Инъекционные композиции пролонгированного действия, содержащие гидрогенизированное касторовое масло

1 Ссылка сделана на предварительную заявку на патент США, имеющую порядковый номер 60/067374, зарегистрированную 3 декабря 1997 г. Эта заявка, так же как все документы,цитируемые в ней, и все документы, на которые,в свою очередь, есть ссылки в этих цитируемых в заявке документах, включаются, таким образом, в список ссылок. Это изобретение касается необычайно длительной продолжительности периода активности инъекционных композиций, которая наблюдается в том случае, когда инъекционные композиции, содержащие определенные терапевтические средства, приготавливаются с использованием гидрогенизированного касторового масла и комбинации гидрофобных или несмешивающихся с водой носителей. Таким образом, предметом данного изобретения является обеспечение такого пролонгированного терапевтического эффекта. Кроме этого, предметом изобретения является описание терапевтических средств, которые могут применяться в композициях пролонгированного действия. Еще одним из предметов изобретения является представление дополнительных компонентов, которые могут применяться в этих композициях. Другие аспекты, касающиеся предмета изобретения,будут ясны из последующего описания. Терапевтические средства, которые были использованы в заявленных композициях, хорошо известны практикующим врачам, к которым это изобретение имеет непосредственное отношение. Классы терапевтических средств,предполагаемые для применения в заявленных композициях, включают в себя инсектициды,акарициды, противопаразитарные препараты,стимуляторы роста и растворимые в маслах,нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС). Специфичные классы соединений,которые могут быть среди указанных выше классов, включают в себя, например, авермектины, милбемицины, нодулиспоровую кислоту и ее производные, эстрогены, прогестины, андрогены, замещенные пиридилметильные производные, фенилпиразолы и ингибиторы ЦОГ-2. Соединения ряда авермектинов и ряда милбемицинов являются сильнодействующими антигельминтными и антипаразитарными препаратами против широкого спектра эндопаразитов и эктопаразитов. Соединения, которые относятся к этим рядам, являются либо природными продуктами, либо их полусинтетическими производными. Структуры соединений этих двух рядов очень близки, и те и другие имеют в своем составе сложное 16-членное макроциклическое лактонное кольцо; однако милбемицины не содержат дисахаридного заместителя в положении 13 лактонного кольца. Авермектины природного происхождения заявлены в патенте США 4310519 Albers-Schonberg, et al., и соединения 22,23-дигидроавермектина были заявлены 2 суждение авермектинов, которое включает в себя обсуждение их применения на человеке и животных, приводится в Ivermectin and Abamectin, W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag,New York (1989). Милбемицины природного происхождения описаны Aoki et al. в патенте США 3950360, а также в различных библиографических источниках, цитируемых в The MerckIndex, 12th ed., S. Budavary, Ed., Merck and Co.,Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Полусинтетические производные соединений этих классов хорошо известны специалистам и описаны, например, в патентах США 5077308,4859657, 4963582, 4855317, 4871719, 4874749,4427663, 4310519, 4199569, 5055596, 4973711,4978677 и 4920148. Заявка на европейский патент 413538 относится к инъекционной композиции, содержащей соединение авермектинового ряда и триацетин. Заявка на европейский патент 535734 относится к инъекционной композиции, содержащей соединение авермектинового ряда и гидрогенизированное касторовое масло в гидрофобном носителе, таком как триацетин. Композиции, приведенные в обеих заявках на европейский патент, обеспечивают эффективность против наружных и внутренних паразитов животных только до 42 дней. Ни в одной из этих заявок не предлагается и не объясняется, как манипулировать составом композиции, чтобы достичь эффективности в течение более чем 42 дней. Нодулиспоровая кислота и ее производные являются классом акарицидных, антипаразитарных, инсектицидных и антигельминтных средств, известных практикующим специалистам. Эти соединения применяются для лечения и профилактики инфекций у человека и животных. Эти соединения описаны, например, в патенте США 5399582 и заявке WO 96/29073. Кроме того, данные соединения могут применяться в сочетании с другими инсектицидами,противопаразитарными средствами и акарицидами. Такие композиции включают в себя антигельминтные средства, такие как обсуждавшиеся выше, которые включают в себя ивермектин,авермектин и эмамектин, так же как другие средства, такие как тиабендазол, фебантел или морантел; фенилпиразолы, такие как фипронил; и регуляторы роста насекомых, такие как люфенурон. Такие композиции также рассматриваются в настоящем изобретении. В общем, в данном изобретении предусмотрено применение всех классов инсектицидов. Например, один из классов включает в себя замещенные пиридилметильные производные,такие как имидаклоприд. Препараты этого класса описаны, например, в патенте США 4742060 или ЕП 892060. Следует, исходя из опыта практикующего врача, решать, какое конкретное соединение может быть использовано в заяв 3 ленной композиции для лечения частного случая инфекции, вызванной насекомыми. Фенилпиразолы относятся к другому классу инсектицидов, они обладают превосходной инсектицидной активностью против насекомых паразитов, включая кровососущих паразитов,таких как клещи, блохи и т.д., которые паразитируют на животных. Препараты этого класса вызывают гибель насекомых за счет действия на рецептор гамма-масляной кислоты беспозвоночных. Такие препараты описаны, например, в патентах США 5567429, 5122530 и ЕП 295117. Следует, исходя из опыта практикующего врача, решать, какое конкретное соединение может быть использовано в заявленной композиции. Регуляторы роста насекомых являются другим классом инсектицидов или акарицидов,который также предусмотрен для применения в заявленной композиции. Соединения, принадлежащие к этой группе, хорошо известны практикам и представлены широким кругом химических веществ различных классов. Все эти соединения действуют в результате нарушения развития или роста насекомых паразитов. Регуляторы роста насекомых описаны, например, в патентах США 3748356, 3818047, 4225598,4798837 и 4751225, а также в ЕП 179022 или патенте Великобритании 2140010. И опять следует, исходя из опыта практикующего врача,решать, какое конкретное соединение может быть использовано в заявленной композиции. Эстрогены, прогестины и андрогены относятся к классам химических соединений, которые также хорошо известны специалистам в этой области. Действительно, эстрогены и прогестины относятся к наиболее широко прописываемым лекарствам и применяются, например,по отдельности или в комбинации для контрацепции или гормонзаместительной терапии в постклимактерический период у женщин. Эстрогены и прогестины имеют природное происхождение или их получают синтетическим путем. Этот класс соединений включает в себя также и антагонисты рецепторов эстрогенов или прогестерона. Антиэстрогены, такие как тамоксифен и кломифен, применяются для лечения рака молочной железы или бесплодия. Антипрогестивные средства применяются как контрацептивы и противоопухолевые препараты, а также для стимуляции родовой деятельности или прерывания беременности. Андрогены и антиандрогены структурно близки к эстрогенам и прогестинам, так как они также образуются в процессе биосинтеза из холестерина. Основу этих соединений представляет тестостерон. Андрогены применяются при гипогонадизме и для стимуляции развития мускулатуры. Антиандрогены применяются, например, при лечении гиперплазии и карциномы простаты, угрей и алопеции мужского типа, так же как для подавления полового влечения у 4 мужчин, которые обладают склонностью к половому насилию. Эстрогены, прогестины и андрогены описаны, например, в "GoodmanGilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics",9th ed., J.G. Handman and L. Elimbird, eds., Ch. 57Febiger, Philadelphia (1981). Эстрогены, прогестины и андрогены применяются также в животноводстве как стимуляторы роста животных мясных пород. Специалистам известно, что соединения, относящиеся к этим классам, действуют как стероиды, стимулирующие рост таких животных, как крупный рогатый скот, овцы, свиньи, домашние птицы,кролики и др. Высокопродуктивные системы,предназначенные для стимуляции роста животных, описаны, например, в патентах США 5401507, 5288469, 4758435, 4686092, 5072716 и 5419910. НПВС хорошо известны специалистам. Классы соединений, которые относятся к этой группе, включают в себя производные салициловой кислоты, производные парааминофенола,индолилуксусную и инденуксусную кислоты,гетероарилуксусные кислоты, арилпропионовые кислоты, антраниловые кислоты (фенаматы),енольные кислоты и алканоны. Активность НПВС проявляется в подавлении биосинтеза простагландина за счет необратимого или обратимого ингибирования циклооксигеназы. В эту же группу включены ингибиторы ЦОГ-2, которые действуют через ингибирование рецептора ЦОГ-2. Соединения этой группы обладают аналгезирующими, жаропонижающими и нестероидными противовоспалительными свойствами. Соединения, относящиеся к этим классам,описаны, например, в главе 27 Goodman andFoye на страницах 561-590, а также в патентах США 3896145, 3337570, 3904682, 4009197,4223299 и 2562830, лекарственные средства специфического действия отмечены также в списке The Merck Index. В данном изобретении рассматриваются такие соединения, которые растворимы в маслах. Эти и другие аспекты описаны ниже или выясняются из последующего детального описания изобретения. Настоящее изобретение связано с инъекционными композициями пролонгированного действия, предназначенными для применения в медицине и ветеринарии, в зависимости от выбранного специфического терапевтического средства и показания к применению. Инъекционная композиция включает в себя следующие компоненты:(i) триацетин, бензилбензоат или этилолеат, или комбинацию этих соединений,(ii) ацилированные моноглицериды, пропилдикаприлаты/дикапраты и каприловую кислоту/триглицериды каприновой кислоты. Более предпочтительны инъекционные композиции пролонгированного действия, в которые входят следующие компоненты:(i) триацетин, бензилбензоат, или этилолеат, или комбинацию этих соединений,(ii) ацетилированные моноглицериды,пропилдикаприлаты/дикапраты, или триглицериды каприловой/каприновой кислоты, или комбинацию этих соединений. Композиции, заявленные в настоящем изобретении, значительно увеличивают продолжительность активного действия. Под термином ацил авторы заявки подразумевают органическую кислотную группу, в которой ОН карбоксильной группы замещен каким-либо другим заместителем; т.е. RCO, в котором R является,например, C1-С 10-алкильной группой или карбоциклической ароматической или гетероароматической группой. Примерами таких групп являются ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и бензоил. Термин пролонгированная продолжительность активного действия означает, что активность терапевтического средства продолжает проявляться и по прошествии того временного периода, который обычно достигается в том случае, когда терапевтическое средство инъецируется в хозяина с использованием традиционного, ранее рекомендованного носителя. Так как традиционные инъекционные композиции хорошо известны специалистам в этой области, опытные практикующие врачи должны без труда понять значение этого термина. Вообще, в зависимости от типа препарата, хозяина и типа заболевания, период активности может быть пролонгирован до 120-180 дней. Предпочтительные временные периоды, в пределах которых пролонгируется действие препарата, составляют от 14 до 180 дней, от 30 до 150 дней,от 42 до 120 дней и от 60 до 90 дней. Несмотря на то, что заявители не желают связывать себя теорией, они все же предполагают, что такое увеличение активности достигается благодаря 6 тому, что заявленные композиции обеспечивают значительно более высокую концентрацию терапевтического средства в плазме в течение периода времени, увеличенного на 2-24 недели, с отмеченными временными периодами примерно до 6, 8, 10, 12, 16 и 20 недель. Что касается авермектинов и милбемицинов, то обнаружено,что представленные композиции обладают значительно более длительной продолжительностью действия против внутренних и внешних паразитов по сравнению с предыдущими инъекционными композициями, содержащими авермектины и милбемицины. Кроме того, представленные композиции, включающие в себя авермектинин милбемицин, обеспечивают значительно более высокий уровень препаратов в плазме на 42 день, чем предыдущие композиции пролонгированного действия, тем самым обеспечивая эффективность действия против всех паразитических видов. Предпочтительны инъекционные композиции пролонгированного действия, включающие в себя следующие компоненты:(вес/объем) терапевтического средства,(b) приблизительно от 1 до 3% (вес/объем) гидрогенизированного касторового масла и(c) гидрофобный носитель, состоящий из следующих компонентов:(i) приблизительно от 30 до 45% (объем/ объем) триацетина; бензилбензоата или этилолеата и(ii) приблизительно от 55 до 70% (объем/объем) ацетилированных моноглицеридов,пропилдикаприлатов/дикапратов или триглицеридов каприловой/каприновой кислоты. Еще более предпочтительны приведенные выше композиции, в которых имеется примерно от 1,0 до примерно 5,0% (вес/объем) терапевтического средства. Особенно предпочтительны заявленные композиции, в которых концентрация терапевтического средства составляет приблизительно от 2,5 до 5,0% (вес/объем). Особенно предпочтительны композиции пролонгированного действия, заявленные в настоящем изобретении, которые включают в себя следующие компоненты:(a) соединение авермектина или милбемицина,(b) гидрогенизированное касторовое масло и(c) триацетин и ацетилированные моноглицериды. В наиболее предпочтительном варианте композиция пролонгированного действия включает в себя следующие компоненты:(a) приблизительно от 1,0 до 5,0% (вес/ объем) соединения авермектина или милбемицина,(b) приблизительно от 0,5 до 3,5% (вес/ объем) гидрогенизированного касторового масла и(c) приблизительно от 30 до 45% (объем/ объем) триацетина и приблизительно от 55 до 70% (объем/объем) ацетилированных моноглицеридов. В наиболее предпочтительном варианте композиция пролонгированного действия включает в себя следующие компоненты:(a) 3,15% (вес/объем) ивермектина,(b) 1% (вес/объем) гидрогенизированного касторового масла и(с) 40% (объем/объем) триацетина и до 60% (объем/объем) ацетилированных моноглицеридов. Другим аспектом изобретения является представление способа профилактики или лечения паразитарной или вызванной насекомыми инвазии у хозяина в случае, когда для этого требуется длительный период времени, с помощью однократного введения дозы инъекционной композиции пролонгированного действия, в состав которой входит соответствующее терапевтическое средство. Обычно продолжительность составляет, например, приблизительно от 1 до 6 месяцев, в зависимости от препарата, хозяина и показания к применению. Наблюдается пролонгация активности от 2 до 5 месяцев и особенно от 3 до 4 месяцев. Дальнейший аспект данного изобретения состоит в стимуляции роста животных путем однократного введения композиции пролонгированного действия, приготовленной в соответствии с настоящим изобретением, в которой терапевтическим средством является эстроген, прогестин или андроген. Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения воспаления, обезболивания или снижения температуры у хозяина, которому необходимо подобное лечение в течение длительного периода времени, путем введения однократной дозы композиции, приготовленной в соответствии с настоящим изобретением, в которой терапевтическим средством являются растворимые в маслах НПВС. Особо преимущественным аспектом изобретения является предоставление способа профилактики или лечения паразитарной инвазии у крупного рогатого скота минимум в течение 42 дней, который состоит во введении указанным особям крупного рогатого скота однократной дозы инъекционной композиции пролонгированного действия, приготовленной в соответствии с настоящим изобретением, в которой терапевтическим средством является авермектин или милбемицин. Группа терапевтических средств, применяемых в заявленных композициях, включает в себя все известные авермектины, милбемицины,нодулиспоровую кислоту и ее производные,эстрогены, прогестины, андрогены, растворимые в маслах НПВС, фенилпиразолы, замещенные пиридилметильные соединения и средства,которые действуют как регуляторы роста насекомых, которые вводятся в заявленные композиции с целью их применения по назначению. 8 Поскольку заявлены сложные эфиры и амидные производные этих соединений, а также их соли,то они тоже рассмотрены. Конкретные соединения, которые относятся к этим классам терапевтических средств, хорошо известны практикующим специалистам. Также конкретные патологические состояния и конкретные дозы хорошо известны практикам. Авермектины и милбемицины имеют в своем составе одно и то же общее 16-членное макроциклическое лактонное кольцо; однако милбемицины не содержат дисахаридный заместитель в 13 положении лактонного кольца. Несмотря на то, что многие соединения авермектина известны специалистам в этой области, представлена структура этого класса соединений, которая выглядит следующим образом: где пунктирной линией показана одиночная или двойная связь в положениях 22, 23;R1 является водородом или гидроксилом,подразумевается, что R1 присутствует только тогда, когда пунктирной линией обозначена одиночная связь;R3 является гидроксилом, метоксильной группой или =NOR5, где R5 является водородом или низшим алкилом; и R4 является водородом,гидроксилом или где R6 является гидроксилом, аминогруппой,низшей моно- или диалкиламиногруппой или низшей алканоиламиногруппой. Предпочтительными соединениями являются авермектин Bla/Blb (абамектин), 22,23 дигидроавермектин Bla/Blb (ивермектин) и 4 ацетиламино-5-кетоксимино-производное авермектина Bla/Blb. И абамектин, и ивермектин проявляют свойства антипаразитарных средств широкого спектра действия. Абамектин и ивермектин имеют следующие структуры: где в случае абамектина пунктирной линией обозначена двойная связь и R1 отсутствует, и в случае ивермектина пунктирной линией обозначена одиночная связь и R1 является водородом; иR2 является изопропилом или вторбутилом. 4-ацетиламино-5-кетоксимино-производные авермектина Bla/Blb имеют следующую структурную формулу: где R2 является изопропилом или втор-бутилом. Продукты авермектина обычно получают в виде смеси, состоящей, по меньшей мере, на 80% из соединения, в котором R2 является вторбутилом, и не более чем на 20% из соединения,в котором R2 является изопропилом. Другими преимущественно используемыми авермектинами являются эмемектин, эпиномектин и дорамектин. Дорамектин заявлен в патентах США 5089490 и ЕП 214738. Это соединение имеет следующую структуру: В представленных композициях особенно предпочтителен ивермектин. Типичным примером структуры милбемицина является структура милбемицина 1: Особенно предпочтительным из милбемицинов является моксидектин, который имеет следующую структуру: Это соединение заявлено в патенте США 5089490. Инсектициды, предполагаемые для применения в данном изобретении, также хорошо известны специалистам в этой области, и к таким соединениям относятся замещенные пиридилметильные производные и фенилпиразолы. Особенно предпочтительным замещенным пиридилметильным производным является имидаклоприд. Особенно предпочтительным фенилпиразолом является фипронил, химическое название которого 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилпиразол. Фипронил хорошо известен специалистам в этой области как средство против блох и клещей. К дополнительным инсектицидам,включенным в данное изобретение, относятся регуляторы роста насекомых. К особенно предпочтительным регуляторам роста насекомых относятся дифлубензурон, люфенурон, метопрен, феноксикарб, пирипроксифен и циромазин. Специфичные соединения эстрогенов, прогестинов и андрогенов хорошо известны практикам. Особенно предпочтительными соединениями, относящимися к этому классу, являются прогестерон, эстрадиолбензоат и тренболонацетат. Растворимые в маслах НПВС также хорошо известны в практике. Предпочтительными классами НПВС являются индолилуксусная и индеценуксусная кислоты и гетероарилуксусные кислоты. К особенно предпочтительным соединениям относятся индометацин, кеторолак, капрофен, флуниксин, кетопрофен, мелоксикам, напроксен и фенилбутазон. Гидрогенизированное касторовое масло является рафинированным, гидрогенизированным и дезодорированным касторовым маслом,состоящим, главным образом, из триглицерида оксистеариновой кислоты. Гидрогенизирован 11 ное касторовое масло легко получается с применением обычных технологий, известных тем,кто имеет опыт в области получения гидрогенизированного касторового масла, пригодная для использования форма гидрогенизированного касторового масла имеется в продаже под торговым названием Thixcin R производства NLIndustries. He вдаваясь подробно в вопросы теории, авторы отмечают, что, по-видимому, гидрогенизированное касторовое масло, будучи восковидным гидрофобным твердым образованием, остается в месте инъекции, удерживая терапевтическое средство, после того как гидрофобный носитель диффундирует из места инъекции; это такой гидрофобный матрикс, образованный гидрогенизированным касторовым маслом и терапевтическим средством, который формирует депо активного материала, этот материал медленно диффундирует из места инъекции в течение более длительного периода времени. Гидрогенизированное касторовое масло составляет приблизительно 1% (вес/объем) представленной композиции. Гидрофобный носитель в представленной композиции состоит из смеси компонентов:(i) триацетин, бензилбензоат, этилолеат или их комбинация; и(ii) ацилированные моноглицериды, пропилдикаприлаты/дикапраты, или триглицериды каприловой/каприновой кислоты, или их комбинация. Эти соединения, так же как и источники их получения, хорошо известны специалистам,например триацетин (глицерилтриацетат или глицеринтриацетат) и ацетилированные моноглицериды (имеющиеся в продаже под торговым названием "Myvacet 9-45" производстваQuest International). Отношение компонента (i) к компоненту (ii), используемое в представленной композиции, вообще составляет от 45:55 до 30:70; предпочтительно отношение, равное приблизительно 40:60. В дополнение к гидрогенизированному касторовому маслу, терапевтическому средству и гидрофобному носителю, в композицию могут входить другие инертные ингредиенты, такие как антиоксиданты или консерванты. В представленную композицию могут быть добавлены такие антиоксиданты, как пропилгаллат, ВНА (бутилированный оксианизол),ВНТ (бутилированый окситолуол) монотиоглицерин и им подобные. Вообще, антиоксиданты добавляются в композицию в количестве приблизительно от 0,01 до приблизительно 2,0%(метилпарабен и/или пропилпарабен), соответственно, используются в композиции в количествах, варьируемых в пределах приблизительно от 0,01 до приблизительно 2,0 % (вес/объем). Инъекционная композиция пролонгированного действия, заявленная в настоящем изобретении, может быть приготовлена добавлением гидрогенизированного касторового масла, 002497 12 диспергированного в ацетилированных моноглицеридах,пропилдикаприлатах/дикапратах или триглицеридах каприловой/каприновой кислоты, к раствору, содержащему терапевтическое средство и некоторые другие инертные ингредиенты в триацетинбензилбензоате или этилолеате, и смешиванием жидкостей до однородности. Так как композиция пролонгированного действия предназначена для инъекции, ее необходимо стерилизовать. Стерилизация текучим паром, как правило, не приемлема в случае,когда используются соединения авермектина или милбемицина, так как эти соединения нестабильны при температурах автоклавирования. Более предпочтительна стерилизация мембранным фильтрованием в случае с растворенными веществами и стерилизация гамма-излучением для гидрогенизированного касторового масла. Стерильное гидрогенизированное касторовое масло в асептических условиях диспергируется в продукте и затем стерильно упаковывается. Готовая композиция в равной мере может применяться и для других соединений, используемых для инъекций, продолжительность действия будет зависеть от того, как долго соединение остается растворенным в смеси гидрогенизированного касторового масла и гидрофобного носителя. К дополнительным соединениям,которые могут применяться в таких композициях, относятся другие антипаразитарные средства и антибиотики, витамины и минеральные добавки, используемые в терапевтических целях, и другие средства, проявлению терапевтического эффекта которых помогает растягивание их действия на более продолжительный период времени. Такие соединения также хорошо известны практикующим врачам. Готовые композиции пролонгированного действия применимы на теплокровных животных, таких как крупный рогатый скот, овцы,свиньи, кошки, собаки, лошади, и на человеке и в равной мере пригодны для внутримышечных и подкожных инъекций. Количество терапевтического средства зависит от конкретного вида терапевтического средства, животного, которому назначено лечение, типа заболевания и тяжести болезни. Насколько хорошо определены такие факторы, зависит от степени опытности практикующего врача. В общем, такие препараты обычно содержат приблизительно от 0,0005 до приблизительно 50% (вес/объем) терапевтического средства. Предпочтительными композициями являются такие, которые содержат примерно от 0,01 до 10% (вес/объем) терапевтического средства, и особенно предпочтительны композиции, которые содержат примерно от 2,5 до 5% (вес/объем) терапевтического средства. Композиции, содержащие авермектины и милбемицины, вообще следует готовить к применению из такого расчета, чтобы количество активного ингредиента составляло примерно от 0,1 до 2 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,4 до примерно 0,85 мг/кг и наиболее предпочтительно примерно от 0,6 до примерно 0,7 мг/кг. Предпочтительный объем дозы равен 1 мл на 50 кг веса тела животного для композиции, содержащей примерно от 5 до 50 мг активного начала в мл раствора или примерно от 0,5 до 10%(вес/объем), предпочтительно примерно от 2,5 до 5% (вес/объем). Однако, в зависимости от активности соединения и вида животного, которому назначено лечение, пригодны более низкие дозы, вплоть до 0,3% (вес/объем) активного начала. Для нодулиспоровой кислоты и ее производных предпочтительна композиция, содержащая примерно от 0,0005 до 5% (вес/объем) активного начала. Представленная композиция обеспечивает более продолжительный период лечения. Для авермектинов и милбемицинов получено минимум 42 дня активности против эндо- и эктопаразитов без раздражения ткани. Увеличенный период времени для других терапевтических средств легко определяется опытными специалистами в данной области, и этот период определяется такими факторами, как терапевтическое средство, характер заболевания, хозяин и тяжесть инфекции. Хотя известные ранее авермектиновые композиции, содержащие гидрогенизированное касторовое масло в триацетине,дольше сохраняли уровень терапевтического средства в плазме по сравнению с композициями без гидрогенизированного касторового масла, однако на 42 день, выбранный в качестве контролируемого срока, не достигался достаточный для эффективного действия против всех паразитических видов уровень терапевтического средства в плазме. В противоположность этому, представленные композиции, использующие авермектины или милбемицины, удивительным образом обеспечивают значительно более высокие уровни в плазме на 42 день и далее. Представленные композиции также эффективны против клещей и Dermatobia hominis до 75 и 140 дней соответственно. Следующие примеры представлены для того, чтобы можно было более полно понять изобретение. Это не должно быть истолковано как ограничение объема применения изобретения. Пример 1. Материал Ивермектин п-пропилгаллат Триацетин был добавлен к нпропилгаллату и ивермектину в конической колбе Эрленмейера и перемешивался до тех пор, пока весь н-пропилгаллат не растворился.Myvacet 9-45 помещали в нестеклянном хими 14 ческом стакане в водяную баню при 50 С и перемешивали при низкой скорости диспергирующей мешалкой вплоть до того момента, когда температура содержимого достигала 50 С. Затем медленно добавляли Thixcin R в водоворот перемешиваемого Myvacet 9-45. Когда весьThixcin R был добавлен, скорость A мешалки медленно увеличивали до 60 об/мин и продолжали перемешивать в течение 20 мин. Химический стакан вынимали из водяной бани и давали охладиться до 30 С, продолжая в то же время перемешивать со скоростью около 25 об/мин. Раствор триацетина добавляли к смеси ThixcinR/Myvacet 9-45 и жидкости смешивали до однородности. Пример 2. Материал% Кол-во/2000 л Ивермектин 3,15% вес/вес 63,0 кг Триацетин 40,0% объем/объем 800,0 л Гидрогенизирован 1,0% вес/вес 20,0 кг ное касторовое масло ВНТ 0,02% вес/объем 0,4 кг Метилпарабен 0,18% вес/объем 3,6 кг Пропилпарабен 0,02% вес/объем 0,4 кг Достат. кол-во Достат. кол-во Ивермектин, ВНТ, метилпарабен и пропилпарабен растворяли в 800 л триацетина и раствор стерилизовали фильтрованием в резервуар объемом 2000 л, снабженный мешалкой.Myvacet 9-45 стерильно фильтровали в резервуар объемом 150 л, способный поддерживать температуру бани 60 С и оборудованный мешалкой, а также позволяющий в асептических условиях добавлять стерильный порошок. Стерилизованное гамма-излучением гидрогенизированное касторовое масло диспергировали вMyvacet 9-45 и дисперсную смесь нагревали до 50 С, затем переносили в раствор триацетина через микрофлюидизатор. Жидкости перемешивали до однородности и затем в асептических условиях упаковывали в контейнеры из полиэтилена низкой плотности. Пример 3. В плазме крупного рогатого скота определяли уровни ивермектина, введенного однократно подкожно в дозе 630 мкг/кг веса тела в составе двух композиций: композиция I содержала 3,15% ивермектина,0,02% нпропилгаллата, 1,5% Thixcin R и qs до 100% триацетина; композиция II представляла собой композицию, приведенную в примере 2. Десяти животным была введена композиция I и шести животным была введена композиция II. Значения уровней в плазме (нг/мл) показаны в следующей таблице. Дни после введения дозы Состав 3 14 21 28 35 42 15 Значение уровня в плазме на 70 день для композиции II было более чем 3 нг/мл. Уровень в плазме при использовании композиции I на 42 день (2 нг/мл) недостаточен для того, чтобы обеспечить эффективность действия против Cooperia onocophora и Nematodirus, для которого требуется уровень ивермектина в плазме от 3 до 4 нг/мл. Пример 4. Чтобы облегчить производство крупных партий, был разработан следующий процесс, в результате которого получается продукт, который соответствует тем же выходным техническим условиям, что и продукт, произведенный в примере 2. Формула также точно такая же, какая использована в примере 2. Ивермектин,ВНТ, метил- и пропилпарабен растворяли в смеси триацетина и Муvacet 9-45. Раствор стерилизовали фильтрованием. Стерилизованное гамма-излучением гидрогенизированное касторовое масло в асептических условиях диспергировали в стерильном растворе с применением поточной эжекторно-гомогенизирующей системы. Такой поточной системой может быть система Flashblend. Продукт нагревается и рециркулирует в системе до тех пор, пока температура продукта не станет от 42 до 50 С. Затем продукт стерильно упаковывается. Имея в виду такие детально описанные преимущественные варианты данного изобретения, надо понимать, что изобретение, охарактеризованное прилагаемой формулой изобретения, не ограничено частными деталями, изложенными в описании выше, несомненно, возможны еще многие варианты этого изобретения без отступления от его сути или основной идеи. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Инъекционная композиция пролонгированного действия, включающая в себя следующие компоненты:(a) терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из инсектицидов, акарицидов, противопаразитарных препаратов, стимуляторов роста и растворимых в маслах нестероидных противовоспалительных препаратов,(b) гидрогенизированное касторовое масло и(i) триацетин, бензилбензоат или этилолеат или их комбинацию и(ii) ацилированные моноглицериды, пропилдикаприлаты/дикапраты, триглицериды каприловой/каприновой кислоты или их комбинацию. 2. Инъекционная композиция пролонгированного действия, включающая в себя следующие компоненты: 16 мицинов, нодулиспоровой кислоты и ее производных, эстрогенов, прогестинов, андрогенов,замещенных пиридилметильных производных,фенилпиразолов и ингибиторов ЦОГ-2,(b) гидрогенизированное касторовое масло и(i) триацетин, бензилбензоат, или этилолеат, или их комбинацию и(ii) ацетилированные моноглицериды,пропилдикаприлаты/дикапраты, триглицериды каприловой/каприновой кислоты или их комбинацию. 3. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.1, включающая в себя следующие компоненты:(i) примерно от 30 до 45% (объем/объем) триацетина, бензилбензоата или этилолеата и(ii) примерно от 55 до 70% (объем/объем) ацетилированных моноглицеридов, пропилдикаприлатов/дикапратов или триглицеридов каприловой/каприновой кислоты. 4. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.2, включающая в себя следующие компоненты:(i) примерно от 30 до 45% (объем/объем) триацетина, бензилбензоата или этилолеата и(ii) примерно от 55 до 70% (объем/объем) ацетилированных моноглицеридов, пропилдикаприлатов/дикапратов или триглицеридов каприловой/каприновой кислоты. 5. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.2, в которой присутствует примерно от 2,5 до 5% (вес/объем) терапевтического средства. 6. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.2, в которой терапевтическим средством является авермектин или милбемицин. 7. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.6, в которой авермектин представлен одним из следующих соединений: ивермектином, абамектином, эмемектином, эприномектином или дорамектином, и милбемицин представлен моксидектином. 8. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.2, в которой терапевтическим средством является эстроген, прогестин или андроген. 17 9. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.8, в которой эстроген,прогестин или андроген представлены эстрадиолбензоатом, прогестероном или тренболонацетатом. 10. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.2, в которой терапевтическим средством является нодулиспоровая кислота или ее производные. 11. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.2, в которой терапевтическим средством является замещенное пиридилметильное производное или фенилпиразол. 12. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.11, в которой терапевтическим средством является имидаклоприд или фипронил. 13. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.2, в которой терапевтическим средством является ингибитор ЦОГ-2. 14. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.1, в которой терапевтическим средством является растворимый в маслах нестероидный противовоспалительный препарат. 15. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.14, в которой терапевтическим средством является капрофен, флуниксин, кетопрофен, мелоксикам, напроксен или фенилбутазон. 16. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.1, в которой терапевтическим средством является стимулятор роста насекомых. 17. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.16, в которой терапевтическим средством является дифлуобензурон,люфенурон, метопрен, феноксикарб, пирипроксифен и циромазин. 18. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.1, в которую дополнительно включен антиоксидант или консервант. 19. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.2, в которой содержится примерно от 1 до 3,0% (вес/объем) гидрогенизированного касторового масла и гидрофобный носитель включает в себя около 40% (объем/объем) триацетина, бензилбензоата или этилолеата и около 60% (объем/объем) ацетилированных моноглицеридов, пропилдикаприлатов/дикапратов или триглицеридов каприловой/каприновой кислоты. 20. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.2, которая включает в себя(a) примерно от 1,0 до 5,0% (вес/объем) соединения авермектина,(b) примерно от 1 до 3% (вес/объем) гидрогенизированного касторового масла и 18 21. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.2, которая включает в себя(a) около 3,15% (вес/объем) ивермектина,(b) около 1% (вес/объем) гидрогенизированного касторового масла и(объем/объем) ацетилированных моноглицеридов. 22. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.2, которая дополнительно включает в себя антиоксидант. 23. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.2, которая дополнительно включает в себя консервант. 24. Инъекционная композиция по п.22, в которой указанным антиоксидантом является соединение, выбранное из группы, состоящей из п-пропилгаллата, бутилированного оксанизола,бутилированного окситолуола и монотиоглицерина. 25. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.23, в которой указанным консервантом является соединение, отобранное из группы парабенов. 26. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.21, которая дополнительно включает в себя антиоксидант, отобранный из группы, состоящей их п-пропилгаллата,бутилированного оксанизола, бутилированного окситолуола и монотиоглицерина. 27. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.26, которая дополнительно включает в себя консерванты, отобранные из группы парабенов. 28. Инъекционная композиция пролонгированного действия по п.21, которая дополнительно включает в себя бутилированный окситолуол и один или более консервантов из группы парабенов. 29. Способ профилактики и лечения паразитарной инвазии у хозяина, в случае необходимости, заключающийся в парентеральном ведении указанному хозяину однократной дозы инъекционной композиции пролонгированного действия по п.6. 30. Способ профилактики и лечения паразитарной инвазии у хозяина, в случае необходимости, минимум в течение 42 дней, который состоит во введении указанному хозяину однократной дозы инъекционной композиции пролонгированного действия по п.1. 31. Способ профилактики и лечения паразитарной инвазии у крупного рогатого скота,минимум в течение 42 дней, который состоит во введении указанным особям крупного рогатого скота однократной дозы инъекционной композиции пролонгированного действия по п.2. 32. Способ профилактики и лечения паразитарной инвазии у крупного рогатого скота,минимум в течение 42 дней, который состоит во введении указанным особям крупного рогатого скота однократной дозы инъекционной композиции пролонгированного действия по п.21. 33. Способ лечения или профилактики инвазий, вызванных насекомыми, в течение продленного периода времени у хозяина, в случае необходимости, который состоит в парентеральном введении указанному хозяину однократной дозы инъекционной композиции пролонгированного действия по п.10. 34. Способ по п.33, в котором указанными насекомыми являются блохи. 35. Способ лечения и профилактики инвазий, вызванных насекомыми, в течение продленного периода времени у хозяина, в случае необходимости, который состоит в парентеральном введении указанному хозяину однократной дозы инъекционной композиции пролонгированного действия по п.11. 20 36. Способ по п.35, в инъекционной композиции которого в качестве терапевтического средства используется имидаклоприд или фипронил и указанными насекомыми являются блохи. 37. Способ стимуляции роста животных,который состоит во введении указанным животным однократной дозы инъекционной композиции пролонгированного действия по п.8. 38. Способ лечения воспалительных процессов, обезболивания или снижения температуры в течение продленного периода времени у хозяина, в случае необходимости, который состоит во введении однократной дозы инъекционной композиции пролонгированного действия по п.14 хозяину, в случае необходимости.