Дерматологическая антисептическая композиция и способ ее получения

1 Настоящее изобретение относится к дерматологической и/или косметологической композиции, обладающей антибактериальной активностью антисептического типа, а также способу ее получения. Галеновые формы, представляющие собой эмульсии типа масло-в-воде, оказываются наиболее подходящими для изучения свойств наружных лечебных средств с целью их терапевтического применения для лечения кожных повреждений. Выбор эксципиентов основывается на изучении стабильности и заживляющих свойств, которые можно наблюдать на эмульсии, содержащей своеобразные сочетания эксципиентов. Так, например, известна описанная в заявке на патент ЕР-А-0 535 446 антибактериальная дерматологическая композиция в форме эмульсии типа "масло-в-воде", содержащая хлоргексидингидрохлорид в количестве 0,5 вес.%,содержащая также 0,2 вес.% хелатирующего агента, такого как ЭДТА, жировые вещества и воду. Также известна эмульсия типа "масло-вводе", выпускаемая под названием Blafine лабораторией MEDIX и предназначенная для топического применения при лечении вторичных кожных повреждений при радиотерапии, а также ожогов первой и второй степени или любого другого неинфицированного повреждения кожи,являющаяся хорошо известным и широко распространенным в мировой практике препаратом и описанная, например, в словаре VIDAL, которая содержит троламин в сочетании с обычными эксципиентами. Цель настоящего изобретения - усовершенствовать именно эту эмульсию, у которой все специалисты-дерматологи признают замечательные лечебные свойства, способствующие заживлению разных типов повреждений кожи. Однако Biafine, не обладающий антисептическим или антибактериальным действием, используется несколько ограничено. В самом деле,при лечении ран, кроме применения Biafine,необходимо подчиняться очень жестким правилам асептики. Наблюдения показывают, что это особенно необходимо при лечении ран в ситуациях массовой терапии, когда исключена возможность делать перевязки с желаемыми интервалами. Согласно настоящему изобретению эти проблемы могут быть решены благодаря разработке, связанной с усовершенствованием дерматологической и/или косметологической композиции, обладающей антибактериальной активностью антисептического типа, предназначенной для наложения на поврежденную или здоровую кожу, в форме эмульсии типа масло-вводе, отличающейся тем, что она содержит основный хлоргексидин, присутствующий в масляной фазе названной эмульсии, и соль 2 хлоргексидина, присутствующую в водной фазе названной эмульсии, общая концентрация хлоргексидина составляет от 0,05 до 1 мас.%, и содержащей от 0,025 до 1 мас.% хелатирующего агента, такого как полиаминокарбоновая кислота, или одну из их солей. Композиция согласно изобретению может также содержать одно или несколько активных начал, выбираемых, в частности, из антисептических агентов, таких как четвертичные аммонии или антибактериальные агенты, например пенициллин. Согласно особой характеристике настоящего изобретения этот тип композиции улучшает свою антибактериальную активность при введении от 0,025 до 1 мас.% первичного, вторичного или третичного спиртов и/или фенилалкилового низшего спирта, т.е. алкиловая часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, и, в частности, при введении бензилового, фенилэтилового и фенилпропилового спиртов. Согласно наиболее эффективному способу применения изобретения композиции содержат одновременно основный хлоргексидин в масляной фазе и водорастворимую соль хлоргексидина в водной фазе, в частности, речь может идти о хлоргидрате, ацетате или диглюконате. Эмульсии, объект настоящего изобретения, содержат приблизительно 75 мас.% очищенной воды, приблизительно 20% жирных веществ и приблизительно 5% других добавочных компонентов, таких как антисептические,противогрибковые, связующие, консервирующие, душистые и др. агенты. Нужно отметить, что полиаминокарбоновая кислота или, точнее, одна из ее солей, двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, на практике наиболее эффективна. Композиция согласно изобретению отличается следующим составом, мас.%: Стеарат этиленгликоля 5,450 Стеариновая кислота 3,625 Цетилпальмитат 0,350 Твердый парафин 1,600 Легкий жидкий парафин 6,850 Пергидросквален 1,500 Масло авокадо 1,000 Пропиленгликоль 2,300 Альгинат троламина и натрия 0,702 Троламин 0,670 Сорбат калия 0,134 Двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,100 Бензиловый спирт 0,200 Хлоргексидин 0,023 20%-ный раствор хлоргексидиндиглюконата 0,725 Очищенная вода количество достаточное до 100% Такая композиция имеет значение рН близкое нейтральному, а значение вязкости - от 510-3 до 6 Пас. Она представляет гидро 3 фильный/липофильный баланс, составляет от 3 до 30. Также наблюдалось, что масляная фаза такой эмульсии, получаемая преимущественно при использовании в качестве поверхностноактивного агента стеарата этиленгликоля и стеарата троламина, являющегося результатом нейтрализации стеариновой кислоты троламином, представлена в виде масляных везикул размером от 2 до 20 мкм, диспергированных гомогенно в водной фазе. Настоящее изобретение распространяется также на способ получения композиции, такой как определена выше. Этот способ включает применение двух следующих последовательных операций. Прежде всего получают: а) водную фазу, содержащую следующие компоненты: очищенную воду, альгинат троламина и натрия, троламилл, сорбат калия, двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и, в случае необходимости, бензиловый спирт; б) масляную фазу, содержащую следующие компоненты: стеарат этиленгликоля, стеариновую кислоту, цетилпальмитат, твердый парафин, легкий жидкий парафин, пергидросквалелл - масло авокадо, пропилеллгликоль и, в случае необходимости, хлоргексидин,а затем реализуют эмульсию диспергированием масляной фазы в водную фазу в условиях перемешивания и соответствующих температур и в случае необходимости добавляют к полученной таким образом эмульсии при продолжающемся перемешивании и при температуре 70-50 С водный раствор соли хлоргексидина. Фазы водная и/или масляная преимущественно получают при температуре, близкой к 70 С. Во время получения водной фазы к очищенной воде добавляют разные компоненты, в основном альгинат натрия и троламин; нужно отметить, что в конце этой операции для лучшего растворения добавляют двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Когда композиция согласно изобретению содержит основный хлоргексидин, его добавляют к масляной фазе в качестве последнего компонента этой фазы, которая затем подвергается эмульгированию. Напротив, когда композиция согласно изобретению содержит водорастворимую соль хлоргексидина, ее не добавляют непосредственно в водную фазу, так как ее взаимодействие с двунатриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты вызывает осаждение, приводящее к неоднородности эмульсии, а со временем - к потере стабильности. Водный раствор соли хлоргексидина, наоборот, добавляют после формирования эмульсии при непрерывном ее перемешивании и при температуре 20-50 С. Взяв эмульсию Biafine в качестве исходной, настоящее изобретение ставит своей целью 4 разработку композиции, составляющей истинное антисептическое покрытие. Предполагалось добавлять к этой очень своеобразной эмульсии хлоргексидин. Однако добавление хлоргексидина к этому типу эмульсии натолкнулось на определенные трудности. Прежде всего, бактерицидный эффект, который может быть получен с хлоргексидином, требует применения его в минимальной концентрации, которая очень быстро может достичь порогов, при которых наблюдаются явления раздражения, особенно в случаях композиций, в форме эмульсии, создающих остаточное действие на уровне кожи. Кроме того,в присутствии некоторых анионных компонентов эмульсии Biafine, например, поверхностноактивных, сгустителей, консервирующих и других, введение хлоргексидина рискует привести к разным несовместимостям, являющимся результатом реакций, ведущих к возможному расслоению эмульсии. Потеря стабильности этого типа эмульсии происходит в основном из-за получения слишком жидкой консистенции. Для некоторых отдельных применений нужно, в частности, рассмотреть получение эмульсии, обладающей гомогенностью на уровне антисептического покрытия. Этот тип композиции представляет собой форму эмульсии, которая содержит две фазы разного остаточного действия на уровне кожи. Водная фаза, с одной стороны, подвергается больше явлениям выпаривания и проникает достаточно быстро в базальные слои кожи, в то время как масляная фаза остается дольше на поверхности и создает остаточное действие продукта на коже. В некоторых особых случаях можно иметь ввиду введение хлоргексидина одновременно в масляную фазу в виде свободно действующей основы, и в водную фазу в виде раствора водорастворимой соли. Разработка состава, обладающего хорошей активностью, требовала очень долгого систематического изучения, потому что в некоторых случаях наблюдались значительные потери активности хлоргексидина, в частности, в результате инактивации антисептического действия органическими веществами, содержащимися в экссудатах или других секретах организма. Стало известно, наконец, что минимальная ингибирующая концентрация хлоргексидина значительно увеличивается в присутствии некоторых альгинатов, таких как альгинат натрия. Ясно, что в эмульсии этого типа присутствие альгината натрия является существенным, и поэтому важно разработать формулу, сохраняющую антисептическую активность хлоргексидина. В рамках этого исследования было проанализировано с бактериологической точки зрения на 52-х типах бактерий очень большое число композиций. Эти исследования были проведены не на базе возбудителей, используемых в правилахI S.enteridis Как показывает приложенная ниже таблица, некоторые оптимимизированные композиции настоящего изобретения вызывают декструкцию бактерий этого типа.AFNOR, которые считаются не слишком требовательными в настоящий момент, а на возбудителях, некоторые из которых являются мутантами, ставшими резистентными к некоторому числу антибиотиков, и которые отбирались на больных в хирургических и ожоговых центрах. Список этих возбудителей приводится ниже. Среди них особенно выделяют Р. cepacia, которая является очень стойкой бактерией и которая,если она присутствует у сильно обгоревших, в случае сепсиса, как правило, приводит к смерти. Были исследованы также бактерии из банка данных СIP и АТСС. Некоторые бактерии фенотипически проявляли по отношению к антибиотикам исходную резистентность, другие - изменчивую. Эти бактерии распределялись следующим образом: 8 Staphylococcus 4 S. aureus 4 S. epidermidis 2 Streptocoques В 7 Enterococcus 5 E. faecalis 2 E faecium 5 Pseudomonas 3 P.aeruginosaX Альгинат троламина и натрия Альгинат натрия 0.7 ТроламинX Хлоргексидиндиглюконат мас.% относительного хлоргексидина в их соответ- 0,2 ствующем %-ом отношении Хлоргексидин % относительного базового хлоргексидина в их соответствую- 0,2 щем процентном отношении ЕДТА двунатриевая соль Бензиловый спирт Число резистентных возбудителей на 60 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Дерматологическая и/или косметологическая композиция, обладающая антибактериальной активностью антисептического типа, в виде эмульсии масло в воде, содержащая от 0,025 до 1 мас.% хелатирующего агента, такого как полиаминокарбоновая кислота или ее соль,предназначенная для нанесения на поврежденную или здоровую кожу, отличающаяся тем, что она содержит основный хлоргексидин, присут 7,18 6,91 6,83 7,14 6 ствующий в масляной фазе названной эмульсии,и соль хлоргексидина, присутствующую в водной фазе названной эмульсии, причем общая концентрация хлоргексидина от 0,05 до 1 мас.%. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что она дополнительно содержит от 0,025 до 1 мас.% первичного, вторичного или третичного алифатического спирта и/или низшего фенилалкилового спирта, такого как бензиловый, фенилэтиловый и фенилпропиловый. 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она в качестве соли полиаминокарбоксиловой кислоты содержит двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. 4. Композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что она содержит приблизительно 75 мас.% очищенной воды, приблизительно 20% жирных веществ и приблизительно 5% других добавочных компонентов, таких как антисептические агенты, противогрибковые, связующие, консервирующие, душистые. 5. Композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что она содержит поверхностноактивные агенты, включающие стеарат этиленгликоля и стеарат троламина, полученный в результате нейтрализации стеариновой кислоты троламином. 6. Композиция по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что имеет следующий состав,мас.%: Стеарат этиленгликоля 5,450 Стеариновая кислота 3,625 Цетилпальмитат 0,350 Твердый парафин 1,600 Жидкий легкий парафин 6,850 Пергидросквален 1,500 Масло авокадо 1,000 Пропиленгликоль 2,300 Альгинат троламина и натрия 0,702 Троламин 0,670 Сорбат калия 0,134 Двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,100 Бензиловый спирт 0,200 Хлоргексидин 0,023 20%-ный раствор хлоргексидиндиглюконата 0,725 Очищенная вода - количество, достаточное до 100% 7. Композиция по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что значение ее рН равно приблизительно 7. 8. Композиция по одному из пп.1-7, отличающаяся тем, что ее вязкость составляет от 510-3 до 6 Пас. 9. Композиция по одному из пп.1-8, отличающаяся тем,что ее гидрофильный/липофильный баланс составляет от 3 до 30. 8 10. Композиция по п.9, отличающаяся тем,что она представляет собой форму гомогенной дисперсии везикул масляной фазы размером 220 мкм в водной фазе. 11. Способ получения композиции по одному из пп.1-10, отличающийся тем, что получают: а) водную фазу, содержащую следующие компоненты: воду очищенную, альгинат троламина и натрия, троламин, сорбат калия, двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и, в случае необходимости, бензиловый спирт; б) масляную фазу, содержащую следующие компоненты: стеарат этиленгликоля, стеариновую кислоту, цетилпальмитат, твердый парафин, легкий жидкий парафин, пергидросквален, масло авокадо, пропиленгликоль и, в случае необходимости, хлоргексидин основный с последующим диспергированием масляной фазы в водную фазу при условии постоянного перемешивания и сохранения соответствующих температур, и добавляют к полученной таким образом эмульсии с перемешиванием при температуре от 20 до 50 С водный раствор соли хлоргексидина. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что разные компоненты водной фазы добавляют к очищенной воде при сильном перемешивании при температуре около 70 С. 13. Способ по одному из пп.11 и 12, отличающийся тем, что двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты добавляют во время получения водной фазы в последнюю очередь. 14. Способ по одному из пп.11-13, отличающийся тем, что получают масляную фазу путем смешивания между собой различных ее компонентов при температуре около 70 С, что приводит к получению расплавленной масляной фазы. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что хлоргексидин добавляют в последнюю очередь. 16. Способ по одному из пп.11-15, отличающийся тем, что эмульгирование осуществляют при температуре около 70 С.