Композиция для снятия боли и способ снятия боли

1 Это изобретение относится к способу снятия боли, включающему введение 2-метил-4-(4 метил-1-пиперазинил)-10 Н-триено[2,3-b][1,5] бензодиазепина (в дальнейшем упоминать как оланзапин) и лекарства, применяемого для снятия боли, животным при необходимости подобного лечения. Это изобретение касается терапевтической комбинации соединений для достижения обезболивающей активности. Неожиданно, мы обнаружили, что оланзапин может быть особенно полезным для обезболивания, когда его используют в комбинации с лекарством, применяемым для снятия боли. Точнее, изобретение обеспечивает способ синергического обезболивания у животных, используя оланзапин в комбинации с лекарством,применяемым для снятия боли, для обеспечения синергического эффекта. Существует много лекарств, применяемых для снятия боли, которые известны в литературе и специалистам в данной области. Оральные комбинации аспирина с кодеином или другими наркотическими аналгетиками, как известно,обеспечивают аддитивные обезболивающие эффекты у человека. The Pharmacological BasisCo., 1975, pp. 325-358. Постоянно требуются более активные комбинации для обезболивания, поскольку они проявляют привлекательную способность успокаивать боль с помощью сниженных дозировок,тем самым снижая предполагаемые побочные эффекты и токсичность, что в противном случае является результатом более высоких дозировок. Особенно желательным является достижение синергического комбинированного эффекта. Подобная композиция составляет предмет настоящего изобретения. Известно, что оланзапин может проявлять антипсихотическую активность и является теперь коммерчески доступным для лечения психоза. Оланзапин является известным соединением и описан в патенте США 5,229,382 как препарат, применяемый для лечения шизофрении, различных форм шизофренических нарушений, острого маниакального синдрома, легких состояний страха и психоза. Патент США 5,229,382 включен в описание в качестве ссылки. Неожиданно и в соответствии с этим изобретением заявитель обнаружил, что оланзапин можно использовать для обезболивания и обеспечить синергический эффект в случае, когда он вводится с одним или более лекарств,применяемых для снятия боли. Оланзапин может быть применен при необходимости длительного, безопасного и эффективного снятия боли. Настоящее изобретение представляет способ снятия боли, включающий введение больному при необходимости обезболивающей композиции, состоящей из оланзапина или фарма 000976 2 цевтически приемлемой его соли и одного или более лекарств, применяемых для снятия боли, в весовом отношении оланзапина к лекарству,применяемому для снятия боли, от одной (1) части оланзапина к от одной (1) части до тысячи(1000) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Предпочтительная композиция состоит из оланзапина и лекарства, применяемого для снятия боли, в весовом отношении от одной (1) части оланзапина к от одной (1) до ста (100) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Особенно предпочтительной является композиция с отношением от одной (1) части оланзапина к от одной (1) части до тридцати (30) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Далее предпочтительной может быть композиция с отношением от одной (1) части оланзапина к от одной (1) до десяти (10) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Конечной предпочтительной может быть композиция с отношением от одной (1) части оланзапина к от одной (1) до трех (3) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Одна предпочтительная группа лекарств,применяемых для снятия боли, представлена нестероидными противовоспалительными агентами (в дальнейшем NSAIDS) и включает салицилаты, такие как аспирин, но никоим образом не ограничивается ими. Другая предпочтительная группа NSAIDS включает индометацин, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, толметин, сулиндак, меклофенамат, кетопрофен,пироксикам, флурбипрофен и диклофенак, но никоим образом не ограничивается этими средствами. Особенно предпочтительные NSAIDS выбираются из группы, состоящей из ибупрофена и напроксена. Другая предпочтительная группаNSAIDS представлена аспирином. Изобретение, кроме того, обеспечивает композицию для обезболивания, состоящую из оланзапина или фармацевтически приемлемой соли и сольвата этого соединения и одного или более лекарств, применяемых для снятия боли, в весовом отношении оланзапина к лекарству,применяемому для снятия боли, от одной (1) части оланзапина к от одной (1) части до тысячи(1000) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Оланзапин является соединением следующей формулы (I) или солью присоединения кислоты этого соединения. 3 Особенно предпочтительным является то,что оланзапин находится в форме II полиморфного оланзапина, показывающего типичные данные порошковой рентгенографии, представленные с помощью следующих межпланарных расстояний:d 10.2689 6.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 Типичным примером рентгенограммы для формы II является следующая, где d представляют собой межпланарные расстояния и I/I1 представляют собой типичные относительные интенсивности: 4 3.5645 2.27 3.5366 4.85 3.3828 3.47 3.2516 1.25 3.134 0.81 3.0848 0.45 3.0638 1.34 3.0111 3.51 2.8739 0.79 2.8102 1.47 2.7217 0.20 2.6432 1.26 2.6007 0.77 Данные рентгенограммы, помещенные здесь, были получены с использованием порошкового дифрактометра для рентгеноструктурного анализа Siemens D 5000, имеющего медный радиационный источник Кa с длиной волны L = 1.541 . Далее предпочтительным является то, что форма II полиморфного оланзапина будет вводиться как по существу чистая форма II полиморфного оланзапина. Используемый здесь термин по существу чистый относится к форме II, связанной менее чем с 5% формы I, предпочтительно менее чем с 2% формы I и более предпочтительно менее чем с 1% формы I. Далее по существу чистая форма II будет предпочтительно содержать менее чем 0,5% связанных веществ, где термин связанные вещества относится к нежелательным химическим примесям, или остаточному растворителю, или воде. В частности, по существу чистая форма II будет содержать менее чем 0,05% ацетонитрила, более предпочтительно менее чем 0,005% ацетонитрила. Кроме того,полиморфная форма изобретения должна содержать менее чем 0,5% связанной воды. Полиморфная форма, полученная способом, описанным в патенте 5229382, обозначена как форма I и имеет типичную порошковую рентгенограмму как следующую, полученную с использованием порошкового дифрактометра для рентгеноструктурного анализа Siemens D 5000, где d представляют межпланарные расстояния: 5 4.2346 4.0855 3.8254 3.7489 3.6983 3.5817 3.5064 3.3392 3.2806 3.2138 3.1118 3.0507 2.948 2.8172 2.7589 2.6597 2.6336 2.5956 Типичный пример данных рентгенограммы для формы I представлен как следующий,где d представляют собой межпланарные расстояния и I/I1 представляют собой типичные относительные интенсивности:I/I1 9.9463 100.00 8.5579 15.18 8.2445 1.96 6.8862 14.73 6.3787 4.25 6.2439 5.21 5.5895 1.10 5.3055 0.95 4.9815 6.14 4.8333 68.37 4.7255 21.88 4.6286 3.82 4.533 17.83 4.4624 5.02 4.2915 9.19 4.2346 18.88 4.0855 17.29 3.8254 6.49 3.7489 10.64 3.6983 14.65 3.5817 3.04 3.5064 9.23 3.3392 4.67 3.2806 1.96 3.2138 2.52 3.1118 4.81 3.0507 1.96 2.948 2.40 2.8172 2.89 2.7589 2.27 2.6597 1.86 2.6336 1.10 2.5956 1.73 Данные порошковой рентгенограммы,представленные здесь, получены с медным Кa с длиной волны L = 1.541 . Межпланарные расстояния в колонке, обозначенной как d, даны в Ангстремах. Типичные относительные интен 000976 6 сивности помещены в колонке, обозначенной как I/I1. Термин лекарство, применяемое для снятия боли обозначает соединение или фармацевтически приемлемую его соль, которое, как известно специалисту в данной области, имеет клиническую обезболивающую активность. Лекарство, применяемое для снятия боли, включает NSAIDS, опиоидные соединения и альфаадренергические соединения, но никоим образом не ограничивается ими. Лекарства, применяемые для снятия боли,также включают классические обезболивающие агенты, известные специалистам в данной области. См. пример, Goodman and Gillman, ThePharmacological Basis of Therapeutics, 5th edition,Macmillan Publishing Co., 1975, pp. 325-358, и подобные ссылки, к которым обычно обращаются квалифицированные специалисты. Таким образом, термин включает, например, тиленол 3, трициклические антидепрессанты (например,десипрамин, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин), противосудорожные средства (например, карбамазепин, гатапентин, вальпроат) и ингибиторы обратного захвата серотонина (например, флуоксетин, пароксетин, циталопрам,сертралин), смешанные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (например, венлафаксин, дулоксетин), агонисты и антагонисты рецепторов серотонина, холинэргические аналгетики (мускариновые и никотиновые) и антагонисты нейрокининов. Особенно предпочтительные лекарства,применяемые для снятия боли, могут быть выбраны из группы, состоящей из трициклических антидепрессантов, противосудорожных средств и ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Термин альфа-адренергические соединения, который используется в описании, представляет соединение, имеющее центральную альфа-адренергическую рецепторную активность. Самым предпочтительным альфаадренергическим активным соединением является клонидин или его фармацевтически приемлемая соль, имеющий химическое название: 2(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолин. Новые альфа-адренергические активные агенты претерпели усовершенствование. Настоящее изобретение включает все подобные агенты, которые функционируют как центральное альфаадренергическое активное соединение. Известно, что клонидин используют при лечении гипертонии. См. Physicians' Desk Reference, 45th Ed. 1991, p. 673. Термин опиоиды или опиоидные соединения, который используется в описании,имеет значение, в основном связанное с термином, известным специалисту в этой области. Предпочтительные опиоидные соединения выбраны из группы, состоящей из морфина, кодеина, меперидина, метадона, пропоксифена, 7 леворфанола, гидроморфона, оксиморфона, оксикодона, коктейля Бромптона, пентазоцина,буторфанола, набуфина и бупренорфина. Термин NSAIDS, который используется здесь, относится к нестериодному противоспалительному средству, которое может быть идентифицировано как таковое квалифицированным специалистом. Например, the Merck Manual, 16thEdition, Merck Research Laboratories, 1990, pp. 1308-1309, представляет хорошо известные примеры NSAIDS. Термин включает салицилаты, такие как аспирин, но не ограничивается ими. Термин также включает индометацин,ибупрофен, напроксен, фенопрофен, толметин,сулиндак, меклофенамат, кетопрофен, пироксикам, флурбипрофен и диклофенак, но не ограничивается ими. Особенно предпочтительныеNSAIDS включают ибупрофен и напроксен. Другим особенно предпочтительным средством из NSAIDS является аспирин. Салицилаты могут включать ацетилсалициловую кислоту, натриевую соль салициловой кислоты, кальциевую соль ацетилсалициловой кислоты, салициловую кислоту и салицилат натрия. ТерминNSAIDS должен относиться к любому соединению, действующему как нестероидный противоспалительный агент. Заявитель понимает, что новые NSAIDS могут усовершенствоваться и настоящее изобретение рассматривает синергическую композицию, включающую подобные новые агенты с оланзапином также. Используемый в описании термин животное относится к позвоночному животному. Более предпочтительно, когда позвоночным животным является млекопитающее животное. Используемый в описании термин млекопитающее относится к классу млекопитающих высших позвоночных. Термин млекопитающее включает человека, но не ограничивается им. Термин снятие боли, который используется здесь, включает профилактику указанного состояния или улучшение или устранение состояния, если оно возникло. В композиции этого изобретения оланзапин или его фармацевтически приемлемая соль и одно или более лекарств, применяемых для снятия боли, объединяют в весовом отношении оланзапина к лекарству, применяемому для снятия боли, от одной (1) части оланзапина к от одной (1) части до тысячи (1000) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Предпочтительная композиция состоит из ингредиентов в весовом отношении оланзапина к лекарству, применяемому для снятия боли, от одной (1) части оланзапина к от одной (1) части до ста (100) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Особенно предпочтительной является композиция с весовым отношением от одной (1) части оланзапина к от одной (1) части до тридцати (30) частей лекарства, применяемого для снятия боли. В дальнейшем предпочтительной может быть композиция с весовым отноше 000976 8 нием от одной (1) части оланзапина к от одной(1) части до десяти (10) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Конечной предпочтительной может быть композиция с весовым отношением от одной (1) части оланзапина к от одной (1) части до трех (3) частей лекарства,применяемого для снятия боли. Оланзапин является эффективным в широком диапазоне дозировок; однако, желательно вводить дозировку, которая является такой низкой, как только возможно. Количество лекарства, применяемого для снятия боли, присутствующее в композиции, регулируется, как описано выше, в отношении к дозировке оланзапина. Например, дозировки оланзапина на день составляет от 0,1 мг до 30 мг в день, а лекарства,применяемого для снятия боли, в композиции должно быть от 3 до 1000 раз больше этого количества. Однако следует понимать, что количество реально вводимого соединения должно определяться врачом, исходя из конкретных обстоятельств, включая состояние, которое будет подвергаться лечению, выбор соединения,которое будет вводиться, возраст, вес, ответ индивидуального больного, тяжесть симптомов больного, выбранный путь введения, и поэтому вышеупомянутые диапазоны дозировок не предполагается ограничить объемом изобретения в любом направлении. В то время как настоящие соединения предпочтительно вводятся орально людям, чувствительным к боли или страдающим от боли, соединения можно вводить также с помощью других разнообразных путей, введения таких как чрескожный, парентеральный, подкожный, через нос, внутримышечный и внутривенный. Соответствующие композиции могут быть получены для обеспечения отсроченного или регулируемого высвобождения, используя известные способы приготовления этих композиций. Термин снятие боли включает профилактику физического и/или психического состояния или улучшение или устранение состояния, или облегчение характерных симптомов такового состояния. Термин боль относится ко всем типам боли. Предпочтительно, термин относится к хроническим болям, таким как невропатическая боль и послеоперационная боль, хроническая боль в пояснице, гистаминовая головная боль,невралгия при герпесе, фантомная боль конечностей, боль центрального происхождения, зубная боль, боль, устойчивая к опиоидам, висцеральная боль, хирургическая боль, боль при повреждении кости, боль при родовых схватках и родоразрешении, боль в результате ожогов,включая солнечный ожог, послеродовая боль,боль при стенокардии, боль, связанная с мочеполовым трактом, включая цистит, термин также предпочтительно относится к ноцицептивной боли или ноцицепции. 9 Результаты фармакологического исследования показывают, что оланзапин имеет активность мускаринового холинэргического рецептора. Соединение является активным в отношении допамин D-1 и D-2 рецепторов, как указано с помощью IC 50, составляющей менее 1 мкМ,определенной в 3H-SCH233390 (Billard et al.(Seeman et al. Nature 216: 717, 1976) связанных методах, соответственно. Далее, оланзапин проявляет активность в отношении 5-НТ-2 рецептора и 5-HTLC рецептора. Комплексный фармакологический профиль соединения обеспечивает лекарственное средство, которое можно применять для снятия боли. Вводимая дозировка будет, конечно, зависеть от известных факторов, таких как фармакодинамический характер отдельного агента и способа и курса его введения, возраста, здоровья и веса больного, природы и степени симптомов болезни, типа конкурентного лечения,частоты лечения и желаемого эффекта. Обычно ежедневная дозировка может быть таковой, что активный ингредиент вводится при ежедневной дозировке от 0,2 до 30 мг оланзапина и от 0,6 до 200 мг/кг лекарства, применяемого для снятия боли. Термин части относительно композиции относится к частям по весу в композиции в отношении к лекарству, применяемому для снятия боли, или оланзапину, в зависимости от обстоятельств. Композиции, подходящие для внутреннего введения, содержат от 0,5 до 600 мг активного ингредиента на единицу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве от 0,5 до 95% по весу от общего веса композиции. Типичные композиции включают оланзапин или фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты этого соединения и один или более лекарств, применяемых для снятия боли, связанные с фармацевтически приемлемым наполнителем, который может быть носителем или разбавителем или быть разбавленным носителем или включенным в носитель,который может быть в форме капсулы, сашета,бумаги или другой упаковки. В составлении композиций используется стандартная техника для приготовления фармацевтических композиций. Например, активное соединение обычно смешивается с носителем или разбавляется носителем или заключается в носитель, который может быть в виде ампулы, капсулы, саше, бумажной или другой упаковки. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом,который действует как связующее вещество,наполнитель или среда для активного соединения. Активное соединение может быть адсорбировано на гранулированной твердой упаковке,например в саше. Некоторыми примерами под 000976 10 ходящих носителей являются вода, растворы солей, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, желатин, лактоза, амилоза, стеарат магния, тальк,кремниевая кислота, моноглицериды и диглицериды жирных кислот и эфиры жирных кислот и пентаэритрита, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Композиции могут также включать увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, подсластители и ароматизаторы. Композиции изобретения могут быть составлены так, чтобы обеспечить быстрое, пролонгированное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения больному лекарства способом, хорошо известным в данной области. Фармацевтические препараты могут быть стерилизованы и смешаны, если желательно, с вспомогательными агентами, эмульгаторами,солью для создания осмотического давления,буферами и/или красителями и тому подобными, которые без вреда реагируют с активными соединениями. Для парентерального применения особенно подходящими являются растворы в виде инъекций или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле. Таблетки, драже или капсулы, имеющие в качестве носителя тальк и/или углевод или связующее вещество или тому подобное, являются особенно подходящими для орального применения. Предпочтительные носители для таблеток, драже или капсул включают лактозу, кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. Сироп или эликсир могут быть использованы в тех случаях, где можно применить подсластитель как носитель. Обычно композиция распределяется в единичной форме, включающей от 1 до 30 мг, в фармацевтически приемлемом носителе на единицу дозировки. Самое предпочтительное, когда твердая оральная композиция находится в упаковочном материале, который защищает композицию от влаги и света. Например, подходящие упаковочные материалы включают полиэтиленовые флаконы, окрашенные в янтарный цвет, флаконы из стекла янтарного цвета и другую упаковку, сделанную из материала, который защищает от прохождения света. Самым предпочтительным является, когда упаковка включает влагопоглотительный пакет. Упаковка может быть запечатана с помощью блистера из алюминиевой фольги, чтобы обеспечить желаемую защиту и сохранить стабильность продукта. Композиции этого изобретения могут быть подходящими для введения животным. Таковые животные включают как домашних животных,например домашний скот, лабораторных животных и комнатных животных, так и диких 11 животных. Самыми предпочтительными животными являются позвоночные. Самым предпочтительным является, когда соединение этого изобретения вводится млекопитающим животным и особенно предпочтительно то, что животное является домашним млекопитающим животным или человеком. Для таких случаев соединение этого изобретения можно вводить как пищевую добавку. Самым предпочтительным млекопитающим является человек. Используемые стандартные тест-методы Неожиданно повышенная обезболивающая активность композиции этого изобретения демонстрируется с помощью тестов, первоначально проведенных на мышах. Мыши весом от 18 до 25 г во время тестирования используются для следующего исследования. Все мыши получают дозировки оланзапина и/или лекарства, применяемого для снятия боли, оральным путем. Болевой тест на мышах Принятый стандарт для определения и сравнения обезболивающей активности различных классов обезболивающих соединений, для которых существует хорошая корреляция с обезболивающей активностью для человека,состоит из предотвращения действия уксусной кислоты, вызывающей боль у мышей (R. Kosteret al. Acetic acid for analgesic screening. Fed. Proc. 18:412, 1959). Мышей, обработанных различными дозами оланзапина, лекарства, применяемого для снятия боли, комбинаций оланзапина и лекарства, применяемого для снятия боли, или связующим веществом, инъецируют внутрибрюшинно стандартной провокационной дозой уксусной кислоты в течение 5 мин до запланированного времени наблюдения. Уксусная кислота приготавливается как 0,55% раствор и инъецируется в объеме 0,1 мл/10 г веса тела. В описании корчиться от боли указывается, что происходит вытягивание всего тела или сокращение мышц живота во время периода наблюдения, начиная с 5 мин после введения уксусной кислоты. Модель перевязывания седалищного нерва Подходящей моделью для определения степени обезболивания при невропатической боли является модель перевязывания седалищного нерва (Bennet, G.J. and Xie, Y.-K. A peripheral mononeuropathy in ret that produces disorderspain model. Neuroci Lett 186, 1995, 111-114). Крысам дают наркоз и перевязывают нерв. Седалищный нерв обнажают и накладывают 4 перевязки (лигатуры) вокруг него с расстоянием в 1 мм. К 10 неделям после операции выполняют ноцицептивный тест. Ответы на вредное для животного нагревание определяются с помощью помещения крыс в камере с прозрачным 12 стеклянным полом и действия на подошвенную поверхность пораженной стопы излучающего теплового источника, находящегося снизу пола. Увеличенное латентное состояние подергивания задней лапки показывает обезболивающую активность. Ответы на нормальные безвредные механические стимулы определяются с помощью помещения крыс в камеру с сетчатым настилом и стимулирования подошвенной поверхности задней лапки калиброванными иглами von Frey, которые калибруются в граммах силы, требуемой для их сгибания. Крысы с перевязанным седалищным нервом реагируют на механическое раздражение меньшей силы, выраженной в граммах, путем рефлекторного одергивания лапы по сравнению с неоперируемыми крысами. Этот ответ на раздражение, которое является безвредным, называется аллодинией. Увеличение в граммах механической силы, требуемой для того, чтобы произвести сгибание стопы, является показателем антиаллодинийной активности. Формалиновый тест Формалиновый тест является широко признанной моделью воспаления (Malmberg, А.В.Experimental Therapeutics 263, 1992, 136-146). Крысам дают наркоз, и когда наступает потеря самопроизвольного движения, их инъецируют подкожно у дорсальной поверхности задней лапки 50 мкл 5% раствора формалина, используя 30-мерную иглу. Крыс затем индивидуально помещают в открытую камеру из плексиглаза для наблюдения. И в пределах максимального интервала от 1 до 2 мин животные восстанавливаются от анестезии с самопроизвольной активностью и нормальной двигательной функцией. Болевое поведение количественно оценивается с помощью периодического просчитывания случаев самопроизвольного вздрагивания/встряхивания инъецируемой лапки. Вздрагивания считаются в течение 1 мин при 1-2, 5-6 и 5 минутных интервалах в течение интервала от 10 до 60 мин. Торможение болевого поведения показывает обезболивающую активность. Все величины ID50 и их стандартные ошибки измерения (S.E.M.) определяются с использованием принятых числовых методов. Например, см. R.E.Kirk, 1982, Experimental Design:rats is demonstrated graphically by the Loewe isobologram (S. Loewe, Pharm. Rev. 9: 237-242,1957). Воздействие оланзапина и лекарства, применяемого для снятия боли, на обезболивание у крыс демонстрируется с помощью анализа изоболограммы Loewe. На этой изоболограмме обезболивающее действие оланзапина пред 13 ставлено на оси X, а на оси Y - другое соединение, применяемое для снятия боли. Линия, соединяющая ED50 дозировки оланзапина только и лекарства, применяемого для снятия боли только, представляет ED50 линию сложения, которая указывает на предполагаемое местоположение ED50 величин для оланзапина и комбинаций лекарства, применяемого для снятия боли, если простая аддитивность была приписана их комбинированному эффекту. Согласно изоболографической теории Loewe, если обезболивающее действие оланзапина и лекарства, применяемого для снятия боли, было просто дополнительным друг к другу, ожидаемое местоположение ED50 величин компонентов оланзапина и лекарства,применяемого для снятия боли, каждой отдельной дозировки будет находиться на линии сложения. Комбинация ED50 величин, расположенная значительно ниже ED50 линии сложения,будет представлять неожиданно увеличенную обезболивающую активность, а комбинацияED50 величин, расположенных выше линии, будет представлять неожиданно сниженный обезболивающий эффект. Методом определения величин подобного неожиданного увеличения или снижения активности является расчет SEM величин для каждойED50. Если SEM величины не перекрываются с линией сложения, тогда SEM величины значительно отличаются от этой линии. Неожиданно, подобные эксперименты показывают, что композиции, состоящие из оланзапина и лекарства, применяемого для снятия боли, проявляют статистически достоверный синергический обезболивающий эффект. Например, морфин и оланзапин в весовом отношении: одна часть оланзапина к десяти частям морфина и в отношении одна часть оланзапина к тридцати частям морфина проявили статистически достоверный обезболивающий эффект в болевом тесте на мышах. Подобные результаты были получены для комбинации оланзапина и диклофенака, оланзапина и ибупрофена и оланзапина и ацетаминофена для соответствующего диапазона отношений. Очевидно, что текущие описания и примеры подкрепляются иллюстрациями и не имеют ограничений, и что различные модификации и изменения могут быть сделаны без отклонений от характера и сферы настоящего изобретения. Неожиданно подобные эксперименты демонстрируют, что композиции, состоящие из оланзапина и одного или более лекарств, применяемых для снятия боли, дают статистически достоверный синергический обезболивающий эффект. Клинические наблюдения Двойное-слепое клиническое испытание выполняется, чтобы оценить безопасность и эффективность оланзапина. Для проверки действия оланзапина, композиции этого изобретения, лекарства, применяемого для снятия боли, 000976 14 отдельно или плацебо больные выбраны случайно. Больные контролируются на восприятие боли, используя стандартные способы. Материалы для настоящего изобретения могут быть приобретены или приготовлены с помощью разнообразных процедур, хорошо известных специалистам в данной области. Оланзапин может быть получен с помощью Chakrabarti, как описано в патенте США 5,229,382('382). Далее, следующие препараты иллюстрируют способ приготовления особенно предпочтительной формы II полиморфного оланзапина. Методы, характеризующие соединения,включают, например, рентгеноструктурный порошковый анализ, термогравиметрический анализ (TGA), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), титраметрический анализ для воды и Н 1-ЯМР анализ для определения содержания растворителя. Следующие примеры приводятся для иллюстрации, и они не должны истолковываться как ограничивающие область притязания изобретения. Способ приготовления 1 Технический оланзапин В подходящей трехгорлой колбе смешивают следующие соединения: Диметилсульфоксид (аналитический) 6 объемов Промежуточное соединение 1 75 г Промежуточное соединение 1 может быть получено известными для специалистов способами. Например, получение промежуточного соединения 1 дается в патенте 5229382. В реакционную смесь барботируют азот,чтобы удалить образовавшийся в процессе реакции аммиак. Реакционную смесь нагревают до 120 С и оставляют при этой температуре в течение реакции. За реакцией следят с помощью ВЭЖХ до тех пор, пока 5% промежуточного соединения 1 остается непрореагировавшим. После того, как реакция заканчивается, смесь оставляют медленно охлаждаться до 20 С (около 2 ч). Реакционную смесь затем переносят в соответствующую трехгорлую круглодонную колбу и помещают ее в водяную баню. К этому раствору при перемешивании добавляют 10 объемов метанола и реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 30 мин. Три объема воды добавляют постепенно в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают от 0 до 5 С и перемешивают в течение 30 мин. Продукт фильтруют и влажный остаток промывают охлажденным метанолом. Влажный остаток высушивают в вакууме при 45 С в течение ночи. 15 Продукт идентифицируют как технический оланзапин. Выход: 76,7%; эффективность: 98,1%. Способ приготовления 2 Форма II полиморфного оланзапина 270 г технического 2-метил-4-(4-метил-1 пиперазинил)-10 Н-триено-[2,3-b][1,5] бензодиазепина суспендируют в безводном этилацетате(2,7 л). Смесь нагревают до 76 С и сохраняют при 76C в течение 30 мин. Затем смесь оставляют охлаждаться до 25 С. Полученный продукт выделяют, используя вакуумную фильтрацию. Продукт идентифицируют как форму II,используя рентгеноструктурный порошковый анализ. Выход: 197 г. Описанный выше способ получения формы II дает фармацевтически приемлемый продукт, имеющий эффективность 97%, содержание сопутствующих веществ 0,5% и выход 73%. Пример 1. Часть гидроксипропилцеллюлозы растворяют в очищенной воде с образованием раствора для гранулирования. Остаточную гидроксипропилцеллюлозу (общее содержание 4,0% веса на вес конечной таблетки) особой степени чистоты смешивают с оланзапином (1,18 вес.%),ибупрофеном (3 вес.%), лактозой (79,32 вес.%) и часть кросповидона (5 вес.%) в тонко дисперсном грануляторе. Все ингредиенты для безопасности просеивают до их добавления и сухими смешивают в грануляторе. Эту смесь затем гранулируют с раствором гидроксипропилцеллюлозы в тонко дисперсном грануляторе. Гранулированный продукт мокрым сортируют по величине, используя стандартные методы. Мокрый гранулированный продукт затем высушивают в сушителе с псевдоожиженным слоем и сортируют по величине гранул. Материал затем помещают в барабанный миксер. Полученные порошки, состоящие из микрокристаллической целлюлозы (гранулированной) (10 вес.%), стеарата магния (0,5 вес.%) и остатка кросповидона,добавляют к отсортированному гранулированному продукту. Смесь перемешивают и прессуют соответствующим образом на оборудовании для прессования таблеток. Подоболочечное покрытие Гидроксипропилметилцеллюлозу(10 вес.%) смешивают с очищенной водой с образованием раствора. Сами таблетки разделяют на приблизительно равные части и разбрызгиванием покрывают их раствором гидроксипропилметилцеллюлозы. Эту процедуру проводят на покрытых перфорацией лотках. Покрытие таблеток оболочкой Смесь белого цвета (Color Mixture White)(гидроксипропилметилцеллюлозы,полиэтиленгликоля, полисорбата 80 и диоксида титана) смешивают с очищенной водой с образованием суспензии для покрытия оболочкой. Таблетки с подоболочечным покрытием разделяют на при 000976 16 близительно равные части и с помощью разбрызгивания покрывают их суспензией для покрытия оболочкой, описанной выше. Эту процедуру проводят на покрытых перфорацией лотках. Покрытые оболочкой таблетки припудривают карнаубским воском и отпечатывают на них соответствующую идентификацию. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция для снятия боли, включающая оланзапин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и одно или более лекарств, применяемых для снятия боли, в весовом отношении от одной части оланзапина к от одной части до тысячи частей лекарства, применяемого для снятия боли. 2. Композиция по п.1, где лекарством,применяемым для снятия боли, являетсяNSAIDS. 3. Композиция по п.2, где NSAIDS выбирают из группы, состоящей из аспирина, индометацина, ибупрофена, напроксена, фенопрофена, толметина, сулиндака, меклофенамата, кеопрофена, пироксикама, флурбипрофена и диклофенака или их фармацевтически приемлемых солей. 4. Композиция по п.1, где оланзапин является формой II полиморфного оланзапина,имеющего типичную рентгенограмму, данные которой описаны ниже, где d представляют собой межплоскостные расстояния: 17 2.7217 2.6432 2.6007 5. Композиция по п.4, отличающаяся тем,что лекарство, применяемое для снятия боли,выбирают из группы, состоящей из аспирина,ибупрофена и напроксена. 6. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что весовое отношение компонентов составляет от одной части оланзапина к от одной части до ста частей лекарства, применяемого для снятия боли. 7. Композиция по п.6, отличающаяся тем,что весовое отношение составляет от одной части оланзапина к от одной до тридцати частей лекарства, применяемого для снятия боли. 8. Композиция по п.7, отличающаяся тем,что весовое отношение составляет от одной части оланзапина к от одной до десяти частей лекарства, применяемого для снятия боли. 9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем,что лекарство, применяемое для снятия боли,выбирают из группы, состоящей из морфина,ацетаминофена, ибупрофена и диклофенака. 10. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что лекарством, применяемым для снятия боли,является опиоидное соединение. 11. Композиция по п.4, отличающаяся тем,что лекарством, применяемым для снятия боли,является опиоидное соединение. 12. Композиция по п.7, отличающаяся тем,что лекарством, применяемым для снятия боли,является опиоидное соединение. 13. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что опиоидное соединение выбирают из группы, состоящей из морфина, кодеина, меперидина, метадона, пропоксифена, леворфанола,гидроморфона, оксиморфона, оксикодона, коктейля Бромптона, пентазоцина, буторфанола,набуфина и бупренорфина. 14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что опиоидное соединение выбирают из группы, состоящей из морфина, оксиморфина,оксикодона, гидроморфина, кодеина и метадона. 15. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что лекарство, применяемое для снятия боли,выбирают из группы, состоящей из тиленола 3, трициклических антидепрессантов (например,десипрамина, имипрамина, амитриптилина,нортриптилина), противосудорожных средств(например, карбамазепина, гетапентина, вальпроата) и ингибиторов обратного захвата серотонина (например, флуоксетина, пароксетина, циталопрама, сертралина), смешанных ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (например, венлафаксина, дулоксетина),агонистов и антагонистов рецепторов серотонина, холинэргических аналгетиков (мускариновых и никотиновых) и антагонистов нейрокининов. 16. Композиция по п.4, отличающаяся тем,что лекарство, применяемое для снятия боли, 000976 18 выбирают из группы, состоящей из тиленола 3, трициклических антидепрессантов, противосудорожных средств, ингибиторов обратного захвата серотонина, обезболивающих смешанных ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина и антагонистов нейрокининов. 17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что лекарством, применяемым для снятия боли, является трициклический антидепрессант. 18. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что лекарством, применяемым для снятия боли,является альфа-адренергическое соединение. 19. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что центральным альфа-адренергическим соединением является клонидин или фармацевтически приемлемая соль этого соединения. 20. Композиция по п.4, отличающаяся тем,что лекарством, применяемым для снятия боли,является альфа-адренергическое соединение. 21. Композиция по п.7, отличающаяся тем,что лекарством, применяемым для снятия боли,является альфа-адренергическое соединение. 22. Способ снятия боли, включающий введение обезболивающей дозы композиции, содержащей оланзапин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и одно или более лекарств, применяемых для снятия боли, в весовом отношении от одной части оланзапина к от одной до тысячи частей лекарства, применяемого для снятия боли. 23. Способ по п.22, отличающийся тем, что лекарством, применяемым для снятия боли, является NSAIDS. 24. Способ по п.22, отличающийся тем, что весовое отношение оланзапина к лекарству,применяемому для снятия боли, составляет от одной части оланзапина к от одной части до ста частей лекарства, применяемого для снятия боли. 25. Способ по п.24, отличающийся тем, что весовое отношение составляет от одной части оланзалина к от одной до тридцати частей лекарства, применяемого для снятия боли. 26. Способ по п.22, отличающийся тем, что оланзапин является формой II полиморфного оланзапина, имеющего типичную рентгенограмму, данные которой описаны ниже, где d представляют собой межплоскостные расстояния: 20 27. Способ по п.22, отличающийся тем, что лекарство, применяемое для снятия боли, выбирают из группы, состоящей из альфаадренергических соединений и опиоидных соединений. 28. Способ по п.22, отличающийся тем, что лекарство, применяемое для снятия боли, выбирают из группы, состоящей из тиленола 3,трициклических антидепрессантов, противосудорожных средств, ингибиторов обратного захвата серотонина, обезболивающих смешанных ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина и антагонистов нейрокининов. 29. Способ по п.22, отличающийся тем, что боль является невропатической болью. 30. Способ по п.22, отличающийся тем, что боль является ноцицептивной болью. 31. Способ по п.22, отличающийся тем, что боль является острой болью.