Лекарственная форма

013381 Настоящее изобретение касается лекарственных форм для перорального введения терапевтических композиций, адаптированных для обеспечения немедленного и замедленного высвобождения терапевтических веществ, особенно для перорального введения витаминов. Терапевтические композиции для перорального введения витаминов, например витамина С, т.е. аскорбиновой кислоты, в форме свободной кислоты или ее солей, хорошо известны и часто предоставляются в виде твердой или жидкой композиции для перорального введения. Часто требуется предоставить терапевтические вещества для перорального введения в такой лекарственной форме, которая обеспечивает замедленное высвобождение терапевтического вещества. Под замедленным высвобождением подразумевается, что высвобождение терапевтического вещества из лекарственной формы регулируется таким образом, что высвобождение терапевтического(их) веществ(а) из лекарственной формы может поддерживать эффективную концентрацию терапевтического вещества в плазме в течение относительно длительного промежутка времени, например вплоть до 8 ч. Под немедленным высвобождением подразумевается, что терапевтическое вещество высвобождается относительно быстро, например таким образом, что терапевтическое вещество начинает высвобождаться сразу, как только лекарственная форма вступает в контакт с жидкостью в желудочно-кишечном (ЖК) тракте потребителя. Немедленное высвобождение может обеспечивать терапевтически активную концентрацию терапевтического вещества в плазме в течение относительно короткого промежутка времени,например 0,5-1 ч. При немедленном высвобождении достаточно, чтобы по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 90% и даже еще более предпочтительно по меньшей мере 95% терапевтического вещества немедленного высвобождения высвобождалось в течение 1 ч при определении посредством теста на растворимость для твердых лекарственных форм в соответствии с описанием в Европейской Фармакопее (European Pharmacopoeia) 2005, 3-е издание, с. 228, 2.9.3. Лекарственные формы замедленного высвобождения часто содержат композицию вещества относительно быстрого высвобождения, например форму немедленного высвобождения, в сочетании с композицией задержанного высвобождения, например такой, высвобождение вещества из которой не происходит до тех пор, пока лекарственная форма не достигнет определенной точки ЖК тракта, или такой, в которой высвобождение вещества из лекарственной формы продолжается таким образом, что оно высвобождается медленно на протяжении некоторого времени, например в течение периода вплоть до 8 ч. При помощи лекарственной формы замедленного высвобождения количество терапевтического вещества в организме потребителя может поддерживаться на эффективном уровне или выше в течение относительно длительного времени. Широко распространенный путь задержки высвобождения заключается в покрытии твердых частиц, содержащих данное вещество, задерживающей высвобождение оболочкой или инкапсулировании таких частиц в этой оболочке. Например, US-A-3939259, WO-A-01/19901 и WO-A-01/72286 описывают гранулы, содержащие терапевтическое вещество и покрытые задерживающей высвобождение оболочкой, причем терапевтическое вещество в WO-A-01/72286 представляет собой витамин. Такие композиции задержанного высвобождения могут быть представлены в виде лекарственной формы различными путями. Например, US-A-4902513 и WO-A-03/084518 описывают жидкую лекарственную форму, которая включает покрытые оболочкой частицы задержанного высвобождения, содержащие терапевтическое вещество, диспергированные в жидкой фазе, которая также содержит терапевтическое вещество в растворе и из которой терапевтическое вещество высвобождается немедленно при пероральном введении. US-A-4876094 описывает лекарственную форму замедленного высвобождения,содержащую покрытые оболочкой частицы терапевтического вещества, диспергированные в растворе сахара с высокой вязкостью для снижения скорости осаждения. В задачу данного изобретения входит предоставить усовершенствованную терапевтическую композицию для перорального введения витаминов, в особенности обеспечивающую преимущество профиля замедленного высвобождения. Данное изобретение предоставляет лекарственную форму для перорального введения витамина, содержащую жидкую фазу, содержащую витамин в форме относительно быстрого высвобождения, и твердую фазу, суспендированную в жидкой фазе и содержащую витамин в форме относительно медленного высвобождения. Жидкая фаза можетсодержать витамин в форме немедленного высвобождения, например в растворе или суспензии, так что абсорбция витамина организмом, по существу, может начинаться немедленно после перорального введения, а твердая фаза может содержать витамин в форме задержанного высвобождения. Как жидкая, так и твердая фазы могут содержать один(одни) и тот(те) же витамин(ы), либо жидкая и твердая фазы могут содержать разные витамины. Подходящим витамином, который может содержаться в любой, но предпочтительно как в жидкой,так и в твердой фазах, является витамин С (аскорбиновая кислота или ее соль). Другие подходящие витамины включают витамин В 1, витамин В 2, витамин В 6, витамин В 12, биотин, фолиевую кислоту, ниацин, пантотенол; жирорастворимые витамины, например витамин А, витамин D, витамин Е (альфатокоферол, обычно в форме альфа-токоферилацетата), витамин К и каротины, такие как лютеин, лико-1 013381 пин, бета-каротен, зеаксанфин. Если витамин или смесь витаминов включает рибофлавин, особенно предпочтительно использовать его соли, такие как рибофлавина фосфат. Жидкая фаза может содержать витамин С и витамин Е. Витамин С может быть в форме аскорбиновой кислоты, соли аскорбиновой кислоты, такой как аскорбат натрия, или их смеси. Другие терапевтические вещества могут быть включены в лекарственную форму, например в жидкую фазу, или в твердую фазу, или в обе фазы. Каждая из жидкой и/или твердой фазы может содержать многочисленные терапевтические вещества. Примеры таких прочих терапевтических веществ включают вещества, известные как применяемые в витаминных и мультивитаминных продуктах, такие как коферменты (например, коэнзим Q10), аминокислоты, жирные кислоты, изофлавоны, минеральные вещества,микроэлементы, успокоительные, снотворные, обезболивающие средства, антибактериальные агенты,противоотечные средства и другие лекарственные средства. Например, жидкая и/или твердая фаза может содержать совокупность витаминов, например витамин С плюс витамин Е, или один или более витаминов плюс одно или более вспомогательных терапевтических веществ, таких как селен (предпочтительно в виде селената натрия, причем эта окисленная форма селена предпочтительна, так как, например, селенит натрия может переходить в нерастворимое состояние в присутствии других ингредиентов композиции) и/или цинк (обычно в виде тригидрата цитрата цинка). Жидкая фаза может содержать терапевтическое вещество, которое особенно подходит для немедленного высвобождения, например один или более витаминов, микроэлементов, каротиноидов, таких как ликопин, зеаксантин, лютеин, альфа-каротин, бета-каротин, гамма-каротин или бета-криптоксантин; или их смесь. Например, жидкая фаза может содержать витамины С, Е и предпочтительно селен и цинк, а твердая фаза может содержать витамин С. Типично жидкая фаза может содержать 2-10 мас.%, обычно 4-6 мас.% витамина(ов), например 2-4 мас.%, в частности 3,00,5 мас.% витамина С, например в форме аскорбиновой кислоты и/или аскорбата натрия или их смеси, и возможно, например, также 1-3 мас.%, в частности 2,00,5 мас.% витамина Е, например в форме DL-альфа-токоферола ацетата. Так как витамины подвержены деградации в растворе, для обеспечения определенного количества витамина в жидкой фазе предпочтительно вносить в жидкую фазу некоторый избыток относительно требуемого количества витамина. Например, в жидкой фазе может быть 50-150, например 10010 мас.% избытка витамина С, и/или 25-100, например 505 мас.% избытка компонента в виде витамина Е относительно необходимого количества. В качестве жидкой фазы предпочтительна водная жидкая фаза, которая может содержать воду в количестве 40-90 мас.%, обычно 40-60 мас.%, предпочтительно 45-55 мас.%. Предпочтительной жидкой фазой является вязкая водная жидкость, так как установлено, что высокая вязкость позволяет твердой фазе оставаться суспендированной в жидкой фазе незадолго до перорального введения, чтобы твердая фаза была распределена относительно однородно по всей толще жидкой фазы. Слишком низкая вязкость может вызывать осаждение твердой фазы в нижней части жидкой фазы, так что она становится концентрированной в нижней части жидкой фазы. Слишком высокая вязкость может быть причиной того, что жидкая фаза окажется слишком густой для беспрепятственного проглатывания. Подходит такая вязкость,которая позволяет твердой фазе оставаться однородно суспендированной в водной фазе достаточное время, например по меньшей мере 1 мин, чтобы смешанные жидкая и твердая фазы могли быть введены перорально после смешивания жидкости с твердым веществом и возможно перемешивания смеси без оседания твердой фазы в нижней части либо всплывания в верхней части жидкой фазы. Диапазон допустимых значений вязкости при измерении посредством вискозиметра BrookfieldRheometer, Spindle 2 при температуре 21 С при скорости 20 об./мин (т.е. при скорости, рекомендованной упомянутыми поставщиками ксантановых камедей) составляет 250-1100 мПас, предпочтительно 400-500 мПас. Обнаружено, что на нижней границе этого диапазона допустимых значений вязкости 50% твердой фазы остается не осажденной в течение 2 мин после перемешивания, а на нижней границе этого предпочтительного диапазона вязкости 50% твердой фазы остается не осажденной в течение 6 мин после перемешивания. Подходящей вязкости можно достигнуть путем введения подходящего загустителя в водную жидкую фазу. Подходящие загустители известны в области терапевтических пероральных композиций и обычно они включают ксантановую камедь (такую как продаваемые под товарными знаками Rhodigel или Keltrol, например Rhodigel 80 или Keltrol F), геллановую камедь (Е 418), агар (Е 406), карраген(Е 465), гидроксипропилметилцеллюлоза (Е 464), гидроксиэтилцеллюлоза), альгинаты (такие как альгиновая кислота (Е 400), альгинат аммония (Е 403), альгинат кальция (Е 404), альгинат калия (Е 402), альгинат натрия (Е 401), пропиленгликольальгинат (Е 405), поливиниловый спирт, гхатти камедь, силикаты (такие как Bentonit (силикат алюминия) или Veegum (алюмосиликат магния, маранта, саго, обработанные водоросли Eucheuma (E407a), декстран, поливинилпирролидон (Е 1201 а), полиэтиленгликоль, полимеры акриловой кислоты (такие как полиметакриловая кислота, полиметакрилаты) и коллоидный диоксид кремния (например, Aerosil) среди прочих известных в технике. Количество загустителя, применяемого для получения подходящей вязкости, можно определить экспериментально, как позволяющее твердой фазе оставаться суспендированной в жидкой фазе непосредственно перед применением, как указано выше. Например, было установлено, что когда в водной фазе в качестве загустителя применяется ксантановая камедь, такая как Rhodigel 80, количество камеди в диапазоне 0,25-0,5 мас.%, предпочтительно 0,3-0,45 мас.% в водной фазе является подходящим для получения однородной суспензии твердой фазы, например как здесь описано, в течение достаточно длительного времени после перемешивания композиции незадолго перед пероральным введением, так что суспензия, по существу, однородна во время перорального введения. Подходящей вязкостью является такая, которая соответствует вязкости, обеспечиваемой подобной ксантановой камедью в качестве загустителя в этих диапазонах. Плотность жидкой фазы, по-видимому, менее значима, чем вязкость, при получении суспензии твердой фазы в жидкой фазе. Приемлемым образом водная жидкая фаза может иметь плотность 1,01,25 г/мл. Кроме витамина(ов), воды и подходящего загустителя, жидкая фаза приемлемым образом может также включать один или более следующих ингредиентов. Подсластитель, например сахар, в частности глюкоза, обычно составляет 10-40 мас.%. Сахара могут сами загущать водную фазу, и количество ксантановой камеди, такой как Rhodigel 80, предположенное выше, подходит для получения вязкости в подходящем и предпочтительном диапазонах, указанных выше, с данным количеством присутствующего сахара. Искусственные подсластители, такие как аспартам, сахарин или циламат, можно применять в значительно более низкой дозировке, чем подобные повышающие вязкость сахара, и они могут оказывать меньший эффект на вязкость, так что если применяется такой искусственный подсластитель вместо такого сахара, можно использовать относительно большее количество воды в жидкой фазе. Краситель,такой как экстракт натурального каротина и/или экстракт перца (оранжевый цвет), в количестве, необходимом для получения подходящего цвета, которое можно определить опытным путем. Корригент, такой как лимонный ароматизатор и/или экстракт красного апельсина, в количестве, необходимом для получения подходящего аромата, которое можно определить опытным путем. Консервант, такой как бензойная кислота (Е 210), бензоат натрия (Е 211), бензоат калия (Е 212), бензоат кальция (Е 213), сорбиновая кислота(Е 200), сорбат натрия (Е 201), сорбат калия (Е 202), сорбат кальция (Е 203), эфиры парагидроксибензойной кислоты (Е 214, Е 215, Е 216, Е 217, Е 218, Е 219), муравьиная кислота (Е 236, Е 237, Е 238), пропионовая кислота (Е 280, Е 281, Е 282, Е 283), бифенил (Е 230), ортофенилфенол (Е 231, Е 232), тиабендазол (Е 233), экстракт семян грейпфрута, в общеупотребительном количестве. Жидкая фаза может также содержать пищевые волокна, например пребиотики, такие как инулин и олигофруктоза. При их наличии содержание пищевых волокон может быть в диапазоне от 5 до 70 мас.%,например от 10 до 35 мас.%. Описанная здесь жидкая фаза составляет дополнительный аспект изобретения, включая конкретные и предпочтительные признаки, как описано выше. Соответственно, в задачу изобретения входит предоставить лекарственную форму для перорального приема витамина, содержащую жидкую фазу, содержащую витамин в форме относительно быстрого высвобождения, но без твердой фазы, как было описано выше. Жидкая фаза является носителем для витамина и обладает приемлемыми органолептическими свойствами и дает приемлемые вкусовые ощущения. В одном из воплощений неприятные вяжущие свойства определенных компонентов, таких как цинк и/или селен, в значительной степени замаскированы. При ее наличии твердая фаза в лекарственной форме согласно изобретению может содержать витамин в сочетании с кислотой, предпочтительно твердой водорастворимой кислотой, например карбоновой кислотой, такая как винная кислота, так как известно, что подобные кислоты стабилизируют витамины,такие как витамин С. Обычно доля такой кислоты в твердой фазе может составлять 0,1-1,0 мас.%, например 0,2-0,3 мас.% от массы витамина в твердой фазе. Твердая фаза приемлемым образом может быть в форме гранул, обычно сферических, приемлемо 0,5-1,5 мм, например приблизительно 1,00,1 мм в диаметре, или в других формах эквивалентного объема. Обычно такие гранулы могут содержать 75-99 мас.%, например 80-85 мас.% витамина(ов), например витамина С, в частности в форме аскорбиновой кислоты. Удобным образом такие гранулы могут содержать один или более витаминсодержащих слоев, нанесенных на частицу-ядро, и могут быть изготовлены при помощи известных способов гранулирования,например как описано в US-A-3939239, путем нанесения слоя, содержащего витамин, вокруг частицыядра гранулы, обычно изготовленной из инертного материала, например из кукурузного крахмала и/или-3 013381 из сахарозы. Например, технология Spansule, разработанная в 1950-х гг. и тем не менее применяемая в настоящее время, использует частицы-ядра на основе сахара, в которые витамин может быть включен напрямую или может быть распылен или распределен каким-либо другим путем по поверхности частицы, например, нанесением слоев, содержащих витамин. Обычно подобное ядро может включать, по существу, сферическую частицу обычно размером 35-40 меш (425-500 мкм), содержащую уплотненную смесь сахара с кукурузным крахмалом. Способы изготовления таких ядер хорошо известны, и подходящие характеристики для них, например, описаны в нормативной фармацевтической литературе, например в Фармакопее США и в Национальном формуляре. Подобные ядра коммерчески доступны, например, у NP Pharm (Bazainville, FR). Витамин и прочие компоненты (при их наличии) твердой фазы, такие как вышеупомянутая кислота,могут быть нанесены на подобное ядро при помощи широко известного способа нанесения порошковых покрытий. Обычно в подобном способе ядра могут быть первоначально опрысканы смесью шеллака и кислоты в подходящем растворителе, обычно в этаноле. Такой нанесенной смеси затем дают высохнуть,например, в струе воздуха, после чего на ядре остается липкий слой. Такие покрытые оболочкой ядра можно затем опудрить порошкообразным витамином, таким как аскорбиновая кислота, чтобы таким образом нанести слой порошка витамина. Покрытые витамином ядра можно затем опрыскать другим покрытием из смеси шеллака, винной кислоты и растворителя, этому покрытию затем дают высохнуть, как и ранее, затем на ядра напыляют другой слой порошкообразного витамина, например, во вращающемся котле. Этот процесс повторяется до тех пор, пока требуемое количество витамина не будет нанесено на ядра. Витаминсодержащие гранулы, изготовленные таким образом, известны и коммерчески доступны. Гранула предпочтительно снабжается задерживающей высвобождение оболочкой для задержки высвобождения витамина в пищеварительном тракте. Распространение витамина из таких покрытых оболочкой гранул может, например, быть задержано за счет необходимости диффузии воды и/или витамина через оболочку, или за счет необходимости растворения оболочки, которая становится проницаемой,взламывается или, по меньшей мере, частично устраняется в результате контакта с жидкостью в ЖК тракте. Высвобождение витамина из подобных покрытых оболочкой гранул можно регулировать путем регулирования толщины и/или состава покрывающего материала. Способы нанесения задерживающей высвобождение оболочки на такие гранулы хорошо известны,например, путем опрыскивания гранул раствором покрывающего материала или их погружения в такой раствор. Известны другие способы нанесения задерживающего высвобождение покрытия, например как описано в US-A-3939259, в частности помещая непокрытые гранулы, содержащие витамин, во вращающийся котел и обеспечивая контакт гранул с покрывающим раствором в количестве, достаточном для покрытия гранул, с последующим высушиванием покрытых оболочкой гранул. Многочисленные подходящие задерживающие высвобождение оболочки известны в технике. Обычно оболочка может представлять собой оболочку, которая обеспечивает возможность диффузии веществ через эродируемую оболочку. Характеристики задержки высвобождения оболочки могут не зависеть от рН ЖК окружения оболочки или могут зависеть от ЖК рН, как, например, так называемая энтеросолюбильная оболочка, которая, по существу, устойчива в условиях желудка, но эродирует при прохождении через тонкий кишечник. Примеры задерживающих высвобождение покрывающих материалов включают ацетат целлюлозы,ацетатфталат целлюлозы, ацетаттримеллитат целлюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, карбоксиметилэтилцеллюлозу,шеллак, этилцеллюлозу, поливинилацетат, Eudragits, такие как Eudragit L 12,5 (раствор), Eudragit L 100(порошок), Eudragit S 12,5 (раствор), Eudragit S 100 (порошок): анионные полимеры на основе метакриловой кислоты и метакрилатов с -СООН функциональными группами, Eudragit L 100-55 (порошок) иEudragit L30 D-55 (раствор): анионные полимеры метакриловой кислоты и этакрилатов с -СООН функциональными группами, Eudragit RL (RL 12.5, RL 100, RL PO, RL 30 D) и Eudragit RS (RS 12.5, RS 100,RS PO, RS 30 D): сополимеры акрилата и метакрилатов с четвертичными аммониевыми группами в качестве функциональной группы. Шеллак, возможно содержащий тальк для способствования медленному проникновению воды через шеллак, является предпочтительной рН-независимой задерживающей высвобождение оболочкой. Обычно такая задерживающая высвобождение оболочка может включать шеллак, содержащий 30-50 мас.% талька, обычно 405 мас.%. Процесс нанесения оболочки продолжается до тех пор, пока гранулы не приобретут подходящие параметры задержанного высвобождения, например, при определении посредством вышеупомянутого теста на растворимость согласно Европейской Фармакопее, например так, чтобы через 1 ч в раствор высвобождалось 15-30% содержания витамина, через 4 ч - 45-70% и через 8 ч более чем 70%. Достижение подходящей оболочки можно определить путем взятия образцов во время операции нанесения оболочки и применяя такой тест на растворение. Варианты метода изготовления частиц вышеупомянутого размера с подобными характеристиками задержанного высвобождения будут очевидны для специалиста в данной области техники.-4 013381 Для гранул с размерами, упомянутыми выше, подходящая оболочка может быть обеспечена покрытой оболочкой гранулой, в которой материал оболочки, например шеллак, составляет приблизительно 510 мас.% от покрытой оболочкой гранулы. Твердая фаза может дополнительно включать живые микроорганизмы, как, например, пробиотические бактерии, например штаммы молочнокислых бактерий, таких как L. Acidophilus, L. Bulgaricus, L.Bifidus, L. Rhamnosus, L. Plantarum, L. Salivarius, L. Lactis, L. Casei, L. Brevis, L. reuteri, L. sporogenes; или штаммы бифидобактерий, таких как В. Bifidum, B. Infantis, B. Longum, B. Breve. Приемлемое содержание живых микроорганизмов находится в диапазоне между 107 и 1010 организмов на однократную дозу, например между 108 и 109 на однократную дозу. Микроорганизмы можно сочетать с другими возможными ингредиентами, например для повышения кислотоустойчивости микроорганизмов. Приемлемым дополнительным ингредиентом может быть полисахарид или другой матричный материал, например НРМС(гидроксипропилметилцеллюлоза). Микроорганизмы и возможные другие ингредиенты могут быть представлены в виде чистой порошкообразной смеси или в виде гранул или пеллет, для сочетания с другими компонентами твердой фазы, как, например, с витамином. Один из аспектов настоящего изобретения заключается в том, что оно предоставляет лекарственную форму, содержащую твердую фазу, которая может быть смешана с жидкой фазой прямо перед потреблением. Это может быть полезно, когда требуется предоставить годный для питья продукт с длительным сроком годности, как может быть необходимо в случае препарата, подходящего для промышленного выпуска. Например, пробиотические бактерии чувствительны к влажности, и таким образом,срок годности жидкого или полужидкого продукта, содержащего такие бактерии, как правило, достаточно краток. В отличие от этого, в соответствии с настоящим изобретением, бактерии могут храниться в сухом виде, в твердой фазе, тем самым можно достичь гораздо более продолжительного срока годности,чем был бы возможен в ином случае. В лекарственной форме по данному изобретению массовое соотношение жидкая фаза:твердая фаза обычно может лежать в диапазоне 10-30:1, например 205:1. Лекарственная форма по данному изобретению может содержать единичную дозу одного или более витаминов, например 0,5-2,5 г, например 0,75-2,0 г одного или более витаминов, например витамина С,или витаминов С и Е. Обычно витамин может быть распределен между жидкой и твердой фазами в массовом соотношении в диапазоне 1:1-1:3, например 1:1-1:2, предпочтительно 1:1,50,5. Обычно объем жидкой фазы для применения в качестве такой единичной дозы может составлять 10-30 мл, например 152 мл. Лекарственная форма по данному изобретению может поставляться в упаковках разнообразных форм, например контейнере (в частности, саше), содержащем твердую фазу, и отдельном контейнере(например, флакон или ампула), содержащем жидкую фазу, из которых можно дозировать и смешивать с надлежащим перемешиванием подходящие количества твердой и жидкой фаз для суспендирования твердой фазы в жидкой фазе перед пероральным введением. Предпочтительная упаковка включает первое отделение, содержащее жидкую фазу, и второе отделение, содержащее твердую фазу, причем первое и второе отделения не сообщаются до введения композиции, чтобы жидкая и твердая фазы хранились отдельно и могли быть приведены в контакт для обеспечения смешивания жидкой и твердой фаз для введения лекарственной формы. При представлении в подобной упаковке лекарственная форма по изобретению дает преимущество возможного включения в упаковку комбинаций различных витаминов и/или терапевтических веществ,включая такие, которые обычно несовместимы друг с другом, при предотвращении контакта, в первом и втором отделениях, соответственно, прежде чем отделения будут приведены в контакт, что может происходить совсем незадолго перед пероральным введением. В одном воплощении такая упаковка может включать контейнер, такой как флакон или ампула, определяющий первое отделение, подходящее для содержания жидкой фазы и имеющее в верхней части входное отверстие, и капсулу, определяющую второе отделение, подходящую для содержания твердой фазы, закрепленную во входном отверстии и имеющую хрупкую стенку между внутренней частью контейнера и внутренней частью капсулы, причем эта упаковка снабжена средством разрушения для разрушения этой хрупкой стенки, чтобы тем самым привести эти отделения в контакт для смешивания жидкой и твердой фаз для введения лекарственной формы. Удобным образом это средство разрушения может включать режущий элемент, приспособленный для управления пользователем упаковки для прорезания тонкой стенки. Удобным образом упаковка включает крышку, которая может открываться, когда отделения приведены в контакт, и жидкая и твердая фазы смешаны для введения лекарственной формы. Целесообразно, когда крышка функционально связана со средством разрушения. Подходящая упаковка согласно данному воплощению, например, описана в ЕР-В-0963325, где представлен контейнер (1), имеющий верхнее отверстие (2), капсула (3), тонкая стенка (4), режущий элемент (11) и крышка (13), функционально связанная с режущим элементом (11), как там описано. При применении подобной упаковки твердая фаза, например, описанные выше гранулы задержанного высвобождения, может содержаться отдельно, соответственно, в капсуле (3), а жидкая фаза в контейнере (1),-5 013381 не контактируя друг с другом, как показано на фиг. 2 в ЕР-В-0963325. Незадолго перед применением крышка (13) может приводиться в движение, как показано на фиг. 3 и 4 в ЕР-В-0963325, приводя капсулу(3) и емкость (1) в контакт, так что твердая фаза попадает в жидкую фазу. Объединенные жидкая фаза и твердая фаза могут затем быть перемешаны для распределения твердой фазы в жидкой фазе, однородность суспензии твердой фазы в жидкой фазе обеспечивается вышеупомянутой предпочтительной вязкостью жидкой фазы. Объединенные жидкая фаза и твердая фаза могут затем приниматься перорально потребителем. Сходная упаковка, например, описана в US-A-4195731. Такие упаковки могут быть изготовлены из известных пластических материалов, общепризнанно совместимых с жидкой и твердой фазами. В другом воплощении такая упаковка может включать контейнер, такой как флакон или ампула,определяющий первой отделение, подходящий для содержания жидкой фазы и имеющий в верхней части входное отверстие, капсулу, определяющую второе отделение, подходящую для содержания твердой фазы, закрепленную во входном отверстии и имеющую клапанный механизм между внутренней частью контейнера и внутренней частью капсулы; причем эта упаковка снабжена открывающим клапан средством для открывания клапана, чтобы таким образом привести отделения в контакт для смешивания жидкой и твердой фаз для введения лекарственной формы. Целесообразным образом упаковка включает крышку, которая может открываться, когда отделения приводят в контакт, и жидкая и твердая фазы смешиваются для введения лекарственной формы. Целесообразно крышка функционально связана с открывающим клапан средством. Подходящая упаковка по данному воплощению, например, описана в ЕР-В-0854825, где представлен контейнер (1), имеющий верхнее отверстие, капсула (2), клапанный механизм (3) и крышка (4),функционально связанная с клапанным механизмом (3), как там описано. При применении такой упаковки твердая фаза, например описанные выше гранулы замедленного высвобождения, может содержаться отдельно, соответственно, в капсуле (2), а жидкая фаза в контейнере (1), не контактируя друг с другом,как показано на фиг. 1 в ЕР-В-0854825. Незадолго перед применением крышка (4) может приводиться в движение, как показано на фиг. 2 и 3 в ЕР-В-0854825 для открытия клапанного механизма (3), приводя тем самым капсулу (2) и контейнер (1) в контакт, так что твердая фаза попадает в жидкую фазу. Объединенные жидкая фаза и твердая фаза затем могут быть перемешаны для распределения твердой фазы в жидкой фазе, однородность суспензии твердой фазы в жидкой фазе обеспечивается вышеупомянутой предпочтительной вязкостью жидкой фазы. Объединенная жидкая фаза и твердая фаза могут затем приниматься перорально потребителем. Далее изобретение будет описано в примерах. Пример 1. Жидкая фаза. Готовили жидкую фазу со следующим номинальным составом на единичную дозу.-6 013381 Поскольку витамины подвержены деградации в растворе, в жидкую фазу был включен 100 мас.% избыток компонентов витамина С и 50 мас.% избыток компонента витамина Е сверх количества, установленного в таблице выше, что доводило общую массу единичной дозы до 15 г. Жидкую фазу готовили следующим образом. Воду нагревали до 70 С, затем добавляли все нечувствительные к температуре компоненты, например глюкозу и консервант. Смесь перемешивали при данной температуре в течение нескольких минут до полного смешивания, а затем давали ей остыть до температуры окружающей среды. Затем добавляли аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия (массы как в таблице плюс вышеупомянутые избыточные количества на 15 г жидкой фазы) и смесь перемешивали до тех пор, пока они не растворялись, затем смесь пропускали через микрофильтр. Затем при перемешивании добавляли цитрат цинка, экстракт перца, экстракт натурального каротина, экстракт красного апельсина, лимонный корригент, DL-альфа-токоферола ацетат и ксантановую камедь. Эту смесь затем содержали в виде аликвот по 15,00 г в контейнерах, как описано в ЕР-В-0963325. Твердая фаза. Готовили твердую фазу со следующим составом на единичную дозу 0,7255 г: Твердую фазу получали путем изготовления коров гранул из кукурузного крахмала и сахарозы, настраивая затем слои аскорбиновой кислоты для формирования гранул. Затем наносили задерживающий высвобождение слой шеллака. Для изготовления таких гранул применяли общеизвестную процедуру. Коммерчески доступные (NPPharm) ядра гранул с ячеистостью 35-40 меш (425-500 мкм), содержащие кукурузный крахмал и сахарозу, сначала опрыскивали этанольной смесью шеллака и винной кислоты, затем этой нанесенной смеси давали высохнуть, оставляя липкий внешний слой шеллака. Покрытые оболочкой ядра затем опудривали порошкообразной аскорбиновой кислотой для нанесения слоя порошка. Эти покрытые витамином ядра затем опрыскивали этанольной смесью шеллака и винной кислоты, затем этой оболочке давали высохнуть, как и ранее, затем на ядра опудриванием наносили другой слой порошкообразной аскорбиновой кислоты, например, во вращающемся котле. Этот процесс повторяли до тех пор, пока требуемое количество витамина не было нанесено на ядра. Наконец, внешний покрывающий слой шеллака, содержащий приблизительно 42 мас.% талька, наносили в качестве задерживающей высвобождение оболочки методом нанесения оболочки в котле, используя этанольный раствор шеллака, и распыляя на гранулы тальк. Покрытые оболочкой гранулы, изготовленные при помощи такой операции, имели диаметр приблизительно 1 мм и обладали характеристиками задержанного высвобождения, как определено при помощи вышеупомянутого теста на растворимость согласно Европейской Фармакопее 2005, так что через 1 ч в раствор высвобождалось 15-30% содержания витамина, через 4 ч - 45-70% и через 8 ч более чем 70%. Достижение подходящего покрытия определяли, отбирая гранулы во время процесса покрытия оболочкой и подвергая их такому тесту на растворимость. Такие гранулы затем содержали в виде аликвот по 0,7255 г в упаковках контейнеров, как описано в ЕР-В-0963325. Было обнаружено, что при добавлении твердой фазы к жидкой фазе вязкость жидкой фазы была такова, что гранулы оставались однородно суспендированными в жидкой фазе до тех пор, пока смесь не принимали перорально. Пример 2. В нижеприведенных табл. 1 и 2 показано влияние вязкости жидкой фазы, согласно измерению при помощи Brookfield Rheometer, Spindle 2 при температуре 21 С при различных скоростях, на суспензию гранул в жидкой фазе. В табл. 1 жидкая фаза имеет приведенный выше состав, т.е. включает глюкозу. В табл. 2 глюкоза отсутствует, количества других ингредиентов соответствуют вышеперечисленным. Из табл. 1 и 2 видно, что при концентрациях ксантана в диапазоне 0,3 -0,45 мас.% гранулы твердой фазы оставались суспендированными в жидкой фазе в течение 6 мин или более после смешивания и взбалтывания. Пример 3. Жидкая фаза. Готовят жидкую фазу готовят со следующим номинальным составом на единичную дозу. Жидкую фазу можно приготовить следующим образом. Нагреть воду до 70 С и добавить нечувствительные к температуре ингредиенты; выдержать при такой температуре в течение 2 ч. Остудить жидкость до 50 С и добавить более чувствительные к температуре ингредиенты, а именно, пребиотические волокна (олигофруктозу) и консервант (сорбат калия) и перемешивать в течение 120 мин. Охладить жидкость до комнатной температуры и добавить аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия. Профильтровать раствор для снижения риска микробиологического заражения (стерилизующее фильтрование или фильтрование для снижения патогенных микроорганизмов).-8 013381 Добавить тригидрат цитрата цинка, корригенты и ксантановую камедь в течение 2 ч. Поместить полученную в результате жидкость в бутылочную тару. Твердая фаза. Готовят твердую фазу со следующим номинальным составом на единичную дозу. Твердую фазу, содержащую гранулы с витамином С, можно приготовить в соответствии с методикой примера 1 и поместить в контейнеры, как описано в ЕР-В-0963325. Порошок пробиотических бактерий, идентифицированный выше как один из ингредиентов твердой фазы, можно получить от поставщика, например Christian Hansen, Дания, и помещать в контейнеры отдельно. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лекарственная форма для перорального введения витамина, содержащая жидкую фазу, содержащую витамин в форме немедленного высвобождения, и твердую фазу, суспендированную в жидкой фазе и содержащую витамин в форме задержанного высвобождения. 2. Лекарственная форма по п.1, где как жидкая, так и твердая фазы содержат витамин С. 3. Лекарственная форма по п.1 или 2, где жидкая фаза содержит витамин С и одно или более веществ, выбранных из витамина Е, селена и цинка, а твердая фаза содержит витамин С. 4. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, где жидкая фаза содержит 2-10 мас.% витамина(ов). 5. Лекарственная форма по п.4, где жидкая фаза содержит 2-4 мас.% витамина С, а также 1-3 мас.% витамина Е. 6. Лекарственная форма по любому из пп.1-5, где жидкая фаза представляет собой водную жидкую фазу, содержащую воду в количестве 40-90 мас.%. 7. Лекарственная форма по п.6, где жидкая фаза имеет вязкость в диапазоне 250-1100 мПас при измерении при помощи Brookfield Rheometer, Spindle 2 при температуре 21 С при скорости 20 об./мин. 8. Лекарственная форма по п.7, дополнительно содержащая загуститель, представляющий собой ксантановую камедь. 9. Лекарственная форма по п.8, содержащая в водной фазе ксантановую камедь в количестве в диапазоне 0,25-0,5 мас.%. 10. Лекарственная форма по любому из пп.1-9, где твердая фаза содержит витамин в сочетании с кислотой. 11. Лекарственная форма по п.10, где кислота представляет собой твердую водорастворимую карбоновую кислоту. 12. Лекарственная форма по п.11, где содержание кислоты в твердой фазе составляет 0,1-1,0 мас.% от массы витамина в твердой фазе. 13. Лекарственная форма по любому из пп.1-12, где твердая фаза находится в форме гранул. 14. Лекарственная форма по п.13, где указанные гранулы имеют сферическую форму с диаметром 0,5-1,5 мм или имеют другую форму с эквивалентным объемом. 15. Лекарственная форма по п.13 или 14, где указанные гранулы содержат 75-99 мас.% витамина(ов). 16. Лекарственная форма по любому из пп.13-15, где указанные гранулы снабжены задерживающей высвобождение оболочкой для задержки высвобождения витамина в пищеварительный тракт. 17. Лекарственная форма по п.16, где указанная задерживающая высвобождение оболочка содержит шеллак, содержащий 30-50 мас.% талька. 18. Лекарственная форма по любому из пп.1-17, где массовое соотношение жидкая фаза:твердая фаза находится в диапазоне 10-30:1.-9 013381 19. Лекарственная форма по любому из пп.1-18, где витамин распределен между жидкой фазой и твердой фазой в массовом соотношении в диапазоне 1:1-1:3. 20. Лекарственная форма по любому из пп.1-19, представленная в упаковке, которая содержит первое отделение, содержащее жидкую фазу, и второе отделение, содержащее твердую фазу, причем эти первое и второе отделения не сообщаются перед введением композиции и могут быть приведены в контакт для обеспечения смешивания жидкой и твердой фаз для введения лекарственной формы. 21. Лекарственная форма по любому из пп.1-20, дополнительно содержащая пребиотик в жидкой фазе и/или в твердой фазе.