Фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая суспендированный мометазона фуроат

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ,СОДЕРЖАЩАЯ СУСПЕНДИРОВАННЫЙ МОМЕТАЗОНА ФУРОАТ Описываются фармацевтические композиции для местного применения, содержащие по отношению к общей массе композиции: a) 0,01-0,2 мас.% мометазона фуроата, b) 5-18 мас.% гексиленгликоля, c) 20-40 мас.% воды и d) 25-70 мас.% масляной фазы, где мометазона фуроат суспендирован в композиции и масляная фаза выбрана из фармацевтически приемлемых углеводородов нефти; животных и растительных жиров и масел; жирных кислот, жирных спиртов,природных восков, силиконов и полиолов, иных, чем гексиленгликоль, или их смесей. Указанные композиции являются стабильными и могут безопасно и легко наноситься на большие площади поверхности кожи приемлемым путем для популяции пациентов в целом с целью лечения или предотвращения псориаза, атопического дерматита (атопической экземы) и других расстройств или заболеваний кожи, таких как контактный дерматит, себорейный дерматит, кератическая экзема,дисгидроз, дискоидная экзема, венозная экзема, герпетиформный дерматит, нейродерматит или аутоэкзематизация. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для местного применения,содержащим мометазон фуроат. Указанные композиции являются стабильными и могут безопасно и просто наноситься на большие площади поверхности кожи приемлемым путем для популяции пациентов в целом. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения указанных композиций и к способам лечения посредством введения композиций. Уровень техники Кортикостероиды для местного применения, как класс, демонстрируют противовоспалительные,направленные против зуда и сосудосуживающие действия. Они, как правило, используются для облегчения красноты, отека кожи (припухлости), зуда, обветривания, возникновения чешуек, образования волдырей, растрескивания, выделения эксудата через кожу и дискомфорта при псориазе, атопическом дерматите (атопической экземе) и других патологиях кожи, подобных контактному дерматиту, себорейному дерматиту, кератической экземе, дискоидной экземе, венозной экземе, герпетиформному дерматиту,нейродерматиту или аутоэкзематизации. Коммерчески, кортикостероидные продукты для местного нанесения доступны как мази, кремы,растворы, пены и лосьоны. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research(CDER) Data Standards Manual, Dosage Form (version 08) определяет мазь как "полутвердую дозированную форму, обычно содержащую менее 20% воды и летучих продуктов и более чем 50% углеводородов,восков или полиолов в качестве носителя, которая, как правило, предназначена для наружного нанесения на кожу или на слизистые оболочки"; крем как "эмульсионную, полутвердую дозированную форму,обычно содержащую более чем 20% воды и летучих продуктов и/или менее чем 50% углеводородов,восков или полиолов в качестве носителя, которая, как правило, предназначена для наружного нанесения на кожу или на слизистые оболочки"; и лосьон как "эмульсионную, жидкую дозированную форму, которая, как правило, предназначена для наружного нанесения на кожу". Благодаря их физико-химическим свойствам, лосьоны являются более приятными при использовании (косметически приемлемыми) для конечного пользователя, чем мази или крема, например, лосьоны легче наносить, чем мази или крема, и они, как правило, используются для лечения больших областей тела, для кожи, покрытой волосами, и на волосистой части головы. Хотя механизмы противовоспалительного воздействия являются неясными, видимо, существует некоторая корреляция между терапевтическими воздействиями кортикостероидов и их сосудосуживающей активностью. Анализы сосудосуживающих свойств обычно используют для сравнения и предсказания относительных терапевтических активностей кортикостероидов, наносимых местным образом(McKenzie A.W., Stoughton R.B.: Method for comparing percutaneous absorption of steroids. Arch Dermatol 1962; 86: 608-610). Мометазон фуроат представляет собой кортикостероид, обычно используемый при лечении воспалительных расстройств кожи, аллергических ринитов (таких как сенная лихорадка), и астмы. Мометазон фуроат представляет собой мелкодисперсный белый или беловатый порошок, который нерастворим в воде, немного растворим в октаноле, и умеренно растворим в этиловом спирте. Исключительно плохая растворимость мометазона фуроата является ограничением для разработки фармацевтических композиций для местного применения. Различные растворители используют для разработки фармацевтических композиций для местного применения, содержащих мометазон фуроат, либо содержащих указанный мометазон фуроат частично растворенный и частично суспендированный, либо содержащих лекарственное средство, растворенное полностью, благодаря присутствию солюбилизирующих агентов. Таким образом, патент СШАUS 4775529 описывает фармацевтические композиции для местного применения, содержащие кортикостероиды (включая мометазон фуроат), на водно-спиртовой основе,содержащей a) 15-50 мас.% пропиленгликоля, b) 20-40 мас.% изопропилового спирта, c) 20-60 мас.% воды, d) 0,1-3,0 мас.% загущающего агента и e) буфер для установления pH в пределах между 3,0-6,0. Другие фармацевтические композиции для местного применения на основе мометазона фуроата/пропиленгликоля описаны в WO 9108733, WO 2004105686 и WO 2008126076. С другой стороны, патент СШАUS 4808610 описывает фармацевтические композиции для местного применения, содержащие: a) 0,01-0,25% мометазона фуроата, b) 5-20% гексиленгликоля, c) 1,0-5,0% воды, d) 2,0-10,0% белого воска, e) 40-70% белого вазелина и другие ингредиенты. Патент СШАUS 4808610 показывает, что когда мометазон фуроат частично растворен и частично суспендирован в препаратах крема на основе пропиленгликоля, получаемые препараты не обладают необходимой эффективностью; а когда мометазон фуроат является полностью растворенным в препаратах крема на основе олеилового спирта/пропиленгликоля, полученные препараты не только не имеют необходимой активности,но также являются раздражителями при исследованиях на коже кроликов. В дополнение к этому, в соответствии с патентом СШАUS 4808610 препараты, содержащие агенты, солюбилизирующие лекарственное средство, могут приводить к ухудшению активности. Наконец, Европейский патент EP 1886686 описывает фармацевтические композиции для местного применения, содержащие: a) 0,01-0,2 мас.% мометазона фуроата, b) 10-90 мас.% воды и c) сочетания по меньшей мере одного ароматического спирта и, по меньшей мере, растворителя, выбранного из двух различных групп, и e) другие необязательные добавки. В соответствии с Европейским патентом EP 1886686 сочетание ароматического спирта и растворителя увеличивает растворимость мометазона фуроата, устраняя его преципитацию, даже в случае увеличения содержания воды. Неожиданно обнаружено, что фармацевтические композиции для местного применения, содержащие мометазон фуроат, суспендированный в препаратах на основе гексиленгликоля (то есть фармацевтические композиции для местного применения, содержащие твердые частицы мометазона фуроата, диспергированные в препаратах на основе гексиленгликоля), являются стабильными, демонстрируют эффективность, сравнимую с композициями мометазона фуроата, доступными на рынке, и благодаря своим физико-химическим свойствам, легко наносятся на кожу (легко распределяются на коже), в частности, на кожу, покрытую волосами, быстро поглощаются, не являясь раздражающими для кожи, и в результате,они являются более приятными при использовании для популяции пациентов в целом. Сущность изобретения Теперь неожиданно обнаружено, что фармацевтические композиции для местного применения, содержащие, по отношению к общей массе композиции:d) 25-70 мас.% масляной фазы, где мометазона фуроат суспендирован в композиции, а масляная фаза выбрана из фармацевтически приемлемых углеводородов нефти, в частности минеральных масел, парафинов и восков; животных и растительных жиров и масел; жирных кислот, жирных спиртов, природных восков, силиконов и полиолов, иных, чем гексиленгликоль, или их смесей являются стабильными и демонстрируют эффективность, сравнимую с композициями мометазона фуроата, доступными на рынке,хотя имеют более высокое содержание воды и содержат мометазон фуроат, суспендированный (диспергированный) в композиции, а не растворенный в ней. Кроме того, благодаря их физико-химическим свойствам, указанные фармацевтические композиции для местного применения легко наносятся на кожу(легко распределяются на коже), в частности на коже, покрытой волосами, быстро поглощаются, не являясь раздражающими для кожи, и в результате, являются более приятными при использовании для популяции пациентов в целом. В дополнение к этому, пациенты, которых лечат фармацевтическими композициями для местного применения по настоящему изобретению, демонстрируют лучшие значения гидратация кожи и время поглощения в коже, чем пациенты, которых лечат композициями мометазона фуроата, доступными на рынке. Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, для использования при лечении или предотвращении псориаза, атопического дерматита (атопической экземы) и других расстройств или заболеваний кожи. Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию композиции, как определено выше,для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения псориаза, атопического дерматита (атопической экземы) и других расстройств или заболеваний кожи. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего псориазом, атопическим дерматитом (атопической экземой) и другими расстройствами или заболеваниями кожи, которые включают нанесение на пораженный участок кожи указанного субъекта эффективного количества фармацевтической композиции для местного применения, как определено выше. Подробное описание изобретения Мометазон фуроат. Мометазон фуроат [9,21-дихлор-11,17-дигидрокси-16-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-17-(2 фуроат)] представляет собой кортикостероид, имеющий эмпирическую формулу C27H30Cl2O6 и молекулярную массу 521,4 г/моль. В соответствии с настоящим изобретением предпочтительно используют безводный мометазон фуроат. Безводный мометазон фуроат представляет собой мометазон фуроат, в котором нет ассоциированных молекул воды. Безводный мометазон фуроат может отличаться от мометазона фуроата моногидрата,который представляет собой гидратированную форму мометазона фуроата, которая имеет молекулярную формулу C27H30Cl2O6H2O. Гексиленгликоль. Гексиленгликоль (2-метил-2,4-пентандиол) представляет собой прозрачную, бесцветную, вязкую жидкость, которая поглощает влагу, когда экспонируется для влажного воздуха. Он является смешиваемым с водой, спиртом, простым эфиром, хлороформом, ацетоном и множеством других органических растворителей. Гексиленгликоль имеет эмпирическую формулу C6H14O2 и молекулярную массу 118,2 г/моль. Водные жидкие фармацевтические композиции. Настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции для местного применения,содержащие, по отношению к общей массе композиции:d) 25-70 мас.% масляной фазы. В фармацевтических композициях для местного применения в соответствии с настоящим изобретением количество a) мометазона фуроата, предпочтительно, находится в пределах от 0,05 до 0,15 мас.%,более предпочтительно от 0,08 до 0,12 мас.%, по отношению к общей массе композиции. Количество соединения b) гексиленгликоля предпочтительно находится в пределах от 7 до 15 мас.%, более предпочтительно от 8 до 13 мас.%, по отношению к общей массе композиции. Количество соединения c) воды предпочтительно находится в пределах от 25 до 40 мас.%, более предпочтительно, от 25 до 35 мас.%, еще более предпочтительно от 26 до 34 мас.% по отношению к общей массе композиции. Предпочтительно фармацевтические композиции для местного применения в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержат по отношению к общей массе композиции d) 25-70 мас.%, предпочтительно, 30-65 мас.%, более предпочтительно 35-45 мас.% масляной фазы. В соответствии с настоящим изобретением масло представляет собой вещество, которое находится в вязком жидком состоянии ("маслянистое") при комнатной температуре или при температуре чуть выше нее, и является как гидрофобным (несмешиваемым с водой), так и липофильным (смешиваемым с другими маслами). Пригодные для использования масляные фазы в соответствии с настоящим изобретением представляют собой углеводороды нефти (минеральные масла, парафины и воски), животные и растительные жиры и масла, жирные кислоты, жирные спирты, природные воски, силиконы и полиолы, иные,чем гексиленгликоль, или их смеси. Пригодные для использования углеводороды нефти, то есть минеральные масла, парафины и воски из нефти в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой: твердый парафин, жидкий парафин (жидкий вазелин или Paraffinum Liquidum), светлый жидкий парафин (светлый жидкий вазелин или Paraffinum Perliquidium), белый мягкий парафин (белый вазелин), желтый мягкий парафин (желтый вазелин), макрокристаллические парафиновые воски (которые представляют собой смеси, которые состоят в основном, из насыщенных C18-C30 углеводородов и меньших количеств изоалканов и циклоалканов с молекулярной массой в пределах между 250 и 450 г/моль, и хотя они являются твердыми при комнатной температуре, они имеют низкие температуры плавления, обычно находящиеся в пределах между 40 и 60C), микрокристаллические парафиновые воски (которые состоят из C40-C55 соединений, которые содержат, в дополнение к нормальным углеводородам, большие количества изоалканов и нафтенов с длинными алкильными боковыми цепями, изоалканы образуют микрокристаллы, микрокристаллические парафиновые воски имеют среднюю молекулярную массу, находящуюся в пределах между 500 и 800 г/моль, они являются твердыми при комнатной температуре и имеют температуры плавления, находящиеся в пределах между 60 и 90C), или их смеси. Предпочтительные углеводороды нефти представляют собой твердый парафин, жидкий парафин,светлый жидкий парафин, белый мягкий парафин или их смесь, особенно предпочтительными являются жидкий парафин, белый мягкий парафин или их смеси. Пригодные для использования животные или растительные жиры и масла в соответствии с настоящим изобретением представляют собой сложные эфиры линейных и/или разветвленных, насыщенных и/или ненасыщенных алканкарбоновых кислот с длиной цепи от 1 до 30 атомов углерода и линейные и/или разветвленные, насыщенные и/или ненасыщенные спирты с длиной цепи от 1 до 30 атомов углерода; или представляют собой сложные эфиры ароматических карбоновых кислот и линейные и/или разветвленные, насыщенные и/или ненасыщенные спирты с длиной цепи от 1 до 30 атомов углерода. Эти масла могут быть преимущественно выбраны из группы, состоящей из изопропилмиристата,изопропилпальмитата, изопропилстеарата, изопропилолеата, н-бутилстеарата, н-гексиллаурата, ндецилолеата, изооктилстеарата, изононилстеарата, изононилизононаноата, 2-этилгексиллаурата, 2 этилгексилпальмитата, 2-этилгексилкокоата, 2-гексилдецилстеарата, 2-этилгексилизостеарата, 2 окстилдодецилпальмитата, цетилпальмитата, олеилолеата, олеилэруката, эруцилолеата, эруцилэруката, а также синтетических, полусинтетических и природных смесей сложных эфиров, таких как масло жожоба(природная смесь сложных эфиров мононенасыщенных монокарбоновых кислот с C18-C24 цепью, а также с мононенасыщенными одноатомными спиртами и с длинной C18-C24 цепью). Другие пригодные для использования масла типа сложных эфиров насыщенных алканкарбоновых кислот и спиртов представляют собой сложные метиловые эфиры жирных кислот, предпочтительно,сложные метиловые эфиры C6-C24 жирных кислот из животных и растительных жиров и масел, таких как хлопковое, сафлоровое, кокосовое, рапсовое, льняное, пальмовое, пальмовое косточковое, подсолнечное,олеиновое, оливковое масло, масло из оливкового жмыха, касторовое масло, животный жир, соевое, талловое масло, и тому подобное, возможно, полностью или частично гидрогенизированные, а также очи-3 022967 щенные или синтетические жирные кислоты, такие как капроновая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота (цетиловая кислота),пальмитолеиновая кислота, стеариновая кислота, изостеариновая кислота, 2-этилгексановая кислота,олеиновая кислота, рицинолевая кислота, элаидиновая кислота, петроселиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, арахидиновая кислота, гадолиновая кислота, бегеновая кислота и эруковая кислота, или их смеси. Другие пригодные для использования животные или растительные жиры и масла в соответствии с настоящим изобретением представляют собой триглицериды жирных кислот, в особенности, сложные триглицериновые эфиры линейных и/или разветвленных, насыщенных и/или ненасыщенных алканкарбоновых кислот с длиной цепи от 6 до 24 атомов углерода, предпочтительно, от 10 до 18 атомов углерода. Жирные кислоты, этерифицирующие различные положения глицерина, могут быть различными, образовывая большое количество возможных сочетаний, включая позиционные сочетания. Положение различных жирных кислот в природных триглицеридах не является случайным, но скорее оно зависит от происхождения жира. Более простые триглицериды представляют собой соединения, состоящие из единственной жирной кислоты. Триглицериды жирных кислот преимущественно могут быть выбраны, например, из группы, состоящей из синтетических, полусинтетических и природных масел, таких, например, как животные жиры и масла, такие как говяжье сало, свиной жир, костяное масло, жиры и масла морских животных (рыб,таких как сельдь, треска или сардины; китообразные; и тому подобное); и из растительных жиров и масел, таких как масло авокадо, миндальное масло, масло фундука, масло пальмы бабассу, масло бурачника, арахисовое масло, масло канолы, конопляное масло, масло расторопши, сафлоровое масло, масло чуфа, кокосовое масло, рапсовое масло, масло чернушки посевной, масло ростков пшеницы, подсолнечное масло, льняное масло, масло орехов макадамия, кукурузное масло, масло грецких орехов, оливковое масло и его субпродукты, такие как масло из оливкового жмыха, пальмовое масло и его фракции, такие как пальмовый олеин и пальмовый стеарин, масло энотеры, масло плодов шиповника, касторовое масло,масло из рисовых отрубей, масло из косточек абрикоса, хлопковое масло, тыквенное масло, косточковое пальмовое масло и его фракции, такие как пальмовый косточковый олеин и пальмовый косточковый стеарин, масло виноградных косточек, кунжутное масло, соевое масло, масло какао, масло из семян дерева ши, и тому подобное. Особенно предпочтительными являются растительные жиры и масла, как описано выше. Пригодные для использования жирные кислоты в соответствии с настоящим изобретением представляют собой C6-C24 жирные кислоты из растительных и животных жиров и масел, такие как те, которые описаны ранее, такие как хлопковое, сафлоровое, кокосовое, рапсовое, льняное, пальмовое, пальмовое косточковое, подсолнечное, олеиновое, оливковое, оливковое масло из жмыха, касторовое масло,животный жир, соевое, талловое масло, и тому подобное, возможно полностью или частично гидрогенизированные, а также очищенные или синтетические жирные кислоты, такие как капроновая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая (цетиловая) кислота, пальмитолеиновая кислота, стеариновая кислота, изостеариновая кислота, 2 этилгексановая кислота, олеиновая кислота, рицинолевая кислота, элаидиновая кислота, петроселиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, арахидиновая кислота, гадолиновая кислота, бегеновая кислота и эруковая кислота, или смеси их технических сортов. Предпочтительными являются жирные кислоты типа лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, пальмитолеиновой, стеариновой, изостеариновой, 2-этилгексановой, олеиновой, рицинолевой, бегеновой, или их смесей, в частности, масла растительного происхождения. Пригодные для использования жирные спирты в соответствии с настоящим изобретением представляют собой C6-C24 жирные спирты из растительных и животных жиров и масел, такие как те, которые описаны ранее, такие как хлопковое, сафлоровое, кокосовое, рапсовое, льняное, пальмовое, пальмовое косточковое, подсолнечное, олеиновое, оливковое, оливковое масло из жмыха, касторовое масло, животный жир, соевое, талловое масло и тому подобное, возможно, полностью или частично гидрогенизированные, а также очищенные или синтетические жирные спирты, такие как капроиловый спирт, каприловый спирт, каприновый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, пальмитиловый (цетиловый) спирт, пальмитоиловый спирт, стеариловый спирт, изостеариловый спирт, 2-окстилдодеканоловый, 2 этилгексаноиловый спирт, олеиловый спирт, рицинолеиловый спирт, элаидиловый спирт, петроселиновый спирт, линолеиловый спирт, линоленовый спирт, арахидиловый спирт, гадолеиловый спирт, бегениловый спирт и эруциловый спирт, или смеси их технических сортов, такие как цетостеариловый спирт. Жирные спирты типа лаурилового, миристилового, пальмитилового, пальмитолеилового, стеарилового,изостеарил 2-этилгексаноилового, олеилового, рицинолеилового и бегенилового спирта или смеси их технических сортов, такие как цетостеариловый спирт, являются предпочтительными, в особенности соединения растительного происхождения. Пригодные для использования природные воски в соответствии с настоящим изобретением представляют собой канделильский воск, карнаубский воск, японский воск, воск из эспарто, воск пробкового дерева, воск гуарумы, рисовый воск, воск сахарного тростника, воск ouricury, горный воск, пчелиный воск, шеллаковый воск, спермацетовый, ланолин шерсти (воск), воск из курдючного жира, церезиновые воски, торфяные воски, озокерит, а также химически модифицированные воски (твердые воски), например, сложные эфиры горного воска, воски, полученные с помощью способа Фишера-Тропша, гидрогенизированные воски жожоба и синтетические воски. Пригодные для использования силиконы в соответствии с настоящим изобретением представляют собой циклические и/или линейные силиконы, которые могут быть обнаружены как мономеры, в целом,характеризуются структурными элементами, такими как где атомы кремния могут быть замещенными алкильными или арильными радикалами, одинаковыми или различными, представленными здесь, в целом, группами R1-R4. Линейные силиконы с силоксановыми единицами, пригодные для использования в соответствии с настоящим изобретением, в целом, характеризуются структурными элементами, такими как где атомы кремния могут быть замещены алкильными или арильными радикалами, одинаковыми или различными, представленными здесь в целом группами R1-R4 (имея в виду, что количество различных радикалов необязательно ограничено до 4), m может принимать значения от 2 до 200000. Циклические силиконы, пригодные для использования в соответствии с настоящим изобретением, в целом, характеризуются структурными элементами, такими как где атомы кремния могут быть замещенными алкильными или арильными радикалами, одинаковыми или различными, представленными здесь, в целом, группами R1-R4 (имея в виду, что количество различных радикалов необязательно ограничено до 4), n может принимать значения от 3/2 до 20. Дробные значения n указывают, что могут существовать нечетные числа силоксановых групп, присутствующих в кольце. Конкретные примеры включают циклический метилсилоксан, имеющий формулу [(CH3)2SiO]x, в которой x равно 3-6, или короткоцепные линейные метилсилоксаны, имеющие формулуCH3)2SiO[(CH3)2SiO]ySi(CH3)3, в которой y равно 0-5. Некоторые пригодные для использования циклические метилсилоксаны представляют собой гексаметилциклотрисилоксаны (D3), твердые вещества с температурой кипения 134C и формулой[(Me2)SiO]4; декаметилциклопентасилоксан (D5) (циклометикон) с температурой кипения 210C, вязкостью 3,87 мм 2/с и формулой [(Me2)SiO]5 и додекаметилциклогексасилоксан (D6) с температурой кипения 245C,вязкостью 6,62 мм 2/с и формулой [(Me2)SiO]6. Некоторые пригодные для использования короткоцепные линейные метилсилоксаны представляют собой гексаметилдисилоксан (ММ) с температурой кипения 100C, вязкостью 0-65 мм 2/с и формулой мулой Me3SiO(Me2SiO)5SiMe3. Кроме того, могут также быть включены длинноцепные линейные силоксаны, такие как фенилтриметикон, бис(фенилпропил)диметикон, диметикон, диметиконол, циклометикон (октаметилциклотетрасилоксан), гексаметилциклотрисилоксан, поли(диметилсилоксан), цетилдиметикон и бегеноксидиметикон. В дополнение к этому смеси циклометикона и изотридецилизононаноата и циклометикона и 2 этилгексилизостеарата также представляют собой пригодные для использования силиконы в соответствии с настоящим изобретением. Пригодные для использования полиолы, иные, чем гексиленгликоль, в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно представляют собой водорастворимые полиолы, такие как многоатомные спирты с двумя или более гидроксильными группами в их молекуле. Конкретные примеры могут включать этиленгликоль, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, 1,4-бутиленгликоль, дипропиленгликоль,полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой, находящейся в пределах между 100 и 1000, глюкозу, фруктозу, галактозу, маннозу, рибозу, эритрозу, мальтозу, мальтитозу, мальтотриозу, сахарозу, ксилит, сорбит, треит, эритрит, глицерин, полиглицерин и крахмальные спирты. Предпочтительные полиолы, иные, чем гексиленгликоль, представляют собой этиленгликоль, пропиленгликоль, 1,3 бутиленгликоль, 1,4-бутиленгликоль, дипропиленгликоль, полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой, находящейся в пределах между 100 и 1000, глицерин, полиглицерин и их смеси. Предпочтительные фармацевтические композиции для местного применения по настоящему изобретению содержат, по отношению к общей массе композиции:d) 25-70 мас.%, предпочтительно 30-65 мас.%, более предпочтительно 35-45 мас.% масляной фазы. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтические композиции для местного применения по настоящему изобретению содержат по отношению к общей массе композиции:d3) 0,1-5 мас.%, предпочтительно 0,5-3 мас.% полиолов, иных чем гексиленгликоль. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтические композиции для местного применения по настоящему изобретению содержат по отношению к общей массе композиции:a) 0,08-0,12 мас.% мометазона фуроата,b) 8-13 мас.% гексиленгликоля,c) 26-34 мас.% воды,d1) 35-48 мас.% углеводородов нефти, выбранных из жидких парафинов, белых мягких парафинов или их смесей,d2) 7-10 мас.% C6-C24 жирных спиртов, выбранных из лаурилового спирта, миристилового спирта,пальмитилового спирта, стеарилового спирта, олеилового спирта или их смесей, иd3) 0,5-3 мас.% глицерина. Значение pH фармацевтических композиций для местного применения в соответствии с настоящим изобретением, как правило, находится в диапазоне, приемлемом для местного введения, и предпочтительно находится в пределах от 3,0 до 6,0, более предпочтительно в пределах от 3,5 до 5,0. Вязкость фармацевтических композиций для местного применения в соответствии с настоящим изобретением, как правило, находится в пределах от 2000 до 15000 мПас, предпочтительно, в пределах от 2500 до 10000 мПас, более предпочтительно в пределах от 3000 до 7000 мПас, как измерено при 20C с использованием DIN-Rotations Rheometer (Paar Physica); Measuring System Z 3 DIN; D = 57 1/с. Фармацевтические композиции для местного применения в соответствии с настоящим изобретением необязательно могут дополнительно содержать другие хорошо известные фармацевтически и/или косметически приемлемые добавки, такие, например, как противовоспалительные средства, антиоксиданты, буферные агенты (агенты для регулировки pH), хелатирующие агенты, смягчающие средства,агенты для повышения проницаемости, консервирующие агенты, солюбилизирующие агенты, загущающие агенты, увлажняющие агенты, и тому подобное, или их смеси. Примеры пригодных для использования противовоспалительных средств представляют собой алое вера, ромашку, альфа-бисаболол, экстракт cola nitida, экстракт зеленого чая, масло чайного дерева, лакричный экстракт, батиловый спирт (простой -октадецилглицериловый эфир), селачиловый спирт (простой -9-октадеценилглицериловый эфир), химиловый спирт (простой -гексадецилглицериловый эфир),пантенол, аллантоин, кофеин или другие ксантины, глицирризиновую кислоту и ее производные и их смеси. Используемые антиоксиданты могут представлять собой любые антиоксиданты, которые являются пригодными для использования или обычными для косметических и/или дерматологических применений. Пригодные для использования антиоксиданты преимущественно выбирают из группы, состоящей из аминокислот (например, глицина, гистидина, тирозина, триптофана) и их производных, имидазолов (например, уроканиновой кислоты) и их производных, пептидов, таких как D,L-карнозин, D-карнозин, Lкарнозин, и их производных (например, ансерина), каротеноидов, каротенов (например, -каротена, каротена, ликопена) и их производных, липоевой кислоты и ее производных (например, дигидролипоевой кислоты), ауротиоглюкозы, пропилтиоурацила и других тиолов (например, тиоредоксина, глютатиона, цистеина, цистина, цистамина и гликозила, N-ацетила, метила, этила, пропила, амила, бутила и лаурила, пальмитоила, олеила, -линолеила, их сложных холестериловых и глицериловых эфиров) и их солей, дилаурилтиодипропионата, дистеарилтиодипропионата, тиодипропионовой кислоты и ее производных (сложных эфиров, простых эфиров, пептидов, липидов, нуклеотидов, нуклеозидов и солей) и сульфоксиминовых соединений (например, бутионинсульфоксиминов, гомоцистеинсульфоксимина, бутионинсульфонов, пента-, гекса-, гептатионинсульфоксимина) в очень малых переносимых дозах (например,от пмоль до мкмоль/кг), также агентов, хелатирующих (металлы) (например, -гидроксижирных кислот,пальмитиновой кислоты, фитиновой кислоты, лактоферрина), -гидроксикислот (например, лимонной кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты), гуминовой кислоты, желчной кислоты, желчных экстрактов, билирубина, биливердина, EDTA, EGTA и их производных, ненасыщенных жирных кислот и их производных (например, -линоленовой кислоты, линолевой кислоты, олеиновой кислоты), фолиевой кислоты и ее производных, убихинона и убихинола, и их производных, витамина C и его производных(например, ацетата витамина E) и кониферилбензоата бензоина, рутиновой кислоты и ее производных,феруловой кислоты и ее производных, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола, кислоты нордигидрогуаяковой смолы, nordihydroguaiaretic кислоты, тригидроксибутирофенона,мочевой кислоты и ее производных, маннозы и ее производных, цинка и его производных (например,ZnO, ZnSO4), селена и его производных (например, селенметионина), стильбенов и их производных (например, стильбеноксида, транс-стильбеноксида) и производных (солей, сложных эфиров, простых эфиров, сахаров, нуклеотидов, нуклеозидов, пептидов и липидов) указанных активных ингредиентов, которые являются пригодными для использования в соответствии с настоящим изобретением. Можно использовать любые фармацевтически приемлемые буферные агенты для регулировки pH водных жидких фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением, чтобы они находились в диапазоне, приемлемом для местного введения, предпочтительно в диапазоне от 3,0 до 6,0,более предпочтительно, в диапазоне от 3,5 до 5. Например, в композицию включают фармацевтически приемлемую кислоту, такую как уксусная, лимонная, фумаровая, фосфорная, хлористо-водородная, молочная или азотная кислоты, или что-либо подобное, или их смеси. Будет также понятно, что определенные композиции по настоящему изобретению могут иметь pH в желаемом диапазоне без включения агента для регулировки pH конкретно для этой цели. Как правило, однако, система кислотных буферов присутствует в композиции для получения желаемого pH. Система кислотных буферов содержит подкисляющее вещество и буферный агент. Пригодные для использования подкисляющие вещества будут известны специалистам в данной области и иллюстративно включают уксусную, лимонную, фумаровую,хлористо-водородную, фосфорную, молочную и азотную кислоты, и тому подобное, и их смеси. Пригодные для использования буферные агенты, подобным же образом, будут известны специалистам в данной области и иллюстративно включают метафосфат калия, фосфат калия, фосфат натрия, ацетат натрия,цитрат натрия, и тому подобное, и их смеси. Пригодные для использования смягчающие средства, которые можно использовать в композиции по настоящему изобретению, включают, например, додекан, сквалан, холестерин, изогексадекан, изононилизононаноат, простые PPG эфиры, вазелин, ланолин, сафлоровое масло, касторовое масло, кокосовое масло, хлопковое масло, косточковое пальмовое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, соевое масло, сложные эфиры полиолов карбоновых кислот, их производные, и тому подобное, и их сочетания. Примеры пригодных для использования агентов, увеличивающих проницаемость, могут включать,например, диметилсульфоксид (DMSO), N-метилпирролидин, диметилформамид (DMF), аллантоин, уразол, N,N-диметилацетамид (DMA), децилметилсульфоксид, полиэтиленгликоль монолаурат, пропиленгликоль, пропиленгликоль монолаурат, глицерина монолаурат, лецитин, 1-замещенные азациклогептан-2 оны, в частности, 1-н-додецилциклазациклогептан-2-он, спирты, глицерин, гиалуроновую кислоту,транскутол, и тому подобное, и их сочетания. Определенные компоненты масел (например, определенных растительных масел, таких, например, как сафлоровое масло, хлопковое масло и кукурузное масло) также могут демонстрировать свойства увеличения проницаемости. Примеры пригодных для использования консервантов для предотвращения микробного загрязнения представляют собой алкилпарабены, в частности, метилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен; бензоат натрия; бутилированный гидрокситолуол; бутилированный гидроксианизол; этилендиаминтетрауксус-7 022967 ную кислоту; хлорбутанол; бензиловый спирт; фенилэтиловый спирт; дегидроуксусную кислоту; сорбиновую кислоту; сорбат калия; бензалконийхлорид; бензетонийхлорид и их смеси. Количество используемого консерванта в целом будет изменяться в зависимости от выбранного консерванта. Примеры солюбилизирующих агентов представляют собой, например, неионные поверхностноактивные вещества по меньшей мере из одной из следующих групп: продуктов дополнения 1-30 моль этиленоксида и/или 0-5 моль пропиленоксида на линейных С 8-C22 жирных спиртах, C12-C22 жирных кислотах и алкилфенолах, содержащих 8-15 атомов углерода в алкильной группе; алкил-и/или алкенилолигогликозидов, содержащих 8-22 атомов углерода в алкильной группе, и их этоксилированных аналогов; продуктов дополнения 1-15 моль этиленоксида с касторовым маслом и/или гидрогенизированным касторовым маслом; продуктов дополнения 15-60 моль этиленоксида с касторовым маслом и/или гидрогенизированным касторовым маслом; частичных сложных эфиров глицерина и/или сорбитана с ненасыщенными или насыщенными, линейными или разветвленными жирными кислотами, содержащими 12-22 атома углерода, и/или с гидроксикарбоновыми кислотами, содержащими 3-18 атомов углерода, и их продуктами дополнения с 1-30 моль этиленоксида; смесей алкоксилированных глицеридов и алкоксилированного глицерина, частичных сложных эфиров полиглицерина (средняя степень самоконденсации 2-8),полиэтиленгликоля (средневзвешенная молекулярная масса 400-5000), триметилолпропана, пентаэритрита, сахарных спиртов (например, сорбита), алкилглюкозидов (например, метилглюкозида, бутилглюкозида, лаурилглюкозида) и полиглюкозидов (например, целлюлозы) с насыщенными и/или ненасыщенными, линейными или разветвленными жирными кислотами, содержащими 12-22 атомов углерода, и/или гидроксикарбоновыми кислотами, содержащими 3-18 атомов углерода и их продуктов дополнения с 1-30 моль этиленоксида; смешанных сложных эфиров пентаэритрита, жирных кислот, лимонной кислоты и жирного спирта и/или смешанных сложных эфиров жирных кислот, содержащих 6-22 атомов углерода,метилглюкозы и полиолов, предпочтительно, глицерина или полиглицерина; моно-, ди- и триалкилфосфатов и моно-, ди- и/или три-PEG-алкилфосфатов, и их солей; блок-сополимеров, например, полиэтиленгликоль-30 диполигидроксистеарата; полимерных эмульгаторов; полиалкиленгликолей и простых алкилглицериловых эфиров. Особенно предпочтительные солюбилизирующие агенты представляют собой продукты дополнения 1-30 моль этиленоксида и/или 0-5 моль пропиленоксида на линейных C8-C22 жирных спиртах, таких как лауриловый, миристиловый, цетиловый (пальмитиловый), стеариловый, олеиловый и рицинолеиловый спирты, или смеси их технических сортов, такие как цетостеариловый спирт или пальмитолеиловый спирт. Загущающий агент или агент для повышения вязкости может включаться для общего загущения жидких фармацевтических композиций. Хотя в композиции по настоящему изобретению может включаться любой пригодный для использования загущающий агент, предпочтительный загущающий агент,когда его используют, включает одно или несколько веществ из смолы акации, альгиновой кислоты, бентонита, карбомера, карбоксиметилцеллюлозы кальция или натрия, цетостеарилового спирта, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, глицерина, желатина, гуаровой смолы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, мальтодекстрина, поливинилового спирта, повидона,пропиленкарбоната, пропиленгликоль альгината, альгината натрия, натрия крахмала гликолята, крахмала, смолы трагаканта и ксантановой смолы, и любого их сочетания. Более предпочтительные загущающие агенты представляют собой глицерин, гидроксипропилметилцеллюлозу и ксантановую смолу, и любое их сочетание. Примеры увлажняющих агентов (химических веществ, которые улучшают свойства распределения и проникновения жидкости посредством уменьшения ее поверхностного натяжения) включают одно или несколько катионных поверхностно-активных веществ, таких как бензалконийхлорид; неионных поверхностно-активных веществ, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена; полиоксиэтиленглицериды жирных кислот и масла (такие как полиоксиэтилен (6) моно- и диглицериды каприловой/каприновой кислоты), полиоксиэтилен (40) гидрогенизированное касторовое масло; сложные полиоксиэтиленсорбитановые эфиры, такие как полисорбат 20 и полисорбат 80; сложные эфиры пропиленгликолей и жирных кислот, такие как пропиленгликоль лауреат; сложные глицериловые эфиры жирных кислот, такие как глицерилмоностеарат; сложные сорбитановые эфиры, такие как сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат и сорбитанмоностеарат; сложные глицериловые эфиры жирных кислот, например, глицерилмоностеарат; анионные поверхностно-активные вещества, такие как натрий лаурилсульфат, сульфат натрия простого лаурилового эфира; или жирные кислоты и их соли,такие как олеиновая кислота, олеат натрия и триэтаноламинолеат. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для местного применения, как определено выше, для использования при лечении или предотвращении псориаза, атопического дерматита (атопической экземы) и других расстройств или заболеваний кожи, таких как контактный дерматит, себорейный дерматит, кератическая экзема, дисгидроз, дискоидная экзема, венозная экзема, герпетиформный дерматит, нейродерматит или аутоэкзематизация. Фармацевтическую композицию для местного применения по настоящему изобретению предпочтительно приготавливают в форме крема. Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию фармацевтической композиции для местного применения, как определено выше, для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения псориаза, атопического дерматита (атопической экземы) и других расстройств или заболеваний кожи, таких как контактный дерматит, себорейный дерматит, кератическая экзема, дисгидроз,дискоидная экзема, венозная экзема, герпетиформный дерматит, нейродерматит или аутоэкзематизация. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего псориазом, атопическим дерматитом (атопической экземой) и другими расстройствами или заболеваниями кожи, такими как контактный дерматит, себорейный дерматит, кератическая экзема, дисгидроз, дискоидная экзема, венозная экзема, герпетиформный дерматит, нейродерматит или аутоэкзематизация, который включает нанесение на пораженный участок кожи указанного субъекта эффективного количества фармацевтической композиции для местного применения, как определено выше. Способ использования фармацевтической композиции для местного применения по настоящему изобретению заключается в нанесении ее таким образом, что она полностью покрывает пораженный участок, образуя защитный барьер. Обычная частота нанесения - один раз в день, хотя адекватная поддерживающая терапия для некоторых пациентов может быть достигнута при менее частом нанесении. Следующие далее примеры приводятся для обеспечения специалиста в данной области достаточно четким и полным объяснением настоящего изобретения, но оно не должно рассматриваться как ограничивающее главные аспекты его предмета, как приводится в предыдущих частях настоящего описания. Примеры Пример 1. Приготавливают крем в соответствии с настоящим изобретением имеющий композицию, указанную в табл. 1 (мас.%, по отношению к общей массе композиции). Таблица 1. Крем на основе мометазона фуроата Эмульсифицирующий цетостеариловый спирт типа A Имеет 20-30 единиц этиленоксида на молекулу Указанный крем приготавливают следующим образом: 1) Масляная фаза: белый мягкий парафин, жидкий парафин, цетостеариловый спирт, простой цетостеариловый эфир макрогола и цетиловый спирт добавляют в главную емкость, снабженную якорной мешалкой и гомогенизатором. Ингредиенты нагревают до 70C и расплавляют при перемешивании до получения гомогенной смеси. 2) Фаза ксантановой смолы: ксантановую смолу предварительно диспергируют в гексиленгликоле. 3) Водная фаза: примерно 90 мас.% от общего количества воды добавляют в контейнер из нержавеющей стали и нагревают до 70C. К воде добавляют регулятор pH и растворяют при перемешивании. Добавляют фазу ксантановой смолы (стадия 2) при гомогенизации. 4) Объединение: горячую водную фазу стадии (3) переносят в главную емкость при перемешивании и гомогенизации. 5) Объединенные фазы охлаждают до 25C при перемешивании. 6) Мометазон фуроат предварительно диспергируют в глицерине. Эту дисперсию разбавляют остальной очищенной водой, а затем переносят в эмульсию при гомогенизации. Пример 2. Вязкость крема из примера 1 измеряют при 20C с использованием DIN-Rotations Rheometer (PaarPhysica); Measuring System Z 3 DIN; D=57 1/с. В дополнение к этому измеряют вязкость коммерчески доступного мометазонового крема, такого как ECURAL Fettcreme 0,1%, от Essex Pharma GmbH (Сравнительный пример 1) с использованием таких же условий измерения. В соответствии с информацией о продукте каждый грамм ECURAL Fettcreme 0,1% содержит: 1 мг 2 мометазона фуроата в основе крема из гексиленгликоля; фосфорную кислоту; пропиленгликоль стеарат; стеариловый спирт и ceteareth-20; диоксид титана; алюминий октенилсукцинат крахмала; белый воск; белый вазелин и очищенную воду. Содержание воды ECURAL Fettcreme составляет примерно 3-5 мас.%. Результаты показаны в табл. 2. Таблица 2. Значения вязкости Из экспериментальных результатов можно заключить, что крем из примера 1 (в соответствии с настоящим изобретением) может наноситься легче, чем крем из сравнительного примера 1 (коммерчески доступный). Пример 3. Анализ сосудосужающего действия, измеряющий побледнение кожи (анализ описан Mckenzie andStoughton, Arch. Dermatol., 86, 608-610 (1962, используют для определения биологической эквивалентности крема из примера 1 (в соответствии с настоящим изобретением) и ECURAL Fettcreme 0,1%(сравнительный пример 1). Популяция для исследований: исследуют 30 субъектов со здоровой кожей на участке полей исследования, демонстрирующих адекватное сужение сосудов в ответ на введение кортикостероидов, в возрасте 18 лет или старше. Осуществление исследований Однократное местное неокклюзионное нанесение на поля исследования, расположенные на волярной поверхности предплечий. Цвет кожи обработанных и необработанных полей исследования измеряют с использованием хромаметрии. В дополнение к этому степень сужения сосудов оценивают клинически по сравнению с необработанными полями исследования. Эффективность: при условиях настоящего анализа сужения сосудов, местная биологическая доступность крема из примера 1 показана с помощью сильного воздействия побледнения. Сильное воздействие побледнения у крема из примера 1 сравнимо с воздействием сравнительного примера 1. СходныеAUC (площади под кривой) отмечены для крема из Примера 1 (в соответствии с настоящим изобретением) и для Сравнительного примера 1 (коммерчески доступного). Местная биологическая доступность активных препаратов показана с помощью хромаметрического измерения и клинической оценки. Пример 4 Биологический анализ при псориазе на местную активность кортикостероидов - исследование псориазных бляшек (анализ описан Dumas and Scholtz, Acta Dermatovener (Stockh), 52, 43-48 (1972 также используют для определения биологической эквивалентности крема из примера 1 (в соответствии с настоящим изобретением) и ECURAL Cream 0,1% (сравнительный пример 1). Оценивают двадцать два субъекта обоего пола. Поля исследований на псориатической коже очищают от бляшек, и лечат окклюзивно в течение периода исследования 12 дней. Крем из примера 1 демонстрирует сильное положительное воздействие при лечении псориаза. Антипсориатическое воздействие крема из примера 1 сравнимо с воздействием, наблюдаемым для Сравнительного примера 1, на основе сонографических измерений и общей клинической оценки. Для носителя,не содержащего активного ингредиента, клинического улучшения не наблюдается. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая по отношению к общей массе композиции:d) 25-70 мас.% масляной фазы, где мометазона фуроат суспендирован в композиции, где масляная фаза выбрана из фармацевтически приемлемых углеводородов нефти; животных и растительных жиров и масел; жирных кислот, жирных спиртов, природных восков, силиконов и полиолов, иных чем гексиленгликоль, или их смесей. 2. Композиция по п.1, где углеводороды нефти представляют собой минеральные масла, парафины и воски. 3. Композиция по п.1 или 2, где общее количество a) мометазона фуроата находится в пределах от 0,05 до 0,15 мас.%, предпочтительно от 0,08 до 0,12 мас.% по отношению к общей массе композиции. 4. Композиция по любому из пп.1-3, где общее количество b) гексиленгликоля находится в пределах от 7 до 15 мас.%, предпочтительно от 8 до 13 мас.% по отношению к общей массе композиции. 5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где общее количество c) воды находится в пределах от 25 до 40 мас.%, предпочтительно 25-35 мас.%, более предпочтительно 26-34 мас.% по отноше- 10022967 нию к общей массе композиции. 6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где общее количество d) масляной фазы находится в пределах от 30 до 65 мас.% по отношению к общей массе композиции. 7. Композиция по п.1 или 2, содержащая по отношению к общей массе композиции:d) 25-70 мас.%, предпочтительно 30-65 мас.% масляной фазы. 8. Композиция по п.7, содержащая по отношению к общей массе композиции:d3) 0,1-5 мас.%, предпочтительно 0,5-3 мас.% полиолов, иных чем гексиленгликоль. 9. Композиция по п.8, содержащая по отношению к общей массе композиции:a) 0,08-0,12 мас.% мометазона фуроата,b) 8-13 мас.% гексиленгликоля,c) 26-34 мас.% воды,d1) 35-48 мас.% углеводородов нефти, выбранных из жидкого парафина, белого мягкого парафина или их смесей,d2) 7-10 мас.% C6-C24 жирных спиртов, выбранных из лаурилового спирта, миристилового спирта,пальмитилового спирта, стеарилового спирта, олеилового спирта или их смесей; иd3) 0,5-3 мас.% глицерина. 10. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где композиция дополнительно содержит противовоспалительные агенты, антиоксиданты, буферные агенты, хелатирующие агенты, смягчающие средства, агенты для повышения проницаемости, консервирующие агенты, солюбилизирующие агенты,загущающие агенты, увлажняющие агенты или их смеси. 11. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где композиция имеет значение pH в пределах от 3,0 до 6,0. 12. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где композиция приготовлена в форме крема. 13. Композиция по любому из пп.1-12 для лечения или предотвращения псориаза, атопического дерматита и других расстройств или заболеваний кожи, таких как контактный дерматит, себорейный дерматит, кератическая экзема, дисгидроз, дискоидная экзема, венозная экзема, герпетиформный дерматит, нейродерматит или аутоэкзематизация. 14. Применение композиции по любому из пп.1-12 для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения псориаза, атопического дерматита и других расстройств или заболеваний кожи, таких как контактный дерматит, себорейный дерматит, кератическая экзема, дисгидроз, дискоидная экзема, венозная экзема, герпетиформный дерматит, нейродерматит или аутоэкзематизация. 15. Способ лечения субъекта, страдающего псориазом, атопическим дерматитом и другим расстройством или заболеванием кожи, таким как контактный дерматит, себорейный дерматит, кератическая экзема, дисгидроз, дискоидная экзема, венозная экзема, герпетиформный дерматит, нейродерматит или аутоэкзематизация, который включает нанесение на пораженный участок кожи указанному субъекту эффективного количества композиции по любому из пп.1-12.