацевтические препараты", использованные в данном описании, соответствуют всем препаратам, описанным в разделе "General rules forpreparation" ("Общие принципы получения препаратов") в справочнике "Japanese Pharmacopoeia" (Фармакопея Японии), и предпочтительно относятся к растворам и препаратам для инъекций, наиболее предпочтительно к растворам для инъекций и лиофилизированным препаратам для инъекций. Способ получения лиофилизированных композиций по изобретению Лиофилизированные композиции по настоящему изобретению относятся к препарату,полученному путем сублимационной сушки раствора, содержащего соединение (I), который не обязательно подвергают нагреванию и высушивают в высоком ваккууме для сублимации воды. Такие лиофилизированные препараты включают лиофилизированные препататы для инъекций, как было упомянуто выше. Лиофилизированные препараты могут быть получены общепринятыми методами, включающими методы лиофилизации в лотках, распылительной лиофилизации, лиофилизации во флаконах. Лиофилизация во флаконах пригодна для получения составов по изобретению, содержащих несколько стандартных доз, как описано ниже. Для получения раствора соединения (I) согласно способу по настоящему изобретению,соединение (I), солюбилизатор и растворитель перемешивают до получения прозрачного раствора. Предпочтительным растворителем является водный растворитель, такой как вода, очищенная вода, вода для инъекций, изотонический раствор хлорида натрия или раствор глюкозы для инъекций, как описано в справочнике "Japanese Pharmacopoeia", наиболее предпочтительным - бессолевой водный растворитель, такой как вода, очищенная вода, вода для инъекций или растворы глюкозы для инъекций. Другим подходящим растворителем для получения раствора из композиции по изобретению является любой из следующих растворов,пригодных для инъекций, и описанных в справочнике "The United States Pharmacopeia" (Фар 11 макопея Соединенных Штатов) (1995, ISBN 0195-7996), например, стерильная вода для инъекций, растворы декстрозы и хлорида натрия для инъекций, растворы декстрозы для инъекций, растворы маннита для инъекций или растворы маннитола в хлориде натрия для инъекций. Для получения лиофилизованного препарата соединения (I) с использованием способа по настоящему изобретению, на первой стадиинеобходимо до лиофилизации приготовить обрабатываемый раствор, который получают перед лиофилизацией путем объединения и перемешивания соединения (I), солюбилизатора и растворителя, предпочтительно, соединения (I),солюбилизатора, стабилизатора и растворителя,и перемешивания до образования прозрачного раствора. Что касается последовательности добавления компонентов к растворителю, то наиболее предпочтительно сначала растворить солюбилизатор и стабилизатор, а затем растворять соединение (I). Предпочтительным растворителем является водный растворитель, такой как было указано выше и описано в Японской фармакопее, и наиболее предпочтительным является бессолевой водный растворитель, такой как вода, вода для инъекций или раствор глюкозы для инъекций. Концентрация соединения (I) в обрабатываемом растворе перед лиофилизацией может составлять от 0,5 до 2 мас.%. При необходимости обрабатываемый раствор перед лиофилизацией может быть отфильтрован. Процесс фильтрования включает,например, в случае препаратов для инъекций,стерилизационную фильтрацию и/или ультрафильтрацию обрабатываемого раствора до лиофилизации для удаления из него микроорганизмов и других примесей. При необходимости обрабатываемый раствор до лиофилизации может быть соответствующим образом расфасован. Процесс расфасовки включает, например, в случае лиофилизации во флаконах, распределение необходимого количества раствора до лиофилизации по флаконам, таким образом, чтобы во флаконах содержалось требуемое количество соединения(I). Процесс лиофилизации осуществляют следующим образом: Предпочтительный способ получения лиофилизированной композиции включает последовательные стадии нагревания и охлаждения. Способ получения лиофилизированной композиции включает следующие последовательные стадии: а) растворение компонентов лиофилизированной композиции, включающей 3-(2-амино 1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1 Н-индол-4-ил]окси]ацетат натрия, солюбилизатор и стабилизатор в водном растворителе; 12 б) охлаждение обрабатываемого раствора,полученного на стадии (а), до температуры ниже -33 С; в) нагревание продукта, полученного на стадиии (б), до температуры выше -33 С; г) охлаждение продукта, полученного на стадии (в), до температуры ниже -33 С; д) нагревание продукта, полученного на стадии (г), до температуры выше -13 С при пониженном давлении в течение времени, достаточного для полного удаления воды из водного растворителя и получения твердого лиофилизированного продукта. Стадию (а) предпочтительно проводят путем растворения в водном растворителе: 3-(2 амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)1 Н-индол-4-ил]окси]ацетата натрия, солюбилизатора, выбранного из группы, включающей: лимонную кислоту, эдетовую кислоту, полифосфорную кислоту и их соли, причем количество солюбилизатора составляет от 1 до 100 мас.% в расчете на эквивалентное количество соединения (I) в виде кислоты; и стабилизатора,выбираемого из группы, включающей маннит,ксилит, сорбит, глюкозу, фруктозу, лактозу и мальтозу, причем количество стабилизатора составляет от 50 до 200 мас.% в расчете на эквивалентное количество соединения (I) в виде кислоты. Более того, каждую из стадий (б), (в),(г) и (д) предпочтительно проводят в течение,по крайней мере, 30 мин, а стадию (д) проводят при пониженном давлении, менее приблизительно 133 Н/м 2 (133 Па, 1000 мТорр). В процессе лиофилизации предпочтительными параметрами является замораживание соединения (I) при температуре от -35 до -45 С. Этот процесс предпочтительно проводят в течение от 2 до 4 ч. Указанный процесс назван"процессом первичного замораживания". При необходимости замороженный раствор, полученный в процессе первичного замораживания, затем нагревают до температуры от-5 до -25 С, предпочтительно от -10 до -20 С. Эту стадию нагревания проводят в течение более 3 ч, предпочтительно от 5 до 10 ч. Этот процесс назван "процессом нагревания". Композицию, полученную в результате процесса нагревания, повторно замораживают, предпочтительно при температуре от -35 до -45 С. Этот процесс назван "процессом повторного замораживания". Композицию, полученную в процессе первичного замораживания, в процессе нагревания и в процессе повторного замораживания, сушат в высоком вакууме методом сублимационной сушки, известным специалистам в данной области техники. Таким образом, получают лиофилизированный препарат по настоящему изобретению. При необходимости, для полного удаления воды можно провести двустадийное высушивание при различных значениях температуры и вакуума. Этот процесс назван "процес 13 сом высушивания". В случае использования двустадийного высушивания, эти стадии названы процессом "первичного высушивания" и процессом "вторичного высушивания". В процессе лиофилизации удаляется большая часть присутствующей воды, однако конечный продукт лиофилизированной композиции может содержать некоторое количество свободной воды. Обычно содержание воды может изменяться в диапазоне от 0,5% до 5 мас.%. Наиболее типичное содержание воды составляет от 0,8 до 2,0%. Лекарственные формы в виде концентрата дозы и стандартной дозы по изобретению Лекарственной формой в виде концентрата дозы по изобретению является закрытый сосуд,содержащий определенное количество лиофилизированного фармацевтического состава по изобретению, необходимого для использования в течение стандартного времени лечения, такого как 12 или 24 ч. Концентрат дозы получают путем расфасовки определенного количества лиофилизированной композиции в сосуд (например, стеклянные или пластиковые бутыли, флаконы, ампулы), достаточного для лечения млекопитающего в течение времени от 1 ч до 1 недели, предпочтительно от 4 до 48 ч. Сосуд предпочтительно должен иметь также свободное пространство, достаточное для (i) добавления водного растворителя, и (ii) для обеспечения перемешивания и полного растворения лиофилизированной композиции в добавленном водном растворителе. Сосуд может быть снабжен проницаемой крышкой, например, резиновой пробкой, через которую можно добавить растворитель с помощью шприца для подкожных инъекций, а затем аналогичным способом извлечь концентрат. Примером лекарственной формы "концентрат дозы" является стеклянный флакон емкостью от приблизительно 10 до приблизительно 100 мл, содержащий от 50 до 5000 мг лиофилизированной фармацевтической композиции. Конкретный пример - стеклянная бутыль емкостью 20 мл с резиновой пробкой, содержащая лиофилизированную фармакологическую композицию, включающую 105,8 мг соединения (I),50 мг тринатрий цитрата дигидрата и 200 мг маннита. В бутыли имеется свободное пространство над твердой композицией, достаточное для добавления растворителя, такого как стерильная вода для инъекций, и для перемешивания (встряхивания) всего содержимого. Добавление водного растворителя к концентрату дозы приводит к получению жидкого концентрата, пригодного для получения стандартных жидких доз фармацевтических препаратов путем отбора порций или всего содержимого для разведения, как описано в следующем разделе. 14 Лекарственная форма в виде стандартной дозы по изобретению Концентрированный раствор лиофилизированной композиции, полученный в сосуде с концентратом дозы (как правило, ярко-желтого цвета) добавляют в сосуд для внутривенных инъекций, содержащий подходящий водный растворитель. В качестве растворителей, используют стандартные растворы для инъекций,как указано выше (например, 5% раствор декстрозы или стерильную воду для инъекций и т.п.). Типичными сосудами для стандартной дозы для внутривенного вливания являются общепринятые стеклянные или пластиковые емкости стандартного объема (например, объемом 250 мл и 500 мл), имеющие входное и выходное отверстия. Соответствующее количество концентрированного раствора лиофилизированного фармацевтического состава добавляют в сосуд для внутривенного вливания до концентрации приблизительно от 0,05 до 2,0 мг соединения (I) в мл, предпочтительно от 0,2 до 0,8 мг в мл. Следует отметить, что не выходя за пределы сущности и области настоящего изобретения, к лиофилизированным препаратам по настоящему изобретению могут быть добавлены другие фармацевтически приемлемые добавки. Если лиофилизованный препарат предназначен для инъекций, к нему могут быть добавлены изотонический агент или успокаивающее средство или другие добавки. Использование композиции по изобретению для лечения заболеваний, связанных с воспалительными процессами Усовершенствованный метод лечения с использованием лиофилизированной композиции на практике может быть осуществлен следующим образом: Растворенные составы по настоящему изобретению вводят путем подкожного, внутримышечного или внутривенного введения. Внутривенная инъекция является предпочтительным способом введения препарата нуждающимся в лечении млекопитающим и обладает преимуществом, так как позволяет получить быстрый результат и быстрое проникновение в систему кровообращения, особенно в критической ситуации. Лиофилизированный фармацевтический состав по настоящему изобретению предпочтительно разбавляют водным растворителем, пригодным для инъекций, и получают жидкую лекарственную форму в виде стандартной дозы, а именно, в виде емкости (сосуда IV для внутривенных вливаний), предназначенной для введения млекопитающему. В педиатрии могут быть использованы сосуды IV для внутривенных вливаний объемом 100 мл. Следует отметить, что может возникнуть необходимость определенного изменения дозировки в зависимости от возраста и состояния пациента. Конкретная доза соединения для вве 15 дения согласно настоящему изобретению для достижения терапевтического или профилактического действия, безусловно, определяется в зависимости от особых условий в данном конкретном случае, например, от введенного соединения, способа введения и условий лечения. Типичной суточной дозой является нетоксичное количество соединения (I) по настоящему изобретению с уровнем дозировки активного компонента от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг веса тела. Настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики сепсиса путем введения млекопитающим, нуждающимся в лечении,терапевтически эффективного количества раствора, полученного путем растворения фармацевтического состава по настоящему изобретению. Введение больному сепсисом может быть как непрерывным, так и периодическим. Назначение лечения сепсиса основано на возникновении клинических проявлений сепсиса или на лабораторных анализах, указывающих на начало сепсисного каскада (включающего осложнение на почки или нарушение свертываемости крови, или множественные нарушения функций органов). Характерными клиническими проявлениями являются жар, озноб, тахикардия, тахипноэ,измененное ментальное состояние, гипотермия,гипертермия, учащенное или замедленное дыхание или сердцебиение, пониженный или повышенный уровень белых кровяных клеток и гипотензия. Эти и другие симптомы хорошо известны в данной области техники и перечислены в стандартных справочниках, таких как "Harrison's Principles of Internal Medicine" (Основные принципы терапии Харрисона) (ISBN 0-07-032370-4), 1994,стр. 511-515. Назначение длительности лечения может быть произведено и подтверждено с помощью стандартных клинических анализов, наборов для анализов, выпускаемых в промышленности, или специальных приборов, подтверждающих исчезновение характерных для сепсиса симптомов. Способ по изобретению может быть осуществлен непрерывным или периодическим введением терапевтически эффективной дозы раствора, полученного из лиофилизированной фармацевтической композиции, причем введение продолжают до достижения эффективного излечения септического приступа. Введение может продолжаться вплоть до 60 дней, причем предпочтительный курс терапии составляет период до 10 дней. Лечение по способу согласно настоящему изобретению прекращают на основании результатов стандартных клинических анализов, наборов для анализов, выпускаемых в промышленности,или специальных приборов, подтверждающих исчезновение характерных для сепсиса симптомов. Лечение может быть возобновлено при повторном возниковении сепсиса. 16 Способы и композиции по настоящему изобретению могут быть успешно использованы для лечения педиатрических форм сепсиса. Примеры Сущность настоящего изобретения более подробно описана и разъяснена, но не ограничена с помощью следующих примеров. Пример 1 и пример 1 для сравнения: Растворы получают путем смешивания компонентов, представленных в табл. 2, с растворителем, причем в качестве растворителя можно использовать воду для инъекций, изотонический раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы объемом 20 мл. Таблица 2. Получение растворов Пример для Пример ПриПриПриПрисравнения 1-1 мер 1-2 мер 1-3 мер 1-4 мер 1-5 1-1 20 мг 20 мг 20 мг 20 мг 20 мг 20 мг Растворимость образцов определяют невооруженным глазом непосредственно после приготовления и после хранения при комнатной температуре в течение 24 ч. В табл. 3-5 представлены результаты определения растворимости. Данные, представленные в каждой таблице,несомненно свидетельствуют о том, что при добавлении солюбилизатора по настоящему изобретению повышается устойчивость раствора. Таблица 3. Результаты определения растворимости (к препарату, полученному согласно табл. 1, добавляют 20 мл воды (раствор 1. Пример Пример Пример Пример Пример Пример для 1-11-21-31-41-5 сравне- 20W 20W 20W 20W 20W ния 1-220W Исходный 0 0 0 0 0 0 раствор Хранение 0 0 0 0 0 в теч. 24 ч Таблица 4. Результаты определения растворимости (к препарату, полученному согласно табл. 1, добавляют 20 мл солевого раствора (раствор 2. Пример ПриПриПриПри- Придля мер 1- мер 1- мер 1- мер 1- мер 1 сравне- 1-20S 2-20S 3-20S 4-20S 5-20S ния 1-220S Исходный 0 0 0 0 0 0 раствор Хранение 0 0 0 0 0 17 Таблица 5. Результаты определения растворимости (к препарату, полученному согласно табл. 1, добавляют 20 мл раствора глюкозы (раствор 3. Пример При- При- При- При- Придля мер 1- мер 1- мер 1- мер 1- мер 1 сравне- 1-20G 2-20G 3-20G 4-20G 5-20G ния 1-120G Исходный 0 0 0 0 0 в теч. 24 ч Сокращения в табл. 2-5: 0 - раствор высокого качества-в растворе наблюдаются остаточные кристаллы раствор 1 - вода для инъекций раствор 2 - изотонический раствор хлорида натрия раствор 3 - 5% раствор глюкозы Примеры 2-4 и пример для сравнения 2 Обрабатываемый раствор до лиофилизации получают путем растворения компонентов,указанных в табл. 6, в воде для инъекций, использованной в качестве растворителя, как указано в справочнике "Japanese Pharmacopoeia"(Японская Фармакопея), до концентрации соединения (I) 10 мг/г. Обрабатываемый раствор до лиофилизации подвергают фильтрованию с целью стерилизации с использованием мембранного фильтра с размером пор 0,22 мкм, а затем распределяют по стеклянным флаконам. Лиофилизацию проводят следующим образом. Процесс первичного замораживания проводят в течение 3 ч при температуре -40 С, процесс нагревания проводят в течение 10 ч при -10 С, а процесс повторного замораживания - в течение 3 ч при температуре -40 С. Затем проводят процесс первичного высушивания в течение 24 ч при температуре 0 С и давлении 2,0 Н/м 2 (2,0 Па), а процесс вторичного высушивания в течение 5 ч при температуре 60 С и давлении 2,0 Н/м 2 (2,0 Па). Таким образом получают лиофилизированные препараты согласно примерам 2-4. Препарат для сравнения (пример для сравнения 2) получают по аналогичному способу, т.е. процесс фильтрования и распределения идентичен описанному в примерах 2-4, а процесс лиофилизации практически аналогичен процессам согласно примерам 2-4, то есть процесс первичного замораживания проводят в течение 3 ч при температуре -40 С, процесс первичного высушивания проводят в течение 20 ч при температуре 10 С и давлении 10 Н/м 2 (10 Па),а стадию вторичного высушивания - в течение 5 ч при температуре 40 С и давлении 2,0 Н/м 2 (2,0 Па). Таблица 6. Состав лиофилизированных препаратов (в 1 флаконе) Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример для сравнения 2 А. К. 53 мг 53 мг 53 мг 100 мг Цитрат Na 20 мг 20 мг 20 мг Маннит 25 мг 50 мг А.К. = активный компонент,цитрат Na = тринатрий цитрат дигидрат В табл. 7 описан внешний вид лиофилизированного продукта, полученного согласно 18 примерам 2-4 непосредственно после лиофилизации. Добавление стабилизатора по настоящему изобретению позволяет получить высококачественные лиофилизированнные препараты, в которых не наблюдается образование трещин,уплотнений и тонкого слоя на поверхности продукта, причем лиофилизированный продукт лишь слабо окрашен. Таблица 7. Внешний вид лиофилизированного продукта Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример для сравнения 2 Образование Незначиосадка в тельное верхней Нет Нет Нет образовачасти флание кона ЯркоЖелтоваТемноЦвет Желтый желтый то-белый желтый Уплот- Уплотне- ВысокоОбразоваВнешний вид нения на ние трещин ния на качестпродукта поверхн. поверхн. и уплотневенный продукта продукта продукт 1 ний 1- В этом случае в лиофилизированном продукте не наблюдается образование трещин, уплотнений и тонкого слоя на поверхности. Затем проводят исследование на однородность содержания соединения (I) в лиофилизированном препарате, полученном согласно примеру 4, причем анализируют содержимое в 10 флаконах. Содержание соединения (I) измеряют методом ВЭЖХ. Содержание соединения (I) в одном флаконе составляет от 99,0 до 103,4% от теоретического количества соединения (I), что указывает на удовлетворительную однородность содержания активного компонента в лиофилизированных образцах по настоящему изобретению. Определяют время, необходимое для повторного растворения лиофилизированных препаратов, полученных согласно примеру 4, причем анализируют содержимое в 10 флаконах. Определение времени производят путем добавления образца к 10 мл воды для инъекций,встряхивания полученной смеси со скоростью 200 раз/мин и измерения периода времени до полного растворения образцов. Время растворения составляет от 7 до 18 с. Лиофилизированный препарат по настоящему изобретению характеризуется удовлетворительной растворимостью при повторном растворении. Устойчивость определяют при хранении лиофилизированного препарата, полученного согласно примеру 2, в трех герметически закрытых флаконах в течение 2 месяцев при 60 С. Остаточное содержание соединения (I) во всех трех флаконах составляет 99% от исходного содержания, определенного непосредственно после лиофилизации. Лиофилизированный препарат по настоящему изобретению обладает удовлетворительной устойчивостью при хранении. 19 Пример 5. Обрабатываемый раствор до лиофилизации получают путем растворения компонентов,указанных в табл. 8, в воде для инъекций, использованной в качестве растворителя, как описано в справочнике "Japanese Pharmacopoeia"(Японская Фармакопея), до концентрации соединения (I) 15 мг/г. Обрабатываемый раствор до лиофилизации подвергают фильтрованию с целью стерилизации с использованием мембранного фильтра с размером пор 0,22 мкм, а затем распределяют по стеклянным флаконам. Таблица 8. Состав лиофилизированных образцов Лиофилизацию осуществляют следующим образом. Стадию первичного замораживания проводят в течение 3 ч при -40 С, стадию нагревания проводят в течение 10 ч при -10 С и стадию вторичного замораживания проводят в течение 3 ч при -40 С. Затем стадию первичного высушивания выполняют в течение 60 ч при 0 С и давлении 10 Н/м 2 (10 Па), а стадию вторичного высушивания в течение 5 ч при 60 и давлении 4 Н/м 2 (4 Па). Таким образом получают лиофилизированный препарат согласно примеру 5. Внешний вид высушенного препарата согласно примеру 5 определяют непосредственно после лиофилизации. Препарат характеризуется отсутствием трещин, уплотнений и тонкого слоя на поверхности продукта, а также светложелтым цветом. Затем проводят исследование на однородность содержания соединения (I) в лиофилизированном препарате, полученном согласно примеру 5, причем анализируют содержимое в 10 флаконах. Содержание соединения (I) измеряют методом ВЭЖХ. Содержание соединения (I) в одном флаконе составляет от 99,8% до 101,3% от теоретического количества соединения (I),что указывает на удовлетворительную однородность содержания активного компонента в лиофилизированных образцах по настоящему изобретению. Определяют время, необходимое для повторного растворения лиофилизированных препаратов, полученных согласно примеру 5, причем анализируют содержимое в 10 флаконах. Определение времени производят путем добавления образца к 10 мл воды для инъекций,встряхивания полученной смеси со скоростью 200 раз/мин и измерения периода времени до полного растворения образцов. Время растворения составляет от 22 до 29 с. Лиофилизированный препарат по настоящему изобретению ха 003864 20 рактеризуется удовлетворительной растворимостью при повторном растворении. Пример 6. Другой пример получения лиофилизированной композиции по настоящему изобретению включает следующие стадии: Получение раствора, пригодного для лиофилизации (обрабатываемого раствора):(А) Объем воды, равный приблизительно 80% конечного объема твердого лиофилизированного фармацевтического состава, помещают в специальный сосуд.(Б) В сосуд добавляют маннит и цитрат натрия и перемешивают до их полного растворения.(В) В сосуд добавляют 3-(2-амино-1,2 диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1 Н-индол 4-ил]окси]ацетат натрия и перемешивают до полного растворения.(Г) Добавляют оставшееся количество воды до конечной концентрации активного компонента 10 мг/мл. Последующий процесс лиофилизации осуществляют следующим образом: 1. Герметично закрывающиеся флаконы,содержащие по 10 мл обрабатываемого раствора, полученного на предыдущей стадии данного примера, помещают на полки лиофильной сушки, предварительно охлажденные до температуры 0 С. 2. После размещения всех флаконов на полках, температуру снижают до -40 С. После достижения температуры во флаконах до -40 С их выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. 3. Затем температуру повышают до -10 С для отжига замороженного раствора. Указанная температура превышает температуру фазового перехода раствора, что обеспечивает кристаллизацию растворенных веществ. Продукт выдерживают при этой температуре в течение нескольких часов. 4. Затем температуру на короткий период времени вновь снижают до -40 С для завершения процесса отжига (температурного цикла). 5. Затем начинают процесс первичного высушивания путем повышения температуры до 0 С и снижения давления в камере до приблизительно 13,3 Н/м 2 (13,3 Па, 100 мТорр). Первичное высушивание продолжают в течение более 24 ч до тех пор, пока температура продукта не начнет подниматься, что указывает на полное удаление воды. 6. Вторичное высушивание проводят путем повышения температуры в камере до 28 С при сохранении давления 13,3 Н/м 2 (13,3 Па, 100 мТорр) и высушивания в течение нескольких часов. Продукт представляет собой твердую массу без трещин светло-желтого цвета. Как показано в вышеприведенных примерах, настоящее изобретение обеспечивает получение фармацевтических композиций на основе соединения (I), которые являются устойчивыми и обладают удовлетворительной растворимостью при повторном растворении. Для специалистов в данной области техники представляется очевидным, что возможны различные модификации и варианты композиций и способов по настоящему изобретению. Указанные модификации и варианты включены в объем притязаний изобретения, заявленный в пунктах формулы изобретения и их эквивалентах. Цитированные выше публикации полностью включены в текст описания в качестве ссылок, что аналогично включению указанных документов в качестве индивидуальных ссылок. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция, содержащая 3-(2-амино-1,2 диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1 Н-индол-4 ил]окси]ацетат натрия в качестве активного компонента, солюбилизатор, выбранный по крайней мере из одного соединения, выбранного из группы, включающей лимонную кислоту, эдетовую кислоту, полифосфорную кислоту и их соли, и стабилизатор, выбранный по крайней мере из одного соединения, выбранного из группы, включающей маннит, ксилит, сорбит, глюкозу, фруктозу, лактозу и мальтозу. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что солюбилизатором является цитрат натрия дигидрат или динатриевая соль ЭДТА, а стабилизатором является маннит. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она является лиофилизированной. 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что солюбилизатором является цитрат натрия, а стабилизатором является маннит. 5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она содержит стабилизатор в количестве от 1 до 100 мас.% и солюбилизатор в количестве от 50 до 200 мас.% в расчете на эквивалентное количество активного компонента в виде кислоты. 6. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она не содержит солей, кроме активного компонента, солюбилизатора и стабилизатора. 7. Способ приготовления фармацевтического состава, включающий растворение в водном растворителе композиции, содержащей 3-(2-амино 1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1 Н-индол 4-ил]окси]ацетат натрия в качестве активного компонента, солюбилизатор, выбранный по крайней мере из одного соединения, выбранного из группы, включающей лимонную кислоту, эдетовую кислоту, полифосфорную кислоту и их соли,и стабилизатор, выбранный по крайней мере из одного соединения, выбранного из группы, включающей маннит, ксилит, сорбит, глюкозу, фруктозу, лактозу и мальтозу, первое охлаждение полученного обрабатываемого раствора до температу 22 ры ниже -33 С, первое нагревание охлажденного продукта до температуры выше -33 С, второе охлаждение полученного продукта до температуры ниже -33 С и второе нагревание охлажденного продукта до температуры выше -13 С при давлении ниже атмосферного в течение времени, достаточного для удаления воды из водного растворителя и получения твердого лиофилизированного продукта. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что растворение проводят при содержании в композиции солюбилизатора в интервале от 1 до 100 мас.% и стабилизатора в интервале от 50 до 200 мас.% в расчете на эквивалентное количество активного компонента в виде кислоты. 9. Способ по п.7, отличающийся тем, что каждое охлаждение и нагревание проводят в течение по крайней мере 1 ч - 30 мин, а второе нагревание проводят при давлении ниже атмосферного менее чем 133 Н/м 2. 10. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве солюбилизатора используют цитрат натрия, а в качестве стабилизатора используют маннит. 11. Лиофилизированная композиция, полученная способом по п.7 и предназначенная для лечения заболеваний, связанных с воспалительными процессами. 12. Способ ингибированияsPLA2 опосредованного высвобождения жирной кислоты, включающий контактирование sPLA2 с терапевтически эффективным количеством раствора,полученного из композиции по п.1 или 4. 13. Способ лечения млекопитающих, включая человека, для облегчения патологического действия заболеваний, связанных с воспалительными процессами, отличающийся тем, что упомянутому млекопитающему парентерально вводят терапевтически эффективное количество раствора,полученного из композиции по п.1 или 4. 14. Способ лечения или профилактики сепсиса, отличающийся тем, что включает введение терапевтически эффективного количества водного раствора, содержащего 3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1 Н-индол-4-ил]окси] ацетат натрия, тринатрий цитрат дигидрат и маннит. 15. Применение лиофилизированной композиции, определенной в п.1 или 4, в качестве лекарственного средства для лечения сепсиса у млекопитающих, включая человека, страдающих от чувствительности к сепсису. 16. Закрытая емкость, содержащая концентрат дозы и включающая лиофилизированную композицию по п.1 или 4, отличающаяся тем, что емкость имеет достаточное пространство для добавления объема водного растворителя, достаточного для образования концентрированного раствора упомянутой композиции.