Вирулицидные композиции

005917 Предшествующий уровень техники Область изобретения Настоящее изобретение относится к вирулицидным композициям для лечения и/или предотвращения поверхностных повреждений или поражений, включающих в себя язвенные поражения и повреждения, вызванные вирусами семейств Herpesviridae и Poxviridae, и для лечения и/или ослабления симптомов, вызванных простудой. Описание уровня техники Патогенные вирусы могут быть классифицированы на два общих типа в отношении вирусной структуры, а именно, вирусы, которые содержат липиды, и вирусы, которые не содержат липиды. Некоторые хорошо известные липид-содержащие патогенные вирусы, известные как "оболочечные" вирусы,включают в себя вирус герпеса, например вирус простого герпеса 1 и 2; миксовирус, например вирус гриппа; парамиксовирус, например вирус, ответственный за корь и эпидемический паротит, и респираторно-синцитиальный вирус, ответственный за круп; коронавирус, который также вовлечен в простуду; и тогавирус, например вирус краснухи и вирус, ответственный за энцефалит и геморрагическую лихорадку. Множество других патогенных вирусов лишены внешней оболочки, и поэтому характеризуются как"голые" вирусы. В эту категорию включены риновирус (основной причинный фактор простуды), вирусы гриппа, вирусы полиомиелита и аденовирусы. Вирусные инфекции вызывают значительный дискомфорт, заболевание, и могут стать причиной летального исхода. Вирусы, такие как цитомегаловирус (CMV), лимфотропные вирусы человека (например Т-лимфотропный вирус человека, тип 1, (HTLV-1 и вирусы иммунодефицита человека (например HIV1), приводят в результате к значительной заболеваемости и смертности. Вирусы простого герпеса (HSV-1 и HSV-2) ассоциированы с воспалением и повреждениями кожи и слизистых оболочек, включающими в себя пузырьковый лишай, герпетическую лихорадку и повреждения, вызванные генитальным герпесом. Вирус ветряной оспы (VZV) вызывает ветряную оспу и опоясывающий лишай, а вирус Эпштейна-Барра(EBV) ассоциирован с мононуклеозом. Вирусы гриппа вызывают симптомы гриппа и могут стать причиной летального исхода. HIV вызывает приобретенный иммунодефицит, который ослабляет и убивает инфицированных индивидуумов. Хотя эти вирусы могут оставаться в латентном состоянии в некоторых клетках в течение различных периодов времени, как правило, репликация вируса приводит в результате к необратимому распаду инфицированной клетки, давая различные клинические проявления заболеваний,которые они вызывают. Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, возникают и рецидивируют на многих участках и органах организма, но в особенности на коже и слизисто-кожных участках. Приблизительно 50 миллионов американцев страдают от герпетической лихорадки или пузырькового лишая, причем ежегодно отмечают более чем 100 миллионов случаев. Медицинский термин для этого состояния - рецидивирующий вирус простого герпеса на губах. Оно вызывается вирусом простого герпеса (HSV), который, после первичного инфицирования, занимает постоянное пожизненное местонахождение и находится в латентном состоянии в нервных ганглиях. При повторной активации различными стимулами вирус распространяется по нервным путям в направлении губ и рта, где он проявляется в виде повреждения или волдыря. Эти обезображивающие повреждения, как правило, продолжаются от 7 до 10 дней. Другие обычные места для проявлений, вызываемых HSV, включают в себя любые места кожи, такие как уши, нос, подбородок,живот, руки, ладони, тыльные поверхности рук, пальцы, бедра и ноги. Другими обычными местами являются глаза и шея. Реже вовлечены рот, дыхательные пути и центральная нервная система, но в них также наблюдается проявление."Простуда" представляет собой термин, используемый как врачами, так и непрофессионалами для определения острого незначительного респираторного заболевания. С момента идентификации риновируса в 1956 г. получен значительный объем знаний по этиологии и эпидемиологии простуды. Известно,что простуда представляет собой не отдельный объект, а скорее группу заболеваний, вызываемых представителями нескольких семейств вирусов, включающих в себя вирусы парагриппа, риновирусы, респираторно-синцитиальные вирусы, энтеровирусы и коронавирусы. Значительный объем работ был проведен для описания вирусов, которые вызывают простуду. В дополнение, молекулярная биология риновирусов, наиболее важных вирусов, вызывающих простуду, изучена во всех подробностях. В противоположность этому, достижение в лечении простуды является медленным, несмотря на эти преимущества. Хотя в настоящее время существует огромное множество соединений, которые, как было обнаружено,проявляют антивирусную активность в отношении вирусов, вызывающих простуду, в клеточной культуре, многие антивирусные соединения имеют ограниченную эффективность у пациентов. Ввиду распространенной неудовлетворенности среди населения, страдающего простудой и аллергическим ринитом, в отношении имеющихся в продаже в настоящее время лекарств для лечения этих заболеваний, существует необходимость в более эффективном и безопасном лечении. В настоящем изобретении предложено такое лечение. Из области техники известно, что четвертичные аммониевые соединения, такие как бензалкония хлорид, эффективны против бактерий, но не являются вирулицидными. Hendley et al., (AntimicrobialAgents and Chemotherapy, 14:690-694 (1978 охарактеризовали пены, содержащие этиловый спирт, бен-1 005917 залкония хлорид (БАХ) и гексахлорофен. Сам по себе этиловый спирт не был эффективен, и комбинация этилового спирта и БАХ была совершенно неэффективна в уничтожении риновирусов. Из области техники известно, что "оболочечные" вирусы относительно чувствительны, и, таким образом, могут быть инактивированы вирулицидными дезинфицирующими средствами, известными до настоящего времени. В противоположность этому, большие проблемы вызывают голые вирусы, которые значительно более устойчивы против обычных дезинфицирующих агентов, и которые могут быть инактивированы только при относительно высоких концентрациях формальдегида. Однако формальдегид является нежелательным из-за токсичности и не позволяет осуществлять дезинфекцию зараженных частей организма ни в клинике, ни в лаборатории.Poli et al. (Food Chem. (England) 4(4):251-258 (1979 описывают исследование вирулицидного действия органических кислот (лимонной, яблочной и так далее). Эти исследователи обнаружили, что лимонная, яблочная, пировиноградная и янтарная кислоты среди прочих эффективны in vitro против "оболочечных" вирусов (вирус герпеса, ортомиксовирус и рабдовирус (Rabies virus. Их эксперименты проводились при комнатной температуре с использованием водных растворов чистых кислот. Не использовался никакой субстрат или носитель. Три вируса, выбранные для изучения этими исследователями, все были "оболочечными" вирусами. Poli et а 1. также обнаружили, что эти кислоты не были эффективными против аденовируса, который является "голым" вирусом. На этом основании исследователи сделали заключение, что эти кислоты были эффективны in vitro против "оболочечных" вирусов, но не против "голых" вирусов. In vivo раствор кислоты не работал бы, так как он не способен преодолеть наружный слой кожи и, таким образом, не мог бы добраться до вируса, в том месте где он реплицируется. Применение некоторых спиртов (то есть спиртов с определенной длиной цепи) для инактивации липидсодержащих вирусов раскрыто W. Snipes, et al. (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 11(1): 98104, (1977. Хотя авторы применяли спирты, находящиеся в диапазоне от С 4 до С 18, они отметили, что поразительный пик вирулицидной активности был обнаружен для насыщенных спиртов, имеющих длины цепи от десяти до четырнадцати атомов углерода. Так как спирты с большей длиной цепи, имеющие десять или более атомов углерода, крайне нерастворимы в водной среде, С 10-С 14 спирты предпочтительно сначала должны быть приготовлены в 95%-ном этаноле в концентрации, превышающей желательную конечную концентрацию в 100 раз. Конечная обработка осуществлялась в растворах, значение рН которых было доведено до по меньшей мере 7,2. Таким образом, хотя было показано, что С 10-С 14 спирты обладают хорошим вирулицидным действием, их относительно низкая растворимость в воде является недостатком с точки зрения требуемых исходных стадий приготовления.Konowalchuk, et al. сообщили о 1000-кратном уменьшении в инфективности вируса полиомиелита после инкубации с виноградным соком, при естественном значении рН вина (рН 3,3-4,4) или при рН 7,0 в течение 24 ч при 4 С, и обнаружили, что имеющийся в продаже виноградный сок при нейтральном рН инактивировал вирус простого герпеса. Сообщалось о том, что красные вина обладают большим антивирусным действием, чем белые вина. Эффект вина при его естественном значении рН против вируса простого герпеса не проверялся.Noda, et al. (J. Jap. Ass. Infect. Dis. 55:355-366 (1981 сообщили о том, что очищенный метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или бутанол обладали явными, но ограниченными вирулицидными действиями in vitro в очень высоких концентрациях, составляющих приблизительно 80% или более. Более низкие концентрации этих спиртов не были достаточно эффективны. В отдельности, очищенный пропанол, изопропанол или различные бутанолы не были достаточно активны против "голых" гидрофильных вирусов. Известные смеси этанола и изопропанола с общим содержанием активного вещества от 20 до 40% также не проявляли вирулицидной активности.Von Rheinbaben, et al. (патент США 5728404) описали композиции, обладающие вирулицидной активностью против "голых" вирусов (например вируса полиомиелита, аденовирусов, вируса коровьей оспы и онкогенного вируса SV40), содержащие от 50 до 90% по массе по меньшей мере одного представителя, выбранного из группы, состоящей из С 1-С 4 алифатических моногидроспиртов, и от 0,1 до 1,0% по массе по меньшей мере одной соли металла, такой как соль цинка. Von Rheinbaben, et al. обнаружили,что композиции, содержащие от 40 до 80% по массе этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола или их смесей, были не эффективны против вируса полиомиелита, аденовирусов, вируса коровьей оспы и онкогенного вируса SV40; тем не менее, эти композиции могут стать вирулицидными путем добавления солей металлов к этим спиртовым композициям.Revici, et at. (патент США 4513008) описали способ инактивации оболочечного вируса (HSV-2),при котором вирус приводят в контакт с вирулицидно эффективным количеством С 20-С 24 линейной полиненасыщенной кислоты, альдегида или первичного спирта, имеющих 5-7 двойных связей.Brown-Skrobot, et al. (патент США 4975217) описали композицию, обладающую бактерицидной активностью при нанесении на руки, зараженные грамотрицательной бактерией Serratia marcescens, где композиция состоит по существу из анионного поверхностно-активного вещества (например алкилсульфонатной соли) и органической кислоты (яблочной кислоты, лимонной кислоты и их смесей). BrownSkrobot, et al. утверждают, что само по себе поверхностно-активное вещество и сама по себе кислота не проявляют бактерицидной активности, и подчеркивают, что для достижения значительной бактерицид-2 005917 ной активности нужно использовать и органическую кислоту, и анионное поверхностно-активное вещество. Спирт упоминался как возможный ингредиент в композиции Brown-Skrobot, et al. Однако BrownSkrobot, et al. не тестировали эффективность этой композиции против вирусов.Hoffler, et al. (патент США 5043357) описали композиции, обладающие вирулицидной активностью против голых вирусов (например, вируса полиомиелита типа 1), имеющие по меньшей мере 70% по массе этанола и/или пропанолов и от 0,5 до 5% по массе короткоцепочечной кислоты. Сами по себе этанол и пропанол не проявляли существенной активности против голых вирусов. Эти композиции не тестировали в отношении их эффективности против оболочечных вирусов, а также не тестировали вирулицидные активности этих композиций in vivo.Hendley, et al. (6034133) описали лосьон для рук, эффективный против голого риновируса, содержащий яблочную кислоту, лимонную кислоту и С 1-С 6 спирт, для предотвращения переноса риновирусов через руки. Hendley, et al. утверждают, что лосьоны сохраняют свою вирулицидную активность до тех пор, пока концентрация спирта в лосьоне составляет от 25 до 90%. Значение рН лосьона доводят до рН от 3 до 6, чтобы избежать раздражения кожи.Dove, et al. (патент США 5071650) описали способ in vitro инактивации вирусов, таких как вирус везикулярного стоматита (VSV) (вирус с липидной оболочкой), присутствующих в водном растворе биологически активного белка (например, в плазме или в клеточных культурах), путем обработки раствором спиртов со средней длиной цепи (С 4-С 10) при рН приблизительно от 4 до 5 при температуре 4 С, причем вирулицидная активность увеличивалась с увеличением длины углеродной цепи до С 8. Было обнаружено, что этанол и бутанол совершенно неактивны в этих условиях. Недавно Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), одобрило докозанол (10% крем) в качестве лекарственного средства для лечения рецидивирующего орально-лицевого герпеса (пузырьковый лишай и герпетическая лихорадка) (см. Katz, et al., патенты США 5952392 и 5534554). Изза низкой растворимости в воде этого длинноцепочечного (С 26) спирта, композиции требуется бифункциональное блок-полимерное неионогенное поверхностно-активное вещество для получения суспензии или эмульсии докозанола. Кроме того, в патенте США 5534554 утверждается, что некоторые эксципиенты оказывали отрицательное воздействие на активность н-докозанола, и подчеркивается, что приготовление стабильных эффективных композиций, содержащих н-докозанол, представляло собой неожиданно сложную задачу. Остается необходимость в композициях для местного применения, которые активны против оболочечных и голых вирусов и обладают очень низкой токсичностью. В частности, существует необходимость в вирулицидных композициях для местного применения, которые эффективны против вирусов семейств Herpesviridae и Poxviridae, которые являются недорогими и просты в применении. Краткое изложение сущности изобретения Эти и другие потребности удовлетворяются настоящим изобретением, в котором предложены вирулицидные композиции, которые высоко эффективны в отношении широкого спектра вирусов и, кроме того, могут быть приготовлены и применяться без риска. Более конкретно, в данном изобретении предложен способ применения композиций для местного применения по данному изобретению для лечения и/или предотвращения язвенных поражений и повреждений, вызванных вирусами, которые находятся в клетках кожи или эпидермиса, и/или переносятся ими, и/или инфицируют их. Примеры таких вирусов включают в себя вирусы семейств Herpesviridae иPoxviridae. Композиции по данному изобретению подходят для местного применения, такого как на губы при лечении пузырькового лишая и афтозных стоматитов, на кожу для лечения герпетических инфекций,и на кожу, окружающую пенис, влагалище или прямую кишку, для лечения и предотвращения инфекций,вызванных такими вирусами. Композиции по данному изобретению могут также применяться на другие части организма, например рот, вагинальные и ректальные полости, а также окружающую ткань. В данном изобретении также предложены композиции, которые могут применяться в жидкостях,используемых для уничтожения вирусов на приборах и поверхностях, таких как столы для обследования больных, перчатки, полотенца и другие поверхности, которые могут вступать в контакт с организмом животного или человека во время медицинских и стоматологических обследований, и в качестве безопасных противовирусных дезинфицирующих агентов в больничных условиях. Такие композиции могут содержаться в аэрозольных баллончиках для доставки путем распыления композиций. В данном изобретении также предложены композиции, эффективные против вирусов, которые вызывают простуду, таких как риновирусы, аденовирусы, энтеровирусы, корнавирусы, респираторносинцитиальные вирусы, вирусы гриппа и вирусы парагриппа. Соответственно, в первом аспекте данного изобретения предложены вирулицидно эффективные композиции, содержащие водный раствор короткоцепочечного спирта или диола, значение рН которых доведено до 4,6 или ниже 4,6 с использованием подходящей кислоты. Также предложены такие композиции, подходящие для местного применения, и форма для назального введения. В еще одном воплощении данного изобретения предложен способ инактивации вирусов, при котором место, пораженное вирусом, или сам вирус приводят в контакт с вирулицидно эффективным количеством композиции по данному изобретению.-3 005917 В еще одном воплощении данного изобретения предложен способ лечения повреждений, ассоциированных с вирусной инфекцией, такой как герпетическая инфекция, у субъекта животного или человека, при котором на пораженную область наносят количество вирулицидной композиции по данному изобретению, эффективное для уменьшения или подавления таких повреждений. В еще одном воплощении данного изобретения предложен способ предотвращения повреждений,ассоциированных с вирусными инфекциями, такими как герпетическая инфекция, у субъекта животного или человека, при котором на область кожи наносят количество вирулицидной композиции по данному изобретению, эффективное для предотвращения образования таких повреждений. Дополнительные новые свойства и преимущества данного изобретения будут изложены в следующем ниже описании, и станут более понятными специалистам в данной области техники после изучения следующего ниже описания, или могут быть изучены при практическом применении данного изобретения. Преимущества и новые свойства данного изобретения могут быть реализованы и достигнуты посредством инструментов, комбинаций и способов, в частности, указанных в формуле изобретения. Подробное описание изобретения В настоящем изобретении предложены композиции, обладающие вирулицидной активностью, которые подходят для лечения и/или предотвращения повреждений, вызванных вирусами, которые находятся в клетках кожи или эпидермиса, и/или переносятся ими, и/или инфицируют их. Примеры таких вирусов включают в себя вирусы семейства Herpesviridae, такие как вирус простого герпеса, вирус ветряной оспы, цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барра, и вирусы семейства Poxviridae, такие как контагиозный моллюск. Эти композиции также эффективны в отношении афтозного стоматита. Простой герпес относится к множеству инфекций, вызываемых вирусами простого герпеса типов 1 и 2. Инфекции типа 1 проявляются в большинстве случаев в виде высыпания одной или более чем одной групп пузырьков на алой границе губ или на внешних поверхностях ноздрей, а инфекции типа 2 проявляются в виде таких же повреждений на половых органах. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены композиции для местного применения для предотвращения или уменьшения пузырькового лишая или вирусных повреждений, ассоциированных с инфекциями, вызванными вирусами, например, семейства Herpesviridae или семейства Poxviridae, или для сокращения периода заживления таких поражений или повреждений. В данном изобретении также предложены вирулицидные композиции, эффективные против вирусов, которые вызывают простуду, таких как риновирусы, аденовирусы, энтеровирусы, корнавирусы, респираторно-синцитиальные вирусы, вирусы гриппа и вирусы парагриппа. Такие композиции могут быть предложены в любом множестве форм, таких как формы для назального введения. Композиции по данному изобретению содержат разбавленный водный раствор С 1-С 3 моногидроксиспирта или С 3-С 4 диола, значение рН которого доведено до 4,6 или ниже 4,6 путем добавления неорганической или органической кислоты. "С 1", "С 2", "С 3" и "С 4", как они использованы здесь, относятся к спиртам, имеющим один, два, три или четыре атома углерода, соответственно. Такие спирты могут представлять собой спирты с прямой цепью или с разветвленной цепью. В одном воплощении, эти композиции забуферены, предпочтительно подходящим буфером, который будет поддерживать рН данной композиции. Такие буферы хорошо известны специалистам в данной области техники. В предпочтительных воплощениях, эти композиции содержат водные растворы, имеющие приблизительно от 0,2 до 13% по объему спирта. Более предпочтительно, эти композиции содержат приблизительно от 5 до 10% по объему спирта в воде. Подходящие спирты включают в себя короткоцепочечные спирты и диолы, включающие в себя метанол, этанол, н-пропанол, 2-пропанол, 1,2-пропандиол, 1,3 пропандиол, 1,2-бутандиол, 1,3-бутандиол, 1,4-бутандиол и 2,3-бутандиол. Органические кислоты, которые могут быть использованы в композициях по данному изобретению,включают в себя уксусную, лимонную, глутаровую, гликолевую, молочную, яблочную, янтарную и валериановую кислоты, но не ограничены ими. Предпочтительной органической кислотой является гликолевая кислота. Неорганические кислоты, которые могут быть использованы в композициях по данному изобретению, включают в себя соляную, хлористую, серную, хлорноватистую, фосфорноватистую, йодноватую,азотистую, периодную, фосфорную, фосфористую и сернистую кислоты. Предпочтительной неорганической кислотой является соляная кислота. В одном воплощении композиция по данному изобретению содержит 10% по объему 95%-ного этанола в воде, где значение рН композиции доведено до 4,6 или ниже 4,6 путем добавления гликолевой кислоты или HCl. Например, значение рН может быть доведено до 4,6 путем добавления 0,6% водного раствора гликолевой кислоты или 0,1 М раствора HCl. Композиции по настоящему изобретению содержат ингредиенты, а именно спирт и кислоту, которые по отдельности не являются сильными антивирусными агентами при местном применении на участок инфекции. Например, известно, что некоторые органические кислоты, такие как дикарбоновые кислоты, являются вирулицидными in vitro, но не эффективны при местном применении. В дополнение,известно, что спирты с меньшей длиной цепи, такие как этанол и пропанол, не эффективны против оболочечных вирусов как in vitro, так и in vivo. Однако неожиданно обнаружен синергический антивирусный-4 005917 эффект, когда эти ингредиенты (а именно органическая или неорганическая кислота и С 1, С 2 или С 3 спирт либо С 2, С 3 или С 4 диол) применяются в комбинации в композициях по данному изобретению. Например,неожиданно было обнаружено, что когда эффективное количество вирулицидной композиции по данному изобретению, имеющей рН 4,6 или ниже 4,6, применяли местно на повреждение или на участок потенциального повреждения, вызванного вирусом, таким как HSV-1, этот вирус был по существу инактивирован, тем самым нарушая и предотвращая распространение этого вируса. Таким образом, неожиданно и к удивлению было обнаружено, что разбавленные водные композиции,содержащие короткоцепочечные спирты, используемые в комбинации с органической или неорганической кислотой, где кислота добавлена в количестве, которое устанавливает значение рН этой композиции 4,6 или ниже 4,6, представляют собой эффективные вирулицидные композиции для местного применения. Это противоречит постулатам предшествующего уровня техники, которые указывают на то, что для вирулицидной активности требуются или среднецепочечный или длинноцепочечный спирт (то есть от С 8 до С 26) и/или высокие концентрации спирта (в особенности в случае короткоцепочечных спиртов). В первом примере было обнаружено, что композиции для местного применения по данному изобретению активны in vivo против HSV-1 (вызывающего пузырьковый лишай и герпетическую лихорадку), HSV-2(вызывающего генитальный герпес) и вируса опоясывающего герпеса (вызывающего опоясывающий лишай). Тем не менее, полагают, что эти композиции будут активны против других вирусов семейства Herpesviridae,которые похожи по структуре или механизму инфекции, включающих в себя вирус ветряной оспы (вызывающий ветряную оспу). Доказательство эффективности вирулицидных композиций по данному изобретению против HSV-1 как in vitro, так и in vivo было получено путем использования стандартных аналитических процедур, как описано ниже в примерах. В табл. 1 показано время, необходимое для подавления роста вируса простого герпеса 1 (HSV-1) с использованием различных концентраций водных растворов этанола, значение рН которых доведено до 3,5 путем добавления 0,1 н. или 1,0 н. HCl, в случаях когда оба раствора не были разбавлены и после разбавления растворов до 1/4, 1/16 или 1/64 средой Игла. Эксперименты проводились в соответствии с тем, как описано в примере 1. Таблица 1 Как показано в табл. 1, лишь 12,5%-ный раствор этанола подавлял вирус после времени воздействия, составляющего пять минут. Однако, когда время воздействия увеличивалось до 10 мин, даже довольно разбавленные композиции (например, 2,5%-ный раствор этанола, разбавленный до 1/4) эффективно подавлял рост вируса. Различные водные кислотные растворы тестировали в отношении вирулицидной активности, как показано в табл. 2. Раствор гликолевой кислоты, имеющий рН 3,8, был получен путем приготовления 0,6%-ного по массе раствора гликолевой кислоты в воде, а остальные растворы гликолевой кислоты были получены путем доведения значения рН 0,6%-ного раствора гликолевой кислоты добавлением 0,1 н. или 1,0 н. гидроксида натрия. Раствор янтарной кислоты представлял собой 0,2%-ный по массе раствор янтарной кислоты в воде. Таблица 2. Влияние рН на рост HSV-1 после воздействия в течение 4 мин-5 005917 В еще одном эксперименте рН различных спиртов в концентрации 0,2% по объему доводили до различных значений рН для определения верхнего предела рН, который требуется для каждого спирта для того, чтобы кислый спиртовой раствор проявлял антивирусную активность против HSV-1. Образцы каждого спирта при рН от 4,0 до 6,8 с шагом увеличения 0,2 единицы рН инкубировали с вирусом в течение 2 мин и затем распределяли на чашках, как описано в примере 1. То есть каждый из спиртов в табл. 3 тестировали при рН 4,0, 4,2, 4,4, 4,6, 4,8, 5,0, 5,2, 5,4, 5,6, 5,8, 6,0, 6,2, 6,4, 6,6 и 6,8. Значения рН доводили, используя 0,1 н. или 1,0 н. HCl. Метанол, н-бутанол и 2,3-бутандиол были эффективны в полной инактивации HSV-1 при величине рН вплоть до 4,6. Этанол был эффективен при величине рН вплоть до 4,4. 1,2-Бутандиол был эффективен при величине рН вплоть до 4,2. Таблица 3. Верхний предел значения рН, при котором HSV-1 инактивируется спиртом Хорошо известно из области техники, что этанол или пропанолы сами по себе не обладают вирулицидной активностью против оболочечных вирусов. Не желая быть связанным конкретной теорией, полагают, что спирт облегчает проникновение кислоты через наружный кожный слой к месту репликацииHSV. То есть, наблюдался синергизм между кислотой и спиртом, заключающийся в том, что было обнаружено, что для достижения значительной местной вирулицидной активности должны быть использованы оба компонента. Кроме того, было обнаружено, что значение рН этой композиции определяло вирулицидный эффект этой композиции в большей степени, чем кислота, используемая для уменьшения рН этих композиций. Таким образом, композиции по данному изобретению с низким значением рН обладают лучшей способностью проникать в более глубокие инфицированные слои кожи, чем отдельные компоненты сами по себе, тем самым усиливая эффективность спирта и/или кислоты для инактивации вируса. Например, без спирта кислоты могут не проникнуть в ткань, для того чтобы обеспечить эффективное действие против вируса. Именно для целей усиления проникновения и увеличения времени удерживания кислоты короткоцепочечные спирты применяются в вирулицидных композициях по данному изобретению. Дополнительное преимущество композиций по данному изобретению заключается в том, что короткоцепочечные спирты позволяют избежать проблем нерастворимости, а также неприятные запахи,связанные со спиртами, имеющими большую длину цепи. Композиции оценивали для лечения рецидивирующих орально-лицевых инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, как описано в примере 2. Группа пациентов применяла раствор, содержащий 10% по объему 95%-ного этанола и 0,6%-ной по массе гликолевой кислоты в воде, значение рН которого доведено до 2,45, во время стадий эритемы, папул или пузырьков. Развитие волдырей прекращалось и наблюдалось быстрое образование корок на пузырьках, которое происходило в течение 2-3 суток лечения по сравнению с 10 или более чем 10 сутками без лечения. Когда ту же самую композицию применяли в течение 24 ч продромальной стадии инфекции, то есть при симптомах жжения, покалывания или зуда, но до развития волдыря, субъекты отмечали, что развитие папулы не происходило. Таким образом,композиции по данному изобретению, по-видимому, предотвращают образование повреждений, а также эффективны в уменьшении времени заживления повреждений. Еще один пациент, страдающий рецидивирующим опоясывающим герпесом лица, применял композицию по данному изобретению, содержащую 13,5% этанола, смешанного с водной гликолевой кислотой с получением композиции, имеющей рН 3,1. Эту композицию применяли 3 раза с 20-минутными интервалами. Боль в месте повреждения утихала непосредственно после применения. Повреждение, вызванное опоясывающим герпесом, зажило в течение 2 сут, в противоположность предыдущему проявлению у того же самого пациента, которое продолжалось в течение 3 месяцев. Время заживления, безусловно,зависит от размера повреждения. Например, у еще одного пациента, страдающего опоясывающем герпесом, имеющего повреждение размером 0,1524 м (шесть дюймов), время заживления составило приблизительно 10 суток после 3 применений с 20-минутными интервалами, по сравнению с временем заживления, составляющим 3-6 месяцев, без лечения. Не желая быть связанными какой-либо теорией, полагают, что композиции по данному изобретению остаются активными в течение около 24 ч в дермальных/эпидермальных местах соединений, и связываются с рецепторными сайтами или инактивируют рецепторные сайты, с которыми связывается вирус и/или которые вирус использует для увеличения проницаемости клеточной стенки - мишени. Это основывается на нескольких наблюдениях, включающих в себя следующее: 1) если вирус проникает в-6 005917 клетку, то требуется около 24 ч, перед тем как клетка разрушится и высвободит вирус, и 2) трех применений композиции по данному изобретению с 20-минутными интервалами было достаточно для прекращения развития волдырей и для предотвращения дополнительных проявлений. Таким образом, композиции по данному изобретению могут также использоваться в качестве профилактических для предотвращения распространения вируса среди людей. Например, если один партнер имеет активное проявление,вызванное HSV-2, другой партнер может применять композицию по данному изобретению в области половых органов для предотвращения инфицирования HSV-2. Вирулицидные композиции для местного применения по данному изобретению могут вводиться однократно или в виде разделенных доз в течение суток. Для контроля инфицирования HSV-1 применение вирулицидно эффективного количества композиции по данному изобретению на инфицированную область, например кожные поверхности, такие как область вокруг рта, губ, слизистых оболочек, глаз, у субъекта животного или человека, страдающего вирусной инфекцией, в особенности герпетической инфекцией, как правило будет находиться в диапазоне от одного до трех применений в сутки, например, с 20-минутными интервалами, в зависимости от области, которую обрабатывают, тяжести симптомов и природы вирулицидного агента, а также носителя для местного применения. Предпочтительный препарат для местного применения представляет собой кислотный спиртовой раствор, где приблизительно от 0,2 до 13% спирта используется на миллилитр воды или буфера, где значение рН доведено кислотой до рН 4,5 или ниже 4,5, и предпочтительно до рН приблизительно 2,6. Композиции по данному изобретению применяют местно на участке, который должен быть защищен или обработан, путем обмакивания,распыления или протирания тампоном указанного участка. Для контроля генитального герпеса, то есть инфекций, вызванных HSV-2, композиции по данному изобретению вводят интравагинально, предпочтительно в смеси с фармацевтическим носителем. Носитель, безусловно, выбирают в соответствии с предполагаемым путем и способом введения. В настоящем изобретении введение осуществляют местно, то есть на определенное место или участок, в данном случае, например, влагалища, в форме крема, мази, пены, геля, таблетки, овули или другой подходящей композиции, которая как таковая дает вагинальную лекарственную форму для местного применения. Кремы и мази представляют собой предпочтительные формы. Композиции по данному изобретению также подходят для лечения или облегчения симптомов, вызванных вирусом, ответственным за простуду. Такие вирусы включают в себя риновирусы, аденовирусы,энтеровирусы, корнавирусы, респираторно-синцитиальные вирусы, вирусы гриппа и вирусы парагриппа. Например, один пациент, страдающий назальной гиперемией вследствие простуды, применял композицию по данному изобретению интраназально и испытал быстрое ослабление таких симптомов. Такие композиции могут быть предложены в виде любого количества форм, таких как формы для назального введения. Чтобы обеспечить легкость использования для пациента, эти композиции могут быть предложены в виде предварительно упакованного набора, который может также содержать устройство для распыления или пипетку для интраназальной доставки отмеренных доз объединенных лекарств для интраназального применения. Один метод применения вирулицидных композиций по данному изобретению представлен в виде агента для местного применения. Предпочтительно, агент для местного применения представляет собой раствор, то есть, жидкий препарат, содержащий водный спирт и кислоту. Другие подходящие формы включают в себя полутвердые или твердые формы, содержащие носитель, предназначенный для местного применения и имеющий динамическую вязкость предпочтительно больше чем вязкость воды, при условии, что этот носитель не дает вредной реакции с кислотой или спиртом в композиции. Подходящие препараты включают в себя бальзамы для губ, суспензии, эмульсии, кремы, мази, порошки, линименты,целебные мази и тому подобное, но не ограничены ими. Если желательно, они могут быть стерилизованы или смешаны со вспомогательными агентами, например консервантами, стабилизаторами, увлажнителями, буферами или солями для изменения осмотического давления и тому подобное. Предпочтительные носители для препаратов для местного применения в виде полутвердых или твердых форм включают в себя мазевые основы, например полиэтиленгликоль-1000 (ПЭГ-1000); обычные офтальмологические носители; кремы, например крем НЕВ; и гели, например гель K-Y; а также вазелин и тому подобное. Эти препараты для местного применения могут также содержать смягчающие вещества, отдушки и/или пигменты для усиления их приемлемости для различных применений, при условии, что эти добавки не дают вредной реакции с кислотой или спиртом в композиции. Также для местного применения подходят распыляемые аэрозольные препараты, где вирулицидное соединение, предпочтительно в комбинации с твердым или жидким инертным материалом носителя упаковано в баллончик под давлением или в смеси с летучим веществом, находящимся под давлением,обычно газообразным пропеллентом, например фреоном (хлорфторуглеродом) или приемлемым для окружающей среды летучим пропеллентом. Такие композиции могут быть использованы для нанесения на окружающие поверхности, например столы для обследования больных, туалетные приборы и тому подобное, и/или для нанесения на кожу или слизистые оболочки. Препараты в виде аэрозоля или спрея могут содержать растворители, буферы, поверхностно-активные вещества, отдушки и/или антиоксиданты в дополнение к вирулицидным соединениям по данному изобретению.-7 005917 Композиции по данному изобретению могут применяться в смеси с обычными эксципиентами, а именно фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими веществами носителями,подходящими для местного применения, которые не дают вредной реакции с кислотой или спиртом в композиции. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают в себя воду, солевые растворы, спирты, растительные масла, полиэтиленгликоли, желатин, лактозу, амилозу, стеарат магния,тальк, кремневую кислоту, вязкий парафин, ароматическое масло, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, эфиры жирных кислот и пентаэритритритола, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, смазывающие агенты, консерванты, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, красители, корригенты и/или ароматические вещества и тому подобное, которые не дают вредной реакции с кислотой или спиртом в композиции. Вирулицидные композиции по данному изобретению могут также применяться для предотвращения распространения инфекции вирусами, которые находятся в клетках кожи или эпидермиса, и/или переносятся ими, и/или инфицируют их. То есть, в еще одном воплощении данного изобретения композиции по данному изобретению могут быть включены в крем или лосьон для рук для применения медицинским персоналом как до, так и после осмотра пациентов с подозрением на вирусные инфекции. Композиции по данному изобретению могут применяться в жидкостях, используемых для уничтожения вирусов на столах для обследования больных, инструментах, перчатках, полотенцах и других поверхностях,которые могут вступать в контакт с частицами вируса в процессе медицинских обследований. Кроме того, все ингредиенты, используемые в композициях по данному изобретению, общепринято считаются безопасными. Низкая токсичность соединений по данному изобретению дополнительно усиливает их привлекательность для такого профилактического применения. Пример 1. Подавление роста HSV-1 in vitro с использованием различных концентраций спирта при рН 3.5. Следующие этанольные растворы были приготовлены путем разбавления 95%-ного этанола средой Игла (рН 4,2): 1, 2,5, 5, 10 и 12,5%. Значение рН доводили путем использования 0,1 н. HCl или 1,0 н. HCl до рН 3,5. Каждый раствор также разбавляли до 1/4, 1/16 и 1/64 средой Игла, как показано в табл. 1. Анализ осуществляли на клетках почек зеленой мартышки Vero African, которые выращивали в 12 луночных полипропиленовых планшетах в минимальной необходимой питательной среде Игла, содержащей 5% фетальной телячьей сыворотки. Планшеты инкубировали до тех пор, пока монослой клеток не вырастет полностью по всему дну планшета. Каждая лунка планшета содержит приблизительно 2 мл среды Игла, значение рН которой доведено до 7. Вирус собирали от субъекта, имеющего повреждение, вызванное активным вирусом герпеса типа 1. Образец инокулировали в колбу, содержащую клетки Vero, выращенные в среде Игла, рН 7,3. После того, как вирус инфицировал все клетки, колбу подвергали несколько раз замораживанию и оттаиванию для разрушения клеток и высвобождения вируса. Содержимое центрифугировали для удаления клеточных остатков, и супернатант, содержащий вирус, распределяли по ампулам и хранили при -20 С в течение короткого времени. Оттаявшую ампулу с вирусом разбавляли в среде Игла, рН 7,3, так чтобы 0,25 мл содержало достаточное количество вируса для образования 25-50 бляшек на лунку в контрольной вирусной группе. Спиртовой раствор, который необходимо тестировать в отношении активности, разбавляли в среде Игла, значение рН которой доведено до 4, затем последовательно разбавляли до 1/4, 1/16, 1/64 и так далее в среде Игла. Добавляли 0,25 мл вируса на разведение образца и сохраняли в течение определенного периода. Затем из пастеровской пипетки добавляли две капли в каждую из двух лунок на планшете. После 3 суток инкубации лунки проверяли в отношении цитопатического действия. Контрольные лунки как правило демонстрировали 25-50 бляшек. Пример 2. Подавление HSV-1 in vivo. Трое субъектов людей, имеющих в анамнезе острый рецидивирующий герпес на губах с зарегистрированной средней продолжительностью эпизодов без лечения, длящихся десять суток, применяли раствор, приготовленный путем объединения 10 мл 95%-ного этанола, 0,6 г гликолевой кислоты и 90 мл дистиллированной воды, где конечное значение рН раствора составляло 2,45, на пораженные области один раз каждые 20 мин как минимум три раза в сутки в течение 24-часового периода. Этот материал наносили пальцем в виде легких мазков и оставляли высыхать на воздухе между применениями. Когда применяли во время стадий эритемы, папулы или пузырьков, развитие прекращалось и происходило быстрое образование корок на пузырьках. Полное заживление происходило, когда корка самопроизвольно отпадала или когда больше не было проявления активного повреждения. Эти данные показывают, что длительность простуды значительно уменьшается до приблизительно 2 суток после вышеописанного лечения. Когда ту же самую композицию применяли в течение 24 ч, во время которых чувствовалось жжение, покалывание или зуд, дальнейшего развития не происходило. Обычные отек и боль, сопровождающие герпетические высыпания, были устранены. Приведенное выше описание рассматривается как только иллюстрирующее принципы данного изобретения. Кроме того, поскольку многочисленные модификации и изменения легко понятны специали-8 005917 стам в данной области техники, нежелательно ограничивать данное изобретение точной конструкцией и способом, показанным в соответствии с тем, как описано выше. Соответственно, все подходящие модификации и эквиваленты могут рассматриваться как попадающие в объем данного изобретения, как определено в следующей формуле изобретения. Выражения "содержать", "содержащий", "включать в себя", "включающий в себя" и "включает", когда они используются в данном описании и в следующей формуле изобретения, предназначены для определения наличия установленных признаков, целых, компонентов или стадий, но не препятствуют наличию или добавлению одного или более чем одного дополнительного признака, целого, компонентов,стадии или их групп. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция для местного применения для инактивации оболочечного вируса в месте инфекции,содержащая С 1-С 3 спирт или С 2-С 4 диол, имеющие концентрацию от 0,2 до 13,0% по объему в воде, и достаточное количество кислоты для доведения рН этой композиции до значения, составляющего от 2,45 до 4,6. 2. Композиция по п.1, где указанный спирт выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, 1 пропанола и 2-пропанола. 3. Композиция по п.1, где указанный спирт выбран из группы, состоящей из 2,3-бутандиола, 1,2 бутандиола, 1,3-бутандиола и 1,4-бутандиола. 4. Композиция по п.2, где указанный спирт представляет собой этанол. 5. Композиция по п.1, где указанная кислота представляет собой органическую кислоту. 6. Композиция по п.5, где указанная органическая кислота выбрана из группы, состоящей из гликолевой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты и уксусной кислоты. 7. Композиция по п.1, где указанная кислота представляет собой неорганическую кислоту. 8. Композиция по п.7, где указанная кислота представляет собой соляную кислоту. 9. Композиция по п.1, где рН указанной композиции составляет 2,45. 10. Композиция по п.1, где указанная композиция представляет собой препарат для местного применения, выбранный из группы, состоящей из настойки, геля, мази, крема, целебной мази, лосьона, бальзама для губ, пены. 11. Композиция для местного применения для предотвращения или лечения воспаления или повреждения, вызванного вирусом герпеса, содержащая 10% по объему этанола в воде и 0,6% по массе гликолевой кислоты в воде, где рН этой композиции составляет от 2,45 до 4,6. 12. Композиция по п.11, где указанная композиция представляет собой препарат для местного применения, выбранный из группы, состоящей из настойки, геля, мази, крема, целебной мази, лосьона, бальзама для губ, пены. 13. Композиция для местного применения для инактивации оболочечного вируса, содержащая спирт, имеющий концентрацию от 0,2 до 13,0% по объему в воде, и достаточное количество кислоты для доведения рН этой композиции до значения, составляющего от 2,45 до 4,6, где указанный спирт выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 2,3-бутандиола, 1,2-бутандиола,1,3-бутандиола и 1,4-бутандиола. 14. Способ лечения воспаления или повреждения, вызванного вирусом, при котором указанное воспаление или повреждение приводят в контакт с вирулицидно эффективным количеством композиции,содержащей спирт, имеющий концентрацию от 0,2 до 13,0% по объему в воде, выбранный из группы,состоящей из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 2,3-бутандиола, 1,2-бутандиола, 1,3 бутандиола и 1,4-бутандиола, и достаточное количество кислоты для доведения рН этой композиции до значения, составляющего от 2,45 до 4,6, где указанная кислота выбрана из группы, состоящей из гликолевой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты и соляной кислоты. 15. Способ по п.14, где рН указанной композиции составляет 2,45. 16. Способ по п.14, где концентрация указанного спирта в указанной композиции составляет приблизительно от 0,2 до 12,5% по объему. 17. Способ по п.14, при котором указанную композицию наносят местно для уменьшения или ингибирования повреждений у животного или человека, страдающего инфекцией указанным вирусом. 18. Способ по п.14, где указанный вирус находится в коже или эпидермисе человека или животного,инфицированного указанным вирусом. 19. Способ по п.14, где указанный вирус является представителем семейства Herpesviridae. 20. Способ по п.19, где указанный вирус представляет собой вирус простого герпеса 1. 21. Способ по п.19, где указанный вирус представляет собой вирус простого герпеса 2. 22. Способ по п.19, где указанный вирус представляет собой вирус ветряной оспы. 23. Способ по п.14, где указанный вирус является представителем семейства Poxviridae.-9 005917 24. Способ по п.23, где указанный вирус представляет собой контагиозный моллюск. 25. Способ по п.14, где указанный вирус выбран из группы, состоящей из риновирусов, аденовирусов, энтеровирусов, корнавирусов, респираторно-синцитиальных вирусов, вирусов гриппа и вирусов парагриппа. 26. Способ по п.14, где указанная композиция представляет собой препарат для местного применения, выбранный из группы, состоящей из настойки, геля, мази, крема, целебной мази, лосьона, бальзама для губ, пены, спрея и аэрозоля. 27. Способ лечения воспаления или повреждения, вызванного вирусом герпеса, при котором на указанное воспаление или повреждение местно наносят композицию, содержащую спирт, имеющий концентрацию 10% по объему в воде, и гликолевую кислоту, имеющую концентрацию 0,6% по массе в воде, где рН этой композиции составляет от 2,45 до 4,6. 28. Способ предотвращения повреждений, вызванных вирусом семейства Herpesviridae или Poxviridae, при котором местно наносят композицию, содержащую спирт, имеющий концентрацию от 0,2 до 13,0% по объему в воде, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, 1-пропанола, 2 пропанола, 2,3-бутандиола, 1,2-бутандиола, 1,3-бутандиола и 1,4-бутандиола, и достаточное количество кислоты для доведения рН этой композиции до значения, составляющего от 2,45 до 4,6, где указанная кислота выбрана из группы, состоящей из гликолевой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты,яблочной кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты и соляной кислоты, причем указанную композицию наносят при симптомах боли, зуда, жжения или покалывания. 29. Способ по п.28, где рН указанной композиции составляет 2,45. 30. Способ по п.28, где указанный вирус находится в коже или эпидермисе человека или животного,инфицированного указанным вирусом. 31. Способ по п.28, где указанный вирус представляет собой вирус простого герпеса 1. 32. Способ по п.28, где указанный вирус представляет собой вирус простого герпеса 2. 33. Способ по п.28, где указанный вирус представляет собой вирус ветряной оспы. 34. Способ по п.28, где указанный вирус представляет собой контагиозный моллюск. 35. Способ по п.28, где указанная композиция представляет собой препарат для местного применения, выбранный из группы, состоящей из настойки, геля, мази, крема, целебной мази, лосьона, бальзама для губ, пены, спрея и аэрозоля. 36. Способ предотвращения повреждений, вызванных вирусом семейства Herpesviridae или Poxviridae, при котором местно наносят композицию, содержащую 10% по объему этанола и 0,6% по массе гликолевой кислоты, и где рН этой композиции составляет от 2,45 до 4,6, причем указанную композицию наносят при симптомах боли, зуда, жжения или покалывания.