Производные гуанина

1 Настоящее изобретение относится к специфической кристаллической форме антивирусного соединения гидрохлорида валацикловира и к способу ее получения. Соединение 9-[(2-гидроксиэтокси)метил] гуанин, иначе известное как ацикловир, обладает сильной антивирусной активностью и широко применяется для лечения и профилактики вирусных инфекций человека, в особенности инфекций, вызываемых вирусами герпесной группы (Schaeffer et al. Nature, 272, 583-585,1978, патент Великобритании 1523865, патент США 4 199 574). Однако при пероральном введении ацикловир плохо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, и такая низкая биодоступность обусловливает необходимость введения многократных высоких доз орального лекарственного препарата, особенно при лечении менее чувствительных вирусов или инфекций, для достижения и поддержания эффективных противовирусных уровней в плазме. Показано, что L-валиновый эфир ацикловира,(2-[2-амино-1,6-дигидро-6-оксопурин-9 ил)метокси]этил-L-валинат (известный как валацикловир), сохраняя антивирусные свойства ацикловира, характеризуется значительно лучшей биодоступностью. Предпочтительной формой этого соединения является его соль - гидрохлорид, известная иначе как гидрохлорид валацикловира. Сложный эфир L-валината ацикловира и его соли, включая гидрохлорид, описаны(патент США 4 957 924 (в частности см. пример 1 В); Европейский патент 0308065 (в частности см. пример 1 В); Beauchamp et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 157164, 1992 (см. в частности с. 162, кол. 1. Нами обнаружено, что гидрохлорид валацикловира может существовать в различных формах, и, более того, мы обнаружили форму гидрохлорида валацикловира, которая является безводной и кристаллической и которая, к удивлению, обладает очень хорошими фармацевтическими свойствами. Она наиболее стабильна и существенно негигроскопична. Партии этой кристаллической формы соответственно можно приготовить с высокой степенью чистоты кристаллической формы, а именно так, чтобы доля других аморфных и кристаллических форм гидрохлорида валацикловира была ограничена. Более того, эта безводная кристаллическая форма прекрасно хранится и легко может быть включена в состав фармацевтических композиций,таких как таблетки и капсулы. В настоящем изобретении предлагается гидрохлорид валацикловира по существу в безводной кристаллической форме, включающей по существу кристаллическую решетку со следующими значениями расстояний d между кристаллографическими плоскостями (в ангстремах): 10,200,08, 8,100,06, 7,270,06, 6,080,05, 5,830,03, 5,370,02, 5,230,02, 4,89 2 0,02, 4,420,02, 4,060,02, 3,710,02, 3,390,02, 3,320,02, 2,910,02, 2,770,02. Далее под "безводной кристаллической формой" согласно изобретению мы подразумеваем кристаллическую форму, дающую по существу такую же картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, как показано на фиг.1 - 3, или имеющую по существу такие же значения расстояний d между кристаллографическими плоскостями, как определено выше. Любая отдельная кристаллическая форма молекулы будет иметь свое собственное единственное в своем роде распределение расстояний d между кристаллографическими плоскостями, которое можно определить из картины дифракции рентгеновских лучей на ее порошке,используя уравнение Брэгга (Вragg)(обычно 1);обозначает длину волны излучения; d обозначает расстояние между соответствующими кристаллографическими плоскостями, d (ангстремы); иобозначает угол отклонения излучения. Следует иметь в виду, что измеренные расстояния между кристаллографическими плоскостями могут слегка меняться, например,в зависимости от степени уплотнения порошкового образца. Изобретение относится к безводной кристаллической форме как в чистой форме, так и в смеси с другими формами гидрохлорида валацикловира, такими как гидратированные кристаллические формы данного соединения. Например, в любой партии, содержащей безводный кристаллический гидрохлорид валацикловира, могут также присутствовать гидратированные кристаллические формы соединения. Предпочтительно чистота кристаллической формы в любой лекарственной партии гидрохлорида валацикловира составляет, по меньшей мере, 70 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 80 мас.%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 90 мас.%, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере,95 % безводного кристаллического гидрохлорида валацикловира (как описано ранее). В альтернативном способе определения чистоты кристаллической формы, долю гидратных форм гидрохлорида валацикловира в любой партии соединения можно определить по общему содержанию гидратной воды каждой партии,поскольку безводная кристаллическая форма гидрохлорида валацикловера по существу свободна от гидратной воды. В изобретении предлагается также гидрохлорид валацикловира, имеющий содержание гидратной воды не более 3 мас.% и дающий по существу картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленные на фиг.1 - 3,или имеющий по существу такие же значения 3 расстояний d между кристаллографическими плоскостями, что и описанные ранее. Более предпочтительно содержание гидратной воды составляет не более 2 мас.%, еще более предпочтительно не более 1,5 мас.%, и еще более предпочтительно не более 1 мас.%, и наиболее предпочтительно не более 0,5 мас.%. Это содержание гидратной воды измеряют известным (the 1990 U.S. Pharmacopoeia, pp. 1619-1621, the European Pharmacopoeia, secondedition, 1992, part 2, sixteenth fasciculate at v. 3.5.6-1.) методом Карла Фишера (Karl Fischer). В настоящем изобретении предлагается также способ получения гидрохлорида валацикловира в безводной кристаллической форме,который включает обработку гидрохлорида валацикловира солюбилизирующим растворителем, служащим для превращения определенного количества гидрохлорида валацикловира в указанную безводную кристаллическую форму,имеющую вышеуказанные значения расстоянийd между кристаллографическими плоскостями; и, после этого, выделение указанной безводной кристаллической формы. В настоящем изобретении также предлагается способ получения гидрохлорида валацикловира в безводной кристаллической форме,имеющей вышеуказанные значения расстоянийd между кристаллографическими плоскостями,причем указанный способ включает стадии: а) образование валацикловира в растворе либо в форме свободного основания, либо в солевой форме; б) превращение указанного свободного основания валацикловира или его соли (если эта соль не является гидрохлоридом) в гидрохлорид валацикловира; в) выделение гидрохлорида валацикловира из раствора и, возможно, удаление несвязанного(влага, несольватированный) растворителя с получением гидрохлорида валацикловира по существу в сухой форме; г) обработка гидрохлорида валацикловира солюбилизирующим растворителем, служащая для превращения определенного количества возможно сухого гидрохлорида валацикловира со стадии в) в указанную безводную кристаллическую форму; и д) выделение указанной безводной кристаллической формы. Валацикловир может быть получен любым способом, известным из уровня техники, но предпочтительно его получение упомянутыми ранее известными способами (патент США 4 957 924, Европейский патент 0308 065, Beauchamp et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 303, 157-164, 1992). Предпочтительно процесс получения начинается от валацикловира,синтез которого известен (Schaeffer et al., Nature, 272, 583-585, 1978; патент Великобритании 1 523 865; патент США 4 199 574). Ацикловир сначала этерифицируют в его L 000364 4 валиновый сложный эфир (валацикловир), используя возможно защищенный L-валин, например карбобен-зилокси-L-валин (CBZ-Lвалин) в таком растворителе, как пиридин илиN,N'дициклогексилкарбодиимида, возможно в присутствии основания, такого как 4-диметиламинопиридин, в качестве катализатора. Защитные группы могут быть удалены известным способом (например посредством обработки муравьиной кислотой в присутствии 5% палладия на угле) после реакции этерификации. Валацикловир в форме свободного основания или соли другой кислоты (например формата) может быть превращен в гидрохлорид традиционным способом, например посредством обработки хлористоводородной кислотой в растворителе. Синтез гидрохлорида валацикловира обычно приводит к образованию соединения в растворе в реакционной смеси, из которой оно может быть выделено и очищено в виде твердого продукта. Затем гидрохлорид валацикловира может быть при желании обезвожен, например путем суспендирования в ацетоне с последующей сушкой. На кристаллическую форму твердого продукта влияет ряд факторов и, в соответствии с настоящим изобретением, условия выделения и/или последующей обработки отрегулированы для получения гидрохлорида валацикловира в виде безводной кристаллической формы. Например, гидратную форму гидрохлорида валацикловира можно превратить в безводную кристаллическую форму, применяя приемлемый растворитель в соответствующих условиях. Такой приемлемый растворитель, который предпочтительно является водорастворимым органическим растворителем, должен быть достаточно солюбилизирующим и применяться в количестве, обеспечивающем частичную солюбилизацию для осуществления превращения и осаждения, например, из гидратной кристаллической формы в желаемую безводную кристаллическую форму гидрохлорида валацикловира. Растворитель в конечном итоге удобно удалять сушкой в вакууме. Предпочтительно органический растворитель является спиртом, лучше низшим спиртом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, или низшим кетоном (содержащим от 3 до 6 углеродных атома ). Наиболее предпочтительно низший спирт является этанолом или растворителем, состоящим по существу из этанола, в форме, например, денатурированного спирта, такого как SVM, или технических метилированных спиртов. Наиболее предпочтительно низший кетон содержит воду, предпочтительно водный ацетон, например имеющий содержание воды от приблизительно 6% до приблизительно 12 мас.%. Предпочтительно лекарственное вещество суспендируют в низшем кетоне. Наши предварительные исследования 5 также подтверждают тот факт, что метанол и изопропиловый спирт также должны быть приемлемыми низшими спиртами. Согласно частному воплощению данного изобретения, гидрохлорид валацикловира образуется в растворе, например в смеси этанол/вода, при получении его, например, традиционным вышеупомянутым способом, и этот гидрохлорид валацикловира выделяют посредством частичного удаления указанного растворителя перегонкой с последующим осаждением,например посредством добавления ацетона. Гидрохлорид валацикловира (например, выделенный после вышеупомянутой стадии в) может быть отделен на этой стадии в нестабильной сольватированной форме посредством фильтрации. Этот продукт, который находится в нежелательной форме, затем может быть, по возможности, высушен и переработан в искомую безводную кристаллическую форму, как описано ниже. Влажный гидрохлорид валацикловира после первого выделения (как на вышеупомянутой стадии в), предпочтительно сушат, например,путем суспендирования в ацетоне с последующей фильтрацией и сушкой влажного твердого вещества, например, при температуре от приблизительно 30 С до приблизительно 70 С с получением по существу сухого гидрохлорида валацикловира. В этот момент гидрохлорид валацикловера может содержать большую долю дигидратной формы, которая имеет теоретическое содержание гидратной воды примерно около 9,8%. Согласно способу образования безводного кристаллического гидрохлорида валацикловира,по существу сухой гидрохлорид валациклокловира (полученный ранее) смешивают с некоторым количеством низкомолекулярного спирта,такого как этанол или денатурированный спирт,предпочтительно в количестве приблизительно от 15 до 40 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 17 до 30 мас.%. Затем смесь нагревают, например, от приблизительно 50 до 70 С в течение нескольких часов. И, наконец,продукт сушат в вакууме для удаления остаточного растворителя, например, при температуре приблизительно от 50 до 70 С. В настоящем изобретении также предлагается безводная кристаллическая форма гидрохлорида валацикловира (в дальнейшем именуемая как "активное соединение") для применения в медикаментозной терапии, например, для лечения заболеваний вирусной природы у животных, в частности млекопитающих, а именно человека. Указанное соединение является наиболее полезным при лечении заболеваний, вызванных различными ДНК-вирусами, например герпесными инфекциями, в частности, простым герпесом 1 и 2, вирусом ветряной оспы, цитомегаловирусом, Эпстайна-Барр вирусом (Epste-inBarr) или вирусом герпеса человека - 6 (HHV-6), 000364 6 равно как и заболеваний, вызванных вирусом гепатита В. Указанное активное соединение также может применяться для лечения инфекций вируса папилломы или бородавочного вируса и, кроме того, может вводиться в сочетании с другими терапевтическими агентами, например с зидовудином, для лечения ретровирусных сопутствующих инфекций, в частности ВИЧ-инфекций. Помимо применения в лекарственной терапии человека активное соединение с целью лечения заболеваний вирусной природы может быть введено и другим животным, в частности млекопитающим. В соответствии с настоящим изобретением также предлагается способ лечения вирусной инфекции, в частности герпесной вирусной инфекции, у животного, в частности млекопитающего, например человека, включающий введение животному эффективного антивирусного количества активного соединения. В настоящем изобретении предлагается также применение активного соединения для приготовлении лекарственного препарата для лечения вирусных инфекций. Активное соединение может быть введено любым путем, соответствующим подлежащему лечению состоянию, но предпочтительным путем введения является пероральный. Однако следует иметь в виду, что предпочтительный путь введения может меняться, например, в зависимости от состояния реципиента. Для каждого из указанных выше применений и показаний к применению требуемые количества активного ингредиента (определенного выше) будут зависеть от ряда факторов, включая тяжесть состояния, подлежащего лечению, и индивидуальность реципиента, и, в конечном счете, они выбираются по усмотрению лечащих врача или ветеринара. Однако обычно для каждого из этих применений и показаний к применению приемлемая эффективная доза будет лежать в интервале от 1 до 150 мг на килограмм веса тела реципиента в день, предпочтительно в интервале от 5 до 120 мг на килограмм веса тела в день (если не определено иначе, то все значения массы активного ингредиента вычисляют относительно валацикловира в форме свободного основания). Желаемую дозу предпочтительно представляют в виде одной, двух, трех или четырех, либо большего числа поддоз, вводимых через соответствующие интервалы в течение дня. Эти поддозы могут вводиться в единичных дозовых формах, например, содержащих приблизительно от 50 до 2000 мг, предпочтительно приблизительно 250, 500, 1000 или 2000 мг активного ингредиента на единичную дозовую форму. В качестве рекомендуемых приводят следующие схемы приема: лечение инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса 1 и 2 типа: общая дневная доза 7 приблизительно 1 или 2 г, вводимая по 500 мг два раза в день или по 1 г два раза в день в течение от 5 до 10 дней; подавление инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса 1 и 2 типа: общая дневная доза приблизительно от 250 мг до 1 г в продолжение приблизительно от 1 до 10 лет (в зависимости от пациента); лечение инфекций, вызываемых вирусом ветряной оспы (например опоясывающего лишая): дневная доза приблизительно 3 г, вводимая по 1 г три раза в день в течение семи дней; подавление цитомегаловирусных инфекций: общая дневная доза приблизительно 8 г, вводимая по 2 г 4 раза в день. Для перенесших трансплантацию пациентов эту дневную дозу вводят в течение трех-шести месяцев в период с повышенным риском, а для ВИЧ-положительных пациентов указанную дневную дозу вводят, как обычно рекомендуется, для повышения "качества жизни", например, в течение двух или более лет. Полученные результаты свидетельствуют о том, что валацикловир может применяться для эффективного подавления рецидивирующего генитального герпеса в однократной дневной дозе от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг в период эффективного лечения. Наиболее вероятные дневные дозы составляют 250 мг, 500 мг или 1000 мг. Несмотря на то, что возможно вводить один активный ингредиент, предпочтительно представлять его в виде фармацевтического препарата. Такой препарат содержит вышеописанный активный ингредиент совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами и, возможно, другими терапевтическими ингредиентами. Эксципиент(ы) должен быть "приемлем" в том смысле,что он должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата, не должен быть опасным для его реципиента. К числу таких препаратов относятся препараты, пригодные для перорального введения,которые могут быть легко представлены в единичной дозовой форме, изготавливаемой любым из известных фармации способом. Такие способы включают стадию смешения активного ингредиента с носителем, который составляет один или больше дополнительных ингредиентов. Как правило, препараты готовят путем равномерного и однородного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, либо с обоими типами носителей, а затем, если необходимо, формуют продукт. Препараты по изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть изготовлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, крахмальные облатки, порошки из гранул или таблетки (например, таблетка для глотания, сосания или разжевывания), каждая из которых содержит заданное количество актив 000364 8 ного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии вода-в-масле или масло-в-воде. Активный ингредиент может быть изготовлен в виде болюса, лекарственной кашки или пасты. Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, возможно с одним или несколькими добавочными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием на соответствующей установке активного ингредиента в свободнотекущей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанные со связывающим веществом,смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием на соответствующей установке смеси порошкообразных соединений, смоченных инертным жидким разбавителем. Таблетки по возможности могут быть покрыты оболочкой или иметь бороздку, могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое выделение из них активного ингредиента. Предпочтительными препаративными формами единичной дозы являются препаративные формы, содержащие дневную дозу или единичную дневную под-дозу (как уже отмечалось ранее), или ее соответствующую фракцию,активного ингредиента. Следует иметь в виду, что в дополнение к вышеуказанным ингредиентам, препараты по изобретению могут содержать другие традиционные вещества, относящиеся к типу препарата,о котором идет речь, например, составы, пригодные для перорального введения, могут включать вкусовые вещества или маскирующие вкус вещества. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. А. 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6-оксо-9 Н-пурин-9-ил)метокси]-этил-N-[(бензилокси) карбонил]-L-валинат.CBZ-L-валин (170 г) растворяли в диметилфорнамиде (DMF) (750 мл) и охлаждали. К нему добавляли охлажденный раствор N,Nдициклогексилкарбодиимида (DCC) (156,7 г) вDMF (266 мл) и перемешивали с охлаждением. Далее за один прием добавляли ацикловир (10,1 г) и затем, поддерживая охлаждение, 4(диметиламино)пиридин (9,4 г). Смесь перемешивали на холоду в течение ночи. Побочный продукт, выпавший в виде осадка белого цвета,удаляли фильтрованием. Объем фильтрата уменьшали с помощью вакуумной перегонки и концентрат обрабатывали водой (663 мл), после чего нагревали до 70 С. Суспензию охлаждали до 20 С, фильтровали и твердое вещество про 9 мывали водой. Влажный неочищенный материал далее очищали перекристаллизацией из денатурированного спирта (1,2 л), получая поименованное в заголовке соединение в виде влажного твердого кристаллического вещества белого цвета (281,5 г). Б. Гидрохлорид 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6 оксо-9 Н-пурин-9-ил)метокси]этил-L-валината. 2-[(2-Aмино-1,6-дигидро-6-оксо-9 Н-пурин 9-ил)метокси]этил-N-[(бенэилокси)карбонил]-Lвалинат (175 г) загружали в водный денатурированный спирт (335 мл/795 мл) и нагревали до начала флегмообразования. После этого раствор охлаждали до 40 С. Суспензию обрабатывали катализатором - 5 % палладием-на-угле (влажный вес 35 г, 50%-ная водная влажность), затем в течение одного часа добавляли муравьиную кислоту (30,6 мл, 90% (маc./маc В течение следующего часа реакционную смесь перемешивали, после чего добавляли вторую порцию муравьиной кислоты (19,5 мл) и смесь фильтровали для удаления катализатора. Осадок на фильтре промывали денатурированным спиртом, объединенные фильтраты обрабатывали концентрированной соляной кислотой (33,7 мл) и полученную в результате смесь концентрировали с помощью вакуумной перегонки. 10 Затем в течение 15 мин к смеси добавляли ацетон (1295 мл) и суспензию перемешивали в течение 1 ч перед тем, как отфильтровать продукт. Твердое вещество после этого суспендировали в ацетоне (приблизительно 530 мл), повторно отфильтровывали и высушивали в вакууме при 60 С, получая поименованное в заголовке соединение (112,3 г; 81,6 %). Образец этого материала весом 15 г смешивали с денатурированным спиртом (приблизительно 7 мл) до влажного состояния и нагревали при перемешивании при 60 С в течение ночи в закрытой колбе с целью избежать потери растворителя и поддержать влажность смеси. Затем смесь высушивали при 60 С в вакууме,получая продукт в желаемой структурной форме. Физические данные: показатель Карла Фишера (Karl Fisher): 0,9 % (мас./мас.) воды. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 1 Б показаны на фиг.1 прилагаемых графических материалов. Значения расстояний d между кристаллографическими плоскостями и другие данные по дифракции рентгеновских лучей приведены в таблице 1. Таблица 1 Расстояния между кристаллограНомер пика Угол (град.) Пик (имп.) фич. плоскостями, d1 3,56 680 24,8 2 8,62 1151 10,25 3 9,42 87 9,38 4 10,86 1438 8,14 5 12,10 835 7,31 6 13,22 198 6,69 7 14,49 2172 6,11 8 15,12 455 5,85 9 15,90 352 5,57 10 16,45 1969 5,38 11 16,90 744 5,24 12 17,33 119 5,11 13 18,12 1013 4,89 14 22,71 1429 4,43 15 20,55 256 4,32 16 21,21 370 4,19 17 21,83 753 4,07 18 22,71 95 3,91 19 23,95 2893 3,71 20 25,10 171 3,54 21 26,21 1784 3,40 22 26,89 428 3,31 23 27,08 373 3,29 24 28,02 158 3,18 25 28,27 161 3,15 26 28,91 391 3,09 27 29,68 191 3,01 28 30,55 502 2,92 29 31,34 110 2,85 30 31,58 98 2,83 31 32,13 597 2,78 32 32,96 260 2,72 33 33,99 344 2,64 34 34,38 374 2,61 35 35,12 141 2,55 36 36,78 408 2,44 37 38,71 101 2,32 Порошковый образец, использованный для получения приведенных данных по дифракции рентгеновских лучей, получали так же, как и порошковый образец, использованный для получения данных по дифракции рентгеновских лучей из таблицы 2 (описывается далее ), за исключением следующих особенностей получения первого порошкового образца. Образец готовили размалыванием в течение 5 мин 1 г образца в пластмассовой чашке,используя два акриловых полимерных шара, вChemplex Spectromill. Затем образцы были вновь плотно утрамбованы в стеклянную щель на глубину 2 мм. Обзорную дифрактограмму рентгеновских лучей получали с помощью Sintag PADV дифрактометра в режиме ступенчатого сканирования с шагом 0,02 и временем счета, равным 10 с на шаг. В процессе сканирования штатив с образцом вращался со скоростью 1 оборот в секунду. Дополнительные данные приведены ниже. Генератор рентгеновского излучения: 45 кВ, 40 мА; Излучение: К-излучение меди; Фиксированная рассеивающая щель: 1 мм; Щель рассеяния падающего излучения: 2 мм; Щель рассеяния дифрагированного излучения: 0,5 мм; Приемная щель: 0,3 мм; Радиус гониометра: 235 мм; Детектор: cцинтилляционный с графитным монохроматором. Интенсивности пиков приведены в виде абсолютных значений числа импульсов в вершине пика. Единицы интенсивностей на графике дифракции рентгеновских лучей выражены как число импульсов/с Абсолютное число импульсов = (число импульсов/с) х время счета =(число импульсов/с) х 10 с. Значения интенсивностей пиков в таблице скорректированы с учетом фона и вклада длины волны К II рентгеновского излучения меди. Предполагается наличие незначительных отклонений в величинах расстояний d между кристаллографическими плоскостями, обусловленных использованием определенного дифрактометра и техникой приготовления анализируемого образца. Большего отклонения следует ожидать для величин относительных интенсивностей пиков. Идентификация точной кристаллической формы лекарственного вещества следует в первую очередь базировать на наблюдаемых значениях расстояний d между кристаллографическими плоскостями, придавая меньше значения относительным интенсивностям пиков. Для идентификации безводной кристаллической формы гидрохлорида валацикловира достаточно характерными являются пятнадцать наиболее интенсивных дифракционных пика. Эти пики имеют место при 10,250,08, 8,140,06, 7,310,06, 6,110,05, 5,850,03, 5,380,02, 5,240,02, 4,890,02, 4,430,02, 4,070,02, 3,710,02, 3,400,02, 3,310,02, 2,920,02, и 2,780,02 ангстремах. Ошибка в определении расстояний d между кристаллографическими плоскостями уменьшается с увеличением угла дифракционной развертки или уменьшением расстояний d между кристаллографическими плоскостями. Ошибка пика 10,25 ангстремов будет составлять приблизительно 0,08 ангстрема, а ошибка пика 2,78 ангстремов будет составлять приблизительно 0,01 ангстрема для достаточно настроенного дифрактометра и хорошо приготовленного образца. Первый пик в серии, зарегистрированный при 3,56, обусловлен гидратной кристаллической фазой гидрохлорида валацикловира, а не безводной кристаллической формой. Для образца безводного кристаллического гидрохлорида валацикловира были получены следующие значения расстояний d между кристаллографическими плоскостями: 10,20, 8,10,7,27, 6,68, 6,08, 5,83, 5,56, 5,37, 5,23, 5,10, 4,89,4,42, 4,31, 4,18, 4,06, 3,91, 3,71, 3,64, 3,54, 3,39,3,35, 3,32, 3,28, 3,22, 3,18, 3,14, 3,08, 3,00, 2,97,2,91, 2,85, 2,77, 2,70, 2,63, 2,60, 2,55, 2,44, 2,42,2,37, 2,32. Пятнадцатью наиболее характерными пиками являются следующие : 10,200,08, 8,100,05, 7,270,04, 6,080,03, 5,830,03, 5,370,02, 5,230,02, 4,890,02, 4,420,02, 4,060,01, 3,710,01, 3,390,01, 3,320,01, 2,90,01, и 2,770,01. Пример 2. А. 2-[(2-Амино-1,6-дигидро-6-оксо-9 Нпурин-9-ил) метокси]-этил-N-[(бензилокси) карбонил]-L-валинат.CBZ-L-валин (167 г) растворяли в диметилформамиде (DMF) (750 мл) и охлаждали. К нему добавляли охлажденный раствор N,Nдициклогексилкарбодиимида (DCC) (153,5 г) вDMF (266 ил) с последующим добавлением в один прием ацикловира (111,7 г). После этого к смеси добавляли 4-(диметиламино)пиридин (9,4 г) и смесь перемешивали на холоду в течение ночи. Побочный продукт, выпавший в виде осадка белого цвета, удаляли фильтрованием. Объем фильтрата уменьшали, как ранее, получая указанное в заголовке соединение (215,3 г). Б. Гидрохлорид 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6 оксо-9 Н-пурин-9-ил)метокси]этил-L-валината. 2-[(2-Амино-1,6-дигидро-6-оксо-9 Н-пурин 9-ил)метокси] этил -N-[(бензилокси)карбонил]L-валинат (200 г) загружали в водный денатурированный спирт (382 мл/908 мл) и нагревали до начала флегмообразования для растворения твердых веществ. Раствор охлаждали до 40 С. Суспензию обрабатывали катализатором - 5% палладием-на-угле в виде 50%-ной (маc./маc.) пасты с водой (40 г), затем в течение одного часа добавляли муравьиную кислоту (96%(маc./маc.); 32,8 мл). В течение следующего часа реакционную смесь перемешивали, после чего добавляли вторую порцию муравьиной кислоты(20,88 мл) и смесь фильтровали для удаления катализатора. Фильтрат обрабатывали концентрированной соляной кислотой (38,56 мл) и полученную в результате смесь концентрировали под вакуумом. Затем в течение 15 мин к смеси добавляли ацетон (1480 мл) и суспензию перемешивали в течение 1 ч перед тем, как отфильтровать продукт. Твердое вещество после этого суспендировали в ацетоне (приблизительно 500 мл), повторно отфильтровывали и высушивали в вакууме при 60 С, получая поименованное в заголовке соединение (137,75 г; 87,6 %). Образец этого материала весом 10 г смешивали с денатурированным спиртом (3,5 мл),нагревали в течение нескольких часов при 60 С и растворитель удаляли под вакуумом, получая продукт в желаемой структурной форме. Результат: гидрохлорид валацикловира в безводной кристаллической форме был получен по существу свободным от других форм гидрохлорида валацикловира (т.е. с чистотой более чем примерно 90 мас.% безводной кристаллической формы). Физические данные. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 1(Б) показаны на фиг. 2 и 3 прилагаемых графических материалов, на которых фиг. 2 представляет собой дифрактограмму рентгеновских лучей в линейном масштабе; фиг.3 представляет собой дифрактограмму рентгеновских лучей в масштабе квадратного корня. Значения расстояний d между кристаллографическими плоскостями и другие данные по дифракции рентгеновских лучей приведены в таблице 2. Таблица 2 Номер пика Дифрактограммы продукта из примера 2 Б были получены на автоматическом рентгенодифрактометре для порошковых образцов Phillips PW1800, используя развертку от 2 до 45 2 с шаговыми интервалами 0,02 и временем интегрирования 4 с на шаг. Режим генератора: 40 кВ, 45 мА, Сu 1, 2 длины волн: 1,54060, 1,54439; величина шага,время образца: 0,02, 4,00 с, 0,005 градус/с; использование монохроматора: да; рассеивающая щель: автоматическая (длина облучаемого образца: 10,0 мм); угловой диапазон пиков: 2,00045,000; диапазон расстояний между кристаллографическими плоскостями D: 44,1372-2,01289; критерий положения пика: максимум сглаженных данных; диапазон ширины крист. пика: 0,00- 2,00; минимальное значение величины пика: 0,75 максимальной интенсивности: 7621 импульсов в секунду, 1905,3 импульсов в секунду. Порошковый образец готовили следующим образом. Порцию гидрохлорида валацикловира весом 1 г помещали в полистирольный контейнер емкостью 10 мл (Retsch, ref 31-762), содержащий 2 акриловых шарика (ref 26-253), и перетирали до очень тонкого порошка с помощью%-ной мощности в течение пяти минут. Измельченный порошок загружали в держатель образца PW1811/10 фирмы Philips, который был помещен в перевернутом состоянии на совер 15 шенно гладкую поверхность (например, как у стеклянной пластинки или хорошо отполированного листа металла). После этого порошок упаковывали в держатель, добавляя его до тех пор, пока держатель не заполнится. Затем нижнюю пластину PW 1811 00 фирмы Philips прижимали к держателю и собранную целиком систему переворачивали перед тем, как удалить находящуюся теперь сверху стеклянную/ металлическую пластинку и открыть гладкую поверхность образца, которая была закрыта поверхностью держателя. Как показано выше, кристаллические формы гидрохлорида валацикловира могут быть охарактеризованы их картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке. На фиг.1-3 представлены дифрактограммы безводной кристаллической формы гидрохлорида валацикловира в виде линейного графика (фиг.1 и 2) и графика в масштабе квадратного корня (фиг.3). В каждом случае дифрактограмма показывает число импульсов (интенсивность дифракционного пика) как функцию угла дифракции 29. Линейный график дает возможность легко нормировать интенсивности пиков, тогда как график в масштабе квадратного корня ослабляет небольшие пики, подчеркивая тем самым главные пики в дифрактограмме. Пример 3. Измерения гигроскопичности и стабильности безводного кристаллического гидрохлорида валацикловира. Гигроскопичность: для измерения равновесных профилей сорбции воды применяли комплексную систему микровесов (ModelMB300G,VTI Corp.), взвешивая около 20 мг гидрохлорида валацикловира и используя следующие условия. Параметры сушки: температура: 65 С; скорость нагревания: 10 С/мин; критерии равновесия: 5 мкг; образцовый интервал: 5 мин. Параметры сорбции: температура: 25 С; критерии равновесия: 5 мкг; образцовый интервал : 5 мин. Интервал сбора данных: 2 мин. Сорбция/десорбция воды представляет собой изотермы, показанные на фиг.4. Изотерма показывает, что абсорбируется только небольшое количество воды. Эта абсорбция в действительности обусловлена присутствием в образце гидратной кристаллической формы, что соответствует 0,9 мас.% воды, измеренной титрованием по Карлу Фишеру. Действие небольшого количества этого гидрата можно видеть более ясно при сравнении с изотермой на фиг.5, которая получена для по существу 100%-ной безводной кристаллической формы. Дифракция рентгеновских лучей на порошке: не выявлено никакого различия между исходным образцом порошка и образцами материала, хранившегося в течение 4 недель при Четырехнедельные данные по химической стабильности сыпучего материала: Мас.% по безводному основанию Комнат 40 С/ Исходная 40 С ная T/ 75% OB 60% OBL-валин НО(0,1%) НО НО НО Гидрохлорид 2 гидроксиэтилвали- НО(0,1%) НО НО НО ната Ацикловир 0,9 0,9 0,9 0,9 Гуанин НО(0,1%) НО НО НОD-изомер: Валацикловира 1,1 1,2 1,1 1,2 Валацикловир НСl 97,3 97,8 98,2 97,5 НО - не определялся. Данные округлены до ближайшего 1,1 мас.%.- Нет никакого сколько-нибудь значительного увеличения в гидрохлориде 2-гидроксиэтилвалината; фактические величины между исходной и 4 недельной точками различаются в пределах 0,03 % друг от друга (что в пределах экспериментальной ошибки). Пример 4. Дальнейшие исследования гигроскопичности и стабильности были проведены по существу на 100%-ной безводной кристаллической форме при 30 С/75% ОВ (12 месяцев) и 40 С/75% ОВ (6 месяцев). Образцы, хранившиеся при 30 С/75% ОВ и 40 С/75% ОВ в течение 12 месяцев и 6 месяцев,соответственно, не показали заметных изменений в содержании влаги (Карл Фишер) или кристалличности (согласно результатам дифракции рентгеновских лучей на порошке). Используя комплексную систему микровесов, обнаружено,что не более чем 0,5 мас.% воды поглощается при 25 С при относительной влажности вплоть до 90%. Более того, отдельный образец, хранившийся 2,5 месяца при 25 С и 75% ОВ, подтверждает содержание влаги, измеренное с помощью комплексной системы микровесов, то есть, около 0,3% влаги при 75% ОВ. Эти результаты указывают, что безводная кристаллическая форма гидрохлорида валацикловира является химически и физически стабильной. Эти характеристики придают безводной кристаллической форме хорошие препаративные свойства и свойства хранения, и обеспечивают получение с высокой воспроизводимостью партий кристаллической формы высокой чистоты. Пример 5. Таблетированный препарат. Следующие препараты были приготовлены соответствующим образом, используя безводный кристаллический валацикловир. Пример Ингредиенты Пример 6. Приготовление таблеток. Следующие препараты были приготовлены соответствующим образом, используя безводный кристаллический валацикловир. Пример Ингредиенты- Объемная плотность 0,60 г/см 3 после 50 постукиваний (безводная кристаллическая форма); содержание воды по Карлу Фишеру = 0,4. Приготовление таблеток для примера 5. Этап 1. Нижеследующие ингредиенты просеивали с помощью ручного сита: 30 Меш гидрохлорид валацикловира; лактоза; микрокристаллическая целлюлоза; повидон КЗ 0; кросповидон; 60 Меш стеарат магния; коллоидный диоксид кремния (CSD). Этап 2. Ингредиенты с этапа 1 за исключением повидона, просеянные через сито в 30 меш, смешивали в течение 10 мин в смесителе с 18 Этап 3. 1,540 кг SD3 А-спирта (этанол, денатурированный 5% метанола) смешивали с 0,6600 кг очищенной воды и просеянный повидон (0,1548 кг) растворяли при ручном перемешивании в 0,6192 кг смешанных растворителей. Этап 4. Смешанные порошки с этапа 2 гранулировали в Littleford Lodige смесителе емкостью 1 кубический фут путем добавления в ходе перемешивании растворенного повидона. Добавляли еще 1,315 кг смешанного растворителя и смесь собирали в общую массу в общей сложности в течение семи минут, для чего использовали: лопасти - 7 мин, вибраторы - 6,5 мин. Этап 5. Гранулы с этапа 4 высушивали вFluid Bed Dryer (Glatt GPCG5) с входной температурой воздуха 50 С до приемлемого значения влажности, составляющего приблизительно от 1,0 до 3,0 % L.O.D. Этап 6. Гранулы с этапа 5 просеивали с помощью Fitz Mill Model M, снабженного ситом в 30 меш, с ножевой подачей, работающего на средней скорости. Этап 7. К гранулам с этапа 6 добавляли просеянный стеарат магния с этапа 1 и перемешивали в течение 5 мин, используя смеситель с этапа 2. Этап 8. Перемешанные со смазывающим веществом гранулы (с этапа 7) взвешивали(2,650 кг) и к ним добавляли просеянный CSD с этапа 1, далее материал диспергировали вручную и перемешивали в течение 5 мин в смесителе с этапа 2. Смесь подвергали прессованию для формования таблеток на Manestry BetaPress, снабженном формирующим овальные капсулы оборудованием (19,1 мм х 10,2 мм) при значениях веса прессования приблизительно 935,5 мг. Приготовление таблеток для примера 6. Этап 1. Внутренние ингредиенты просеивали с помощью ручного сита (20 меш) и затем перемешивали в смесителе с V-оболочкой подходящих размеров в течение 10 мин. Этап 2. Перемешанные порошки с этапа 1 гранулировали в 10-литровом сильнорежущем миксере (модель - SP1) путем добавления чистой воды во время смешивания. Затем добавляли воду в количестве приблизительно 11-14 % от массы внутренних ингредиентов и смесь собирали в общую массу в течение 3-4,5 мин. Этап 3. Гранулы с этапа 2 высушивали в поддонной (примеры 5, 6 и 7) или вакуумной(примеры 3 и 4) сушилке (модель - SP1) при температуре 50 С до приемлемого содержания влаги, составляющего приблизительно 1,0-2,0 %L.O.D. Этап 4. Остальные ингредиенты просеивали через сито (20 меш) и добавляли к внутренним ингредиентам с этапа 3, после чего смесь просеивали с помощью Comil Model 197 AS,снабженной 0,062"-ситом.V-оболочкой подходящих размеров в течение 5 мин. Этап 6. Перемешанные гранулы с этапа 5 прессовали на Маnestry Beta Press, снабженном формирующим капсулы оборудованием (18,25 мм х 7,14 мм) при значениях веса прессования приблизительно 700 мг и силы прессования приблизительно от 14,5 до 18 кН. Этап 7. Таблетки могут быть дополнительно покрыты оболочкой с использованием стандартных методов, таких как применение концентрата белого цвета, метилгидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана, полиэтиленгликоля и полисорбата. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гидрохлорид валацикловира в безводной, по существу, кристаллической форме,имеющей следующие значения расстояний d между кристаллографическими плоскостями (в ангстремах): 10,200,08; 8,100,06; 7,270,06; 6,080,05; 5,830,03; 5,370,02; 5,230,02; 4,890,02; 4,420,02; 4,060,02; 3,710,02; 3,390,02; 3,320,02; 2,910,02; 2,770,02. 2. Кристаллический гидрохлорид валацикловира по п.1, отличающийся тем, что содержание гидратной воды в нем не превышает 3 мас.%. 3. Кристаллический гидрохлорид валацикловира по п.2, отличающийся тем, что содержание гидратной воды в нем не превышает 2 мас.%. 4. Кристаллический гидрохлорид валацикловира по п.3, отличающийся тем, что содержание гидратной воды в нем не превышает 1 мас.%. 5. Кристаллический гидрохлорид валацикловира по пп.1 - 4, отличающийся тем, что он имеет такую же картину дифракции рентгеновских лучей, как представлено на фиг.1 - 3. 6. Применение кристаллического гидрохлорида валацикловира в качестве лекарственного средства в медикаментозной терапии. 20 7. Способ лечения герпесной вирусной инфекции у человека, при котором на реципиента воздействуют эффективным против вируса герпеса количеством кристаллического гидрохлорида валацикловира по любому из пп. 1 - 5. 8. Способ получения гидрохлорида валацикловира в безводной кристаллической форме,имеющей значения расстояний d между кристаллографическими плоскостями по п.1, при котором гидрохлорид валацикловира обрабатывают спиртом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, или кетоном, имеющим от 3 до 6 атомов углерода, в количестве от 15 до 40 маc.% для превращения партии указанного гидрохлорида валацикловира в указанную безводную кристаллическую форму; а затем выделяют указанную безводную кристаллическую форму. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что перед указанной обработкой спиртом или кетоном получают валацикловир в растворе либо в форме свободного основания, либо в форме соли, превращают указанное свободное основание валацикловира или его соль в гидрохлорид валацикловира, выделяют гидрохлорид валацикловира из раствора и, по возможности, удаляют несвязанный растворитель, получая гидрохлорид валацикловира, по существу, в сухой форме. 10. Способ по пп.8 - 9, отличающийся тем,что гидрохлорид валацикловира обрабатывают этанолом или растворителем, по существу состоящим из этанола. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что этанол или растворитель, состоящий, по существу, из этанола, добавляют в количестве от приблизительно 17% до приблизительно 40% от массы, по существу, сухого валацикловира. Евразийский патент действует на территории всех Договаривающихся государств, кроме