Антисептическая композиция для дезинфекции кожных покровов (варианты)

013509 Изобретение относится к области медицины, санитарии и гигиены и может быть использовано как бактерицидное и бактериостатическое дезинфицирующее средство, применяемое в качестве кожного антисептика для гигиенической обработки рук медицинского персонала, в частности рук хирургов, в лечебных и лечебно-профилактических учреждениях, для обработки кожи операционного и инъекционного полей пациентов, а также для гигиенической обработки рук работников детских дошкольных и школьных учреждений, учреждений соцобеспечения, работников парфюмерно-косметических предприятий,общественного питания, коммунальных служб, на транспорте, в ветеринарии, в сельском хозяйстве. Существующее многообразие зарегистрированных кожных антисептиков как отечественных, так и зарубежных, позволяет оценить их достоинства и их недостатки. В результате исследования совокупности объективных и субъективных факторов, а именно: отсутствие единого универсального подхода к оценке их эффективности, констатация факта о постоянно происходящем изменении микробного фона, а также происходящие изменения в приоритетах этиологической структуры инфекций и необходимость учета проблем экологической безопасности, можно сделать определенный вывод - универсального кожного антисептика нет и быть не может. Создание многоцелевого и одновременно малотоксичного кожного антисептика всегда остается актуальной задачей, поскольку сочетание двух прямо противоположных свойств, которыми должны обладать кожные антисептики - наибольшая эффективность и наименьшая токсичность - задача трудно осуществимая. Наиболее широко изучены спиртовые, водные и водно-спиртовые составы, содержащие в качестве дезинфицирующего компонента низкомолекулярный полигексаметиленгуанидин гибитан (хлоргексидин биклюконат). Бактерицидная активность, механизм действия и резистентность хлоргексидина биклюконата хорошо описаны в литературе (G. McDonnell and A.D. Russell Antiseptics and Disinfectants:Activity,Action, and Resistance). Токсичность хлоргексидин биклюконата очень подробно приводится в (H. Beeuwkes Antonie van Leeuwenhoek, 1958, 24, 49; V.S. Madsen J. Hcsp. Pharm., 1969, 26, 53; V.S. Madsen J.Hcsp. Pharm., 1969, 26, 79). Основным и очень серьезным недостатком биоцидного компонента, в качестве которого используется хлоргексидин биклюконат, является его резистентность в отношении микобактерий (в частности,Proteus), дрожжей и дерматофитов, синегнойной палочки и вирусов. Известно также использование для обработки кожных покровов гидрофильных солей полигексаметиленгуанидиния, которые образуются в результате взаимодействия высокомолекулярных оснований полигуанидинов (ПГ) с минеральными или органическими кислотами (патент РФ 2143905). Сравнительная характеристика биоцидных свойств ПГ представлена в (К.М. Ефимов, П.А. Гембицкий, А.Г. Снежко. Дезинфекционное дело. 2000,4). Биоцидная активность солей полигексаметиленгуанидина увеличивается по мере увеличения молекулярной массы полимера, температуры и рН среды. Известно также, что токсичное действие ПГ снижается с увеличением молекулярной массы и зависит от природы анионов. Известно средство для дезинфекции кожного покрова (патент Российской Федерации 2292919),которое в качестве дезинфицирующего компонента содержит соли полигуанидина, в частности фосфат поли(4,9-диоксадодекан гуанидина), или его синергетическую смесь с полиэтиленпирролидиний хлоридом с молекулярной массой 50000-100000. Приведенные данные свидетельствуют о недостаточной антимикробной активности указанного средства, так как желаемый дезинфицирующий эффект при его использовании для гигиенической и хирургической антисептики рук медицинского персонала достигается при более длительной экспозиции,чем требуют нормативные документы. Наиболее близким решением к предлагаемому изобретению (прототип) является состав для обработки рук медицинского персонала, гнойных ран, инъекционных и операционных полей и стерилизации медицинского инструментария, представляющий собой 0,5-2% водные или 0,5% водно-спиртовые растворы фосфата полигексаметиленгуанидина формулы где n=5-30. Для гигиенической обработки рук медперсонала рекомендуют использовать 2% водный раствор, для обработки рук хирургов рекомендуют использовать 0,5-1% растворы смеси, состоящей из 70% спирта и 30% воды (патент РФ 2122865). К недостаткам указанного антисептического раствора относится то, что необходимая антибактериальная активность растворов достигается при достаточно высокой концентрации фосфата полигексаметиленгуанидина и при более длительных экспозициях. Кроме того, для хирургической антисептики предлагается раствор фосфата полигексаметиленгуанидина в смеси растворителей - воды и спирта этилового, что вызывает сильное обезжиривание кожи. Задачей заявляемого изобретения является создание высокоэффективной нетоксичной антисептической композиции для дезинфекции кожных покровов с улучшенными потребительскими свойствами и отвечающей всем нормативным требованиям, предъявляемым к современным кожным антисептикам и средствам для дезинфекции кожных покровов. Поставленная задача решается антисептической композицией для дезинфекции кожных покровов,-1 013509 содержащей фосфат полигексаметиленгуанидина, модификатор реологии в виде неионных эфиров целлюлозы, консервант, выбранный из метилпарабена, пропилпарабена или смеси метилпарабена с пропилпарабеном, аллантоин, кислоту лимонную, этиленгликоль, или пропиленгликоль, или глицерин, а также воду в качестве растворителя, при следующем соотношении компонентов, мас.%: Также поставленная задача решается вариантом антисептической композиции для дезинфекции кожных покровов, содержащей фосфат полигексаметиленгуанидина, масло чайного дерева, модификатор реологии в виде неионных эфиров целлюлозы, консервант, выбранный из метилпарабена, пропилпарабена или смеси метилпарабена с пропилпарабеном, аллантоин, кислоту лимонную, этиленгликоль, или пропиленгликоль, или глицерин, а также воду в качестве растворителя, при следующем соотношении компонентов, мас.%: В предпочтительном варианте реализации изобретения используют смесь метилпарабена и пропилпарабена в соотношении (10-1):(1-10). В еще одном предпочтительном варианте изобретения композиция (ее вариант) дополнительно содержит неионогенный ПАВ в виде неонола в количестве 0,1-2,0, мас.%. В еще одном предпочтительном варианте изобретения композиция (ее вариант) дополнительно содержит парфюмерную отдушку в количестве 0,01-0,1 мас.%. В наиболее предпочтительном варианте изобретения композиция (ее вариант) дополнительно содержит комплексообразователь (хелатирующее соединение) в виде натриевых солей этилендиаминтетрауксусной кислоты в количестве 0,01-1,0 мас.%. Введение в антисептическую композицию для дезинфекции кожи фосфата полигексаметиленгуанидина, имеющего следующую эмпирическую формулу: [C14H31N6PO4]n, где n=20-30, и серийно выпускаемого в твердой (до 100%), в пастообразной (до 70%) и водной (до 20%) форме, позволяет получить водный кожный антисептик с высокой биоцидной активностью. Используемый фосфат полигексаметиленгуанидина по параметрам острой токсичности согласно классификации ГОСТа 12.1.007-76 при введении в желудок относится к 3 классу умеренно опасных соединений (LD50 для крыс 2917515 мг/кг). Дополнительное введение натурального биоцида в виде масла чайного дерева позволяет снизить концентрацию синтетического фосфата полигексаметиленгуанидина и, следовательно, снизить токсичность всей композиции, в результате чего улучшаются потребительские свойства готового продукта без снижения общей биоцидной активности антисептической композиции. В отличие от антибиотиков масло чайного дерева не убивает бактерии, вирусы и грибы, а ограничивает их рост и доводит их количество до предельно допустимой нормы, одновременно стимулируя иммунную систему человека. Использование метилпарабена, или пропилпарабена, или смеси метилпарабена с пропилпарабеном,которые разрешены к использованию в качестве консервантов в фармацевтической, косметической и пищевой промышленности, позволяет получить стабильную необходимую и достаточную антимикробную активность, которые при всяком порядке ввода в систему образуют in situ равновесный интермолекулярный активный комплекс с фосфатом полигексаметиленгуанидина или его смесью с маслом чайного дерева. Парабены относятся к 4 классу мало опасных веществ, LD50 при введении в желудок мышей более 8000 мг/кг.-2 013509 Использование полиэтиленгликоля, или пропиленгликоля, или глицерина смягчает действие на кожу гуанидиновых антисептиков, способствует стабилизации интерметаллического комплекса и длительно увлажняет поверхность кожи. При этом в качестве полиэтиленгликоля используют соединения класса[-CH2CH2O-]nH, где n=6-20. Использование модификатора реологии (загустителя) в виде неионных эфиров целлюлозы позволяет регулировать стабилизирующий эффект в антисептической композиции, выступает как защитный коллоид и диспергатор. Указанные вещества представляют собой гранулированный порошок, который быстро растворяется в воде, образуя чистые, однородные растворы, проявляющие псевдопластические свойства текучести. Использование аллантоина, обладающего кератолитическим действием, придает антисептической композиции эффект смягчающего действия на кожу, выраженное регенерирующее действие, стимулирует заживление кожного покрова. Введение лимонной кислоты регулирует рН антисептической композиции. Дополнительное введение хелатирующего соединения в виде натриевых солей этилендиаминтетрауксусной кислоты уменьшает жесткость используемой воды, что в свою очередь позволяет использовать для приготовления композиций воду любой жесткости. Дополнительное введение неионогенного ПАВ в виде неонола, который представляет собой смесь полиэтиленгликолевых эфиров моноалкилфенола состава С 9 Н 19 С 6 Н 4 О(С 2 Н 4 О)nH, где n=4-12, необходимо в тех случаях, когда использовалась пастообразная форма (до 70%) фосфата полигексаметиленгуанидина для совместимости всех компонентов, для солюбилизации примесей и, как следствие, смягчения действия биоцидной компоненты на кожу человека. Дополнительное введение парфюмерной отдушки в виде маслянистой смеси душистых веществ с характерным запахом позволяют придать антисептической композиции приятный аромат, тем самым улучшить потребительские свойства продукта. Заявляемая антисептическая композиция для дезинфекции кожных покровов представляет собой готовый к применению продукт в виде опалесцирующей жидкости от бесцветного до светло-желтого цвета с запахом парфюмерной отдушки, с рН от 4,5 до 6,3 и показателем преломления в пределах от 1,335 до 1,348. Антисептическая композиция по острой токсичности при введении в желудок и нанесении на кожу согласно ГОСТ 1.12.007-76 относится к 4 классу мало опасных соединений (LD50 более 5500 и более 2500 мг/кг соответственно). Антисептическая композиция не обладает местным раздражающим действием при повторных аппликациях на кожные покровы морских свинок и крыс. Кожнорезорбтивный эффект у антисептической композиции не выражен (в эксперименте на крысах и морских свинках). При попадании в глаза не оказывает раздражающего действия. Антисептическая композиция не оказывает сенсибилизирующего эффекта в эксперименте на морских свинках. Обладает антимикробной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе возбудителей внутрибольничных инфекций, микобактерий туберкулеза, дрожжеподобных грибов рода Кандида,вирусов (в том числе гриппа, герпеса и ВИЧ-инфекций). Обладает пролонгированным антимикробным действием. 5,0-20,0% водный раствор антисептической композиции обладает высокой бактериостатической активностью в отношении больничных штаммов стафилокков, энтеробактерий и псевдомонад. В нативном виде и 50,0% водный раствор антисептической композиции проявляет антимикробную активность в отношении микрофлоры слизистой рта. Антисептическая композиция обычно хорошо переносится. Местно-раздражающие, кожно-резорбтивные и сенсибилизирующие свойства в рекомендованных режимах применения у антисептической композиции не выявлены. Сравнительная оценка биоцидной активности заявленной антисептической композиции для дезинфекции кожных покровов с прототипом представлена в табл. 1. Заявленную антисептическую композицию получают введением в любом порядке расчетного количества составляющих ингредиентов в воду (холодную или нагретую до температуры не выше 60 С) и последующим перемешиванием для получения однородной гомогенной массы. Время перешивания зависит от объема реактора, скорости, конфигурации мешалки и температуры. При объеме реактора 2000 л и использовании рамочной мешалки равновесие в системе достигается примерно через 5-6 ч в случае использования холодной воды и 3-4 ч при температуре воды 50 С. Также компоненты антисептической композиции можно предварительно смешивать друг с другом в любом удобном порядке как в реакторе для приготовления конечного продукта, так и в смесителях для приготовления промежуточных продуктов. Важными параметрами любого смешения является температура не выше 60 С и обязательное постоянное перемешивание до полного растворения всех компонентов. Следующие примеры позволяют ближе познакомиться с изобретением, не ограничивая его. Процесс приготовления антисептической композиции для дезинфекции кожных покровов включает подготовку оборудования и сырья, взвешивание компонентов и их загрузку, промежуточной контроль полупродукта и готового продукта на каждой стадии технологического процесса. Пример 1. 900 кг водопроводной воды нагревают до температуры не выше 60 С в реакторе вместимостью до 2000 л. Затем добавляют 19 кг полиэтиленгликоля, 9,0 кг трилона Б, 1,9 кг метилпарабена и 0,85 кг пропилпарабена. При равномерном введении в реактор медленно растворяют 2,0 кг эфиров целлюлозы. Реакционную смесь перемешивают до образования гомогенного прозрачного раствора. Затем при постоянном перемешивании добавляют 10,0 кг фосфата полигексаметилнгуанидина, 12,5 кг неонола,5,0 кг аллантоина, 0,5 кг кислоты лимонной и 1,0 кг отдушки парфюмерной. Содержимое реактора при-3 013509 постоянном перемешивании доводят водой до общей массы 1000 кг. Через 3-4 ч продукт охлаждают до комнатной температуры, тщательно перемешивают и разливают в полимерные флаконы объемом не менее 100 мл и не более 1000 мл. В табл. 2 представлены данные, подтверждающие заявленные соотношения компонентов антисептической композиции. Антимикробную активность экспериментальных образцов антисептической композиции для дезинфекции кожных покровов изучали суспензионными методами и in vivo для хирургической и гигиенической антисептики рук согласно МУ 11-13-197 "Методические указания. Методы испытания противомикробной активности антисептиков профилактического назначения", а также с помощью метода батистовых тест-объектов в соответствии с "Инструкцией по определению бактерицидной активности новых дезинфицирующих препаратов"739-68 и "Методическими рекомендациями по определению вирулицидной активности препаратов" 1974 г. Изучение эффективности антисептической композиции при гигиенической обработке рук проводили еще одним методом согласно "Методы испытаний дезинфекционных средств для оценки их безопасности и эффективности. Москва. 1998 г., ч. 2". При оценке антимикробной активности заявляемой антисептической композиции для хирургической антисептики рук исследования проводили in vivo, оценивая степень активности антисептика и немедленное профилактическое действие по фактору редукции, величина которого показывает разницу между десятичными логарифмами числа микробов на коже рук пробантов до обработки антисептической композицией и после таковой. Данные по оценке немедленного действия антисептической композиции по п.1 формулы изобретения (вариант 1) представлены в табл. 3,а для антисептической композиции по п.2 формулы изобретения (вариант 2) - в табл. 4. Из представленных данных видно, что факторы редукции собственной и заносной микрофлоры рук пробантов под действием антисептической композиции по варианту 1 варьировали от 2,45 до 3,59 lg и составляли в среднем 3,21 lg, а для антисептической композиции по варианту 2 факторы редукции собственной и заносной микрофлоры рук пробантов колебались от 2,11 до 3,51 lg, что в обоих случаях существенно не отличалось от показателей эффективности контрольного образца. Для определения пролонгированного действия антисептической композиции после обработки препаратом кожи рук пробанты надевали стерильные хирургические перчатки на 3 ч. По истечении 3 ч снимали перчатки и проводили смывы с пальцев рук, готовили разведения смывной жидкости, высевали на питательные среды. Для контроля антимикробной активности изучаемого антисептика использовали изопропиловый спирт 60%. Данные по оценке бактерицидной активности в случае пролонгированного действия для антисептической композиции по варианту 1 представлены в табл. 5, а для антисептической композиции по варианту 2 - в табл. 6. Факторы редукции микрофлоры рук пробантов при оценке эффективности пролонгированного действия составили в среднем 3,23 lg и 2,96 соответственно, что несколько превышает показатель анализируемого изопропилового спирта в обоих случаях. Методика испытания антимикробной активности антисептической композиции для гигиенической антисептики рук отличалась от метода оценки хирургической антисептики контаминацией пальцев рук тест-культурой кишечной палочки перед обработкой антисептической композицией. В табл. 7 представлены данные по оценке активности антисептической композиции по варианту 1, а в табл. 8 антисептической композиции по варианту 2 при гигиенической антисептике рук. Факторы редукции тест-культуры кишечной палочки на коже рук пробантов под действием заявляемой антисептической композции в течение 30 с варьировали от 5,27 до 6,37 lg и составили в среднем 6,03 lg. Средний показатель RF изопропилового спирта составил 5,96 lg. Результат резкого увеличения антимикробной активности и снижения токсичности антисептической композиции заключается во взаимодействии компонентов с образованием в равновесной системе интермолекулярных комплексов, обеспечивающих биоцидный синергетический эффект. Донорные свойства парабенов и акцепторные свойства мономерного звена фосфата полигексаметиленгуанидина являются определяющими силами в образовании внутримолекулярных комплексов с переносом заряда. Биоцидное действие каждого компонента по отдельности ограничено, так, например,парабены почти никогда не используются индивидуально вследствие узкого антимикробного спектра, в антисептической композиции предложенного изобретения в результате образования интермолекулярного комплекса не только расширяется спектр биоцидного действия по сравнению с действием каждого биоцидного компонента в отдельности, но и наблюдается синергизм, так добавление парабенов усиливает антимикробное действие фосфата полигуанидина, например, в отношении S.aureus, P.mirabilis и E.coli минимальная ингибирующая концентрация фосфата полигексаметиленгуанидина уменьшается примерно в десять раз (табл. 1). Антибактериальная активность дезинфицирующих средств на основе полимерных производных гуанидина касается широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, а также грибов и плесеней. Фосфат полигексаметиленгуанидин был изучен в отношении туберкулецидной активности с целью профилактики и борьбы с туберкулезом. Опыты in vitro с тестштаммом M.tuberculosis Erdmann показали, что 5% водные растворы фосфата полигексаметиленгуанидина вызывали угнетение роста микобактерий через 2-4 ч после начала эксперимента ("Экологически безопасные полимерные биоциды" ИЭТП, М: 2000, с. 32). Гибель микобактерий B5 и Mycobacterium terrae наступала через 1 и через 3 мин соответственно после контакта с предлагаемой данным изобретением-4 013509 антисептической композицией. Частичная замена синтетического фосфата полигексаметиленгуанидина на натуральный биоцид в форме масла чайного дерева позволяет достичь желаемой биоцидной активности при пониженной токсичности. Целесообразность применения биоцидов в форме синергетических комплексов в следующем: расширении спектра действия и увеличении эффективности биоцидной системы по сравнению с любым из ее компонентов при той же концентрации; уменьшении токсических и аллергических эффектов благодаря снижению концентрации каждого отдельного компонента; предотвращении развития у микроорганизмов резистентности к какому-либо компоненту; экономическом эффекте от сокращения расхода биоцидов. Таблица 1 Примечание: "Л" - левая рука, "П" - правая рука Таблица 5 Примечание: "Л" - левая рука, "П" - правая рука Таблица 7 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Антисептическая композиция для дезинфекции кожных покровов, включающая фосфат полигексаметиленгуанидина и воду в качестве растворителя, отличающаяся тем, что дополнительно содержит модификатор реологии, представляющий собой неионные эфиры целлюлозы, консервант, выбранный из метилпарабена, пропилпарабена или смеси метилпарабена с пропилпарабеном, аллантоин, кислоту лимонную, этиленгликоль, или пропиленгликоль, или глицерин при следующем соотношении компонентов, мас.%: 2. Антисептическая композиция для дезинфекции кожных покровов, включающая фосфат полигексаметиленгуанидина и воду в качестве растворителя, отличающаяся тем, что дополнительно содержит масло чайного дерева, модификатор реологии, представляющий собой неионные эфиры целлюлозы, консервант, выбранный из метилпарабена, пропилпарабена или смеси метилпарабена с пропилпарабеном,аллантоин, кислоту лимонную, этиленгликоль, или пропиленгликоль, или глицерин при следующем соотношении компонентов, мас.%: 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что используют смесь метилпарабена и пропилпарабена в соотношении (10-1):(1-10). 4. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит неионогенный ПАВ в виде неонола. 5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержание неионогенного ПАВ составляет 0,1-2,0 мас.%. 6. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит парфюмерную отдушку. 7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержание парфюмерной отдушки составляет 0,01-9 013509 0,1 мас.%. 8. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит комплексообразователь (хелатирующее соединение) в виде натриевых солей этилендиаминтетрауксусной кислоты. 9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что содержание комплексообразователя составляет 0,011,0 мас.%.