Прозрачное водное анестезирующее средство

005589 Область изобретения Изобретение относится к фармацевтическому препарату пропофол (2,6-диизопропилфенол) для парентерального введения. Изобретение, в частности, относится к препаратам, в которых пропофол образует комплекс с 2-гидроксипропилциклодекстрином (обозначаемым ниже как HPBCD). Более конкретно, изобретение относится к прозрачному водному составу комплекса пропофол-HPBCD, который стабилен при автоклавировании, и процессу его получения. Предпосылки к созданию изобретения Пропофол представляет собой внутривенное анестезирующее средство, отличающееся коротким периодом времени восстановления сознания. Он обладает таким подходящим свойством, как быстрое начало и распространение анестезирующего действия после внутривенного введения и минимальное накопление при длительном введении. Хотя пропофол является предпочтительным анестезирующим средством, большие сомнения возникали у создателя после изобретения профорола, связанные с тем, что он нерастворим в воде. Сначала пропофол приготовляли как 1%-ный водный раствор, содержащий неионогенное поверхностно-активное вещество Cremofor EL в качестве солюбилизатора. Однако Cremofor EL вовлекается в некоторые неблагоприятные реакции при внутривенном введении, в том числе в анафилактические реакции. Впоследствии анестезирующее средство приготовляли как эмульсию масла в воде, содержащую 1% мас./об. пропофола с 10% мас./об. соевого масла и 1,2% мас./об. очищенного яичного фосфатида. Эмульсии на основе липида имеют некоторые ограничения, такие как плохая физическая стабильность, потенциал эмболии, болевое ощущение при инъекции и повышенная жировая нагрузка. Кроме того, при обращении с этими составами необходимо придерживаться строгой асептической технологии, так как они не содержат противомикробных консервантов и, следовательно, могут поддерживать быстрый рост микроорганизмов.Trapani G. et al. (J.P.S. April 1998, 87(4), 514-518) исследовали физико-химические и анестезирующие свойства лиофилизованного комплекса включения пропофола с 2-гидроксипропил-циклодекстрином в стехиометрии 1:1 моль/моль (1:8 мас./мас.). В этом процессе образование комплекса достигалось после непрерывного перемешивания в течение 5 дней. Фармацевтические препараты, содержащие комплекс включения пропофола и 2-гидроксипропил-циклодекстрина, описаны в WO 96/32135. При соотношении пропофола и 2-гидроксипропил-циклодекстрина 1:1,5 до 1:2 моль/моль (1:11,79 до 1:15,72 мас./мас.) необходимо использовать дополнительный совместный растворитель, чтобы приготовить прозрачный бесцветный раствор. При стехиометрии от 1:2 до 1:2,5 моль/моль (1:15,72 до 1:19,65 мас./мас.) раствор получается прозрачным. Обнаружено, однако, что такие растворы не стабильны при автоклавировании. Предпочтительным способом стерилизации, установленным в фармакопее, является автоклавирование продукта в конечной емкости. Кроме того, так как пропофол обычно вводят внутривенно, чтобы вызвать и поддержать общую анестезию, конечная стерилизация, предпочтительно, является единственной альтернативой, которая создает более высокую уверенность в соблюдении стерильности. Таким образом, главная цель изобретения - создать прозрачный водный состав пропофола в комплексе с HPBCD, который стабилен при автоклавировании, что делает его пригодным для парентерального введения человеку и другим млекопитающим. Краткое изложение сущности изобретения В соответствии с этим настоящее изобретение относится к автоклавированному пригодному для парентерального введения стабильному прозрачному водному фармацевтическому составу пропофола,содержащему пропофол и 2-гидроксипропилциклодекстрин (HPBCD) в соотношении по массе пропофол:HPBCD приблизительно от 1:30 приблизительно до 1:60. Состав настоящего изобретения дополнительно содержит другие обычные добавки, присутствие которых обусловлено парентеральной дозированной формой. Изобретение относится также к способу приготовления автоклавированного стабильного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола, предусматривающему стадииi) добавления пропофола как такового или в форме раствора к раствору 2-гидроксипропил-циклодекстрина (HPBCD) в воде или в других растворителях в соотношении по массе пропофол:HPBCD приблизительно от 1:30 приблизительно до 1:60 при перемешивании;ii) выдерживания указанного раствора пропофола и HPBCD в близком контакте до завершения образования комплекса пропофола и HPBCD, чтобы получить прозрачный основной объем раствора;iv) доведения объема водой до требуемой концентрации пропофола в указанном составе, полученном в конце стадии (iii);v) фильтрования указанного состава, полученного в конце стадии (iv), через фильтр от 2 до 0,2 мкм;vi) заполнения указанным фильтратом, полученным в конце стадии (v), емкостей, таких как пробирки, ампулы, с последующей продувкой азотом и герметизации заполненных емкостей;vii) автоклавирования герметизированных емкостей, заполненных указанным фильтратом. Настоящее изобретение относится также к автоклавированному стабильному пригодному для парентерального введения прозрачному водному фармацевтическому составу пропофола согласно данному описанию, полученному по способу настоящего изобретения, как описано выше. Подробное описание примера осуществления изобретения Различные примеры осуществления изобретения, описанные ниже, применимы к продукту, к способу получения продукта и к продукту, полученному по данному способу. Содержание пропофола состава по способу изобретения составляет приблизительно от 1 приблизительно до 20 мг/мл, предпочтительно приблизительно от 2 приблизительно до 10 мг/мл, еще более предпочтительно приблизительно 10 и приблизительно 2 мг/мл. Состав 10 мг/мл пригоден как инъекция ударной дозы вещества и требует разбавления, если используется для непрерывной инфузии. Однако состав 2 мг/мл подходит для непрерывной инфузии и не требует разбавления перед введением. Предпочтительное соотношение по массе пропофол: HPBCD приблизительно от 1:30 приблизительно до 1:45. Наиболее предпочтительное соотношение по массе приблизительно 1:30. Обычные добавки, которые могут быть использованы в способе изобретения, представляют собой обычно используемые добавки, такие как антикристаллизующие агенты, антиоксиданты, буферы и изотонические разбавители, которые в обычно добавляемых количествах не влияют на прозрачность и стабильность состава. Антикристаллизующие агенты выбирают из группы фармацевтически приемлемых соединений, таких как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль низкомолекулярного ряда. Предпочтительно используемым антикристаллизующим агентом является глицерин. Антиоксиданты выбирают из группы фармацевтически приемлемых соединений, таких как этилендиаминтетрауксусная кислота и ее соли, метабисульфит натрия, ацетилцистеин, аскорбиновая кислота. Предпочтительно используемым антиоксидантом является динатрийэдитат (эдитат-соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA). Буферы, выбранные из группы фармацевтически приемлемых буферных систем, таких как фосфатный буфер, цитратный буфер, глициновый буфер, содержат любое из обычно используемых соединений или смеси соединений, таких как лимонная кислота, цитрат натрия, цитрат калия, глицин, фосфорная кислота, фосфат натрия, динатрийфосфат, мононатрийфосфат, фосфат калия, дикалийфосфат, монокалийфосфат, гидроксид натрия, гидроксид калия, хлористоводородная кислота. Предпочтительно использовать буфер в виде смеси дикалийфосфата и гидроксида натрия. Изотонические разбавители выбирают из группы фармацевтически приемлемых разбавителей, таких как раствор декстрозы и раствор хлорида натрия. Предпочтительно используемым изотоническим разбавителем является раствор декстрозы. В способе изобретения пропофол добавляют как таковой для образования комплекса с растворомHPBCD или добавляют как раствор в фармацевтически приемлемых(ом) органических(ом) растворителях(е) и растворитель удаляют из системы после завершения образования комплекса. Органические растворители выбирают из группы растворителей, таких как этанол, метанол и изопропиловый спирт или их смеси. Предпочтительно используемым органическим растворителем является этанол.HPBCD растворяют в воде для образования комплекса с пропофолом. В варианте HPBCD растворяют в фармацевтически приемлемых органических растворителях и растворитель удаляют из системы после завершения образования комплекса. Используемыми органическими растворителями являются этанол, метанол или их смеси. Предпочтительно используемым органическим растворителем является этанол. В способе настоящего изобретения образование комплекса пропофола с HPBCD осуществляют близким контактом этих двух ингредиентов. Образование комплекса пропофола с HPBCD осуществляют при температуре приблизительно от 10 приблизительно до 50 С, предпочтительно при температуре окружающей среды. В способе настоящего изобретения существуют четыре схемы добавления пропофола к растворуHPBCD 1) Как таковой Раствор в воде 2) Раствор в органическом растворителе Раствор в воде 3) Как таковой Раствор в органическом растворителе 4) Раствор в органическом растворителе Раствор в органическом растворителе В первой схеме добавления, так как пропофол нерастворим в воде, близкий контакт осуществляют смешиванием с использованием обычных смесителей. Более быстрое образование комплекса достигается, когда используют смеситель с высоким усилием среза, коллоидную мельницу или гомогенизатор высокого давления, чтобы осуществить близкий контакт.-2 005589 Во второй, третьей и четвертой схемах добавления органический растворитель удаляют полностью в вакууме, предпочтительно при температуре менее 50 С. В третьей и четвертой схемах добавления остаток, полученный после полного удаления органического растворителя, растворяют в воде или воде, содержащей добавки. Составы, полученные по способу настоящего изобретения, являются, в частности, прозрачными водными растворами, полученными в регулируемых условиях, как требуется для парентеральной дозированной формы. Способ настоящего изобретения обеспечивает получение прозрачного водного состава пропофола,преимущества которого состоят в отсутствии добавленной жировой нагрузки, неблагоприятных реакций эмболии, болевых ощущений при инъекции, улучшенной стабильности и возможности визуального осмотра перед введением с точки зрения прозрачности. Способ настоящего изобретения также предоставляет преимущество конечной стерилизации в конечной емкости, что является предпочтительным процессом, установленным в фармакопее. Кроме того,так как способ настоящего изобретения обеспечивает состав пропофола, который обычно вводят внутривенно, то конечная стерилизация - это единственная альтернатива, которая создает более высокую уверенность в соблюдении стерильности. Конечная стерилизация предлагает дополнительное преимущество по выделению параметров, то есть по выделению пробы стерилизованных продуктов на основании данных процесса, а не на основании проведения испытаний образца на стерильность. Способ настоящего изобретения обеспечивает получение состава, пригодного в качестве готового рыночного продукта. Исследование острой токсичности у мышей, проводимое на образцах после хранения в течение 18 месяцев при 2-8 С вместе со свежеприготовленными продуктами, указывает на отсутствие изменений в характере острой токсичности. Примеры Изобретение поясняется посредством примеров. Примеры только поясняют и никоим образом не ограничивают объем изобретения. Все исходные материалы, использованные в данном примере, были фармацевтического качества. Использованное оборудование было обычным. Полную обработку осуществляли в зоне с регулируемой средой. Пример 1. Два состава приготовляли по схемам А и В этого примера. Схема В является сравнительной и не входит в изобретение. Следующие ингредиенты использовали в примере: Ингредиенты А, г В, г а) Пропофол 1 1 30 20d) Динатрийэдитат 0,005 0,005 е) Вода, сколько понадобится до 100 мл 100 мл Процедура. 2-Гидроксипропилциклодекстрин растворяли в 55 мл воды при 25-30 С. Пропофол добавляли к раствору HPBCD медленно при интенсивном перемешивании при 25-30 С. Этот раствор перемешивали с умеренной частотой вращения в течение 3 ч, поддерживая температуру 25-30 С. Глицерин и 0,5 мл 1% мас./об. раствора динатрийэдитата добавляли к указанному выше раствору при умеренном перемешивании. Объем доводили до 100 мл водой. Полученный прозрачный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм, заливали в стеклянные ампулы в атмосфере азота, герметизировали и обрабатывали в автоклаве. В то время как состав А оставался прозрачным при обработке в автоклаве, состав В мутнел. Этот пример показывает, что соотношение пропофола и HPBCD является важным фактором для получения состава, стабильного при обработке в автоклаве. Содержание пропофола в составе определяли способом ВЭЖХ с использованием датчика 270 нм и колонки 4,6 мм 25 см, содержащей насадку L1. Расход регулировали по 1,5 мл/мин. Подвижная фаза состоит из воды, ацетонитрила и метанола в соотношении 30:50:20. Схема А способа, дающая состав с содержанием пропофола 10 мг/мл, была повторена на больших пробах и использована для исследования стабильности. Результаты исследований стабильности представлены в табл. 1. Пример 2. Два состава приготовляли по схемам С и D данного примера. Схема D является сравнительной и не входит в изобретение. Следующие ингредиенты использовали в этом примере: Ингредиенты С, г Процедура. Процедуру осуществляли, как в примере 1. Однако после доведения объема до 100 мл водой его дополнительно разбавляли до 500 мл 5%-ным раствором декстрозы, чтобы получить концентрацию пропофола 2 мг/мл. Затем фильтровали через фильтр 0,2 мкм, заливали в стеклянные ампулы в атмосфере азота, герметизировали и обрабатывали в автоклаве согласно процедуре примера 1. В то время как состав С оставался прозрачным при автоклавировании, состав D мутнел. Содержание пропофола в составе определяли способом, описанным в примере 1. Схема С способа, дающая состав с содержанием пропофола 2 мг/мл, была повторена на больших пробах и использована для исследования стабильности. Результаты исследований стабильности представлены в табл. 1. Состав примера 2(С) использовали в исследованиях на животных, и результаты представлены в табл. 2. Пример 3. Два состава приготовляли по схемам Е и F данного примера. Схема F является сравнительной и не входит в изобретение. Следующие ингредиенты использовали в этом примере: Ингредиенты Е, гf) Вода, сколько понадобится До 100 мл 100 мл Процедура. 2-Гидроксипропилциклодекстрин растворяли в 55 мл воды при 25-30 С. Пропофол добавляли к раствору HPBCD медленно при интенсивном перемешивании при 25-30 С. Этот раствор перемешивали с умеренной частотой вращения в течение 3 ч, поддерживая температуру 25-30 С. Глицерин и 0,1 мл 1% мас./об. раствора динатрийэдитата добавляли к указанному выше раствору при умеренном перемешивании. Декстрозу растворяли в 20 мл воды и добавляли к указанному выше раствору при умеренном перемешивании. Объем доводили до 100 мл водой. Полученный прозрачный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм, заливали в стеклянные ампулы в атмосфере азота, герметизировали и обрабатывали в автоклаве. В то время как состав Е оставался прозрачным при автоклавировании, состав F мутнел. Пример показывает, что соотношение пропофола и HPBCD является важным фактором для получения состава, стабильного при обработке в автоклаве. Пример 4. В примере использовали следующие ингредиенты:f) вода, сколько понадобится, мл До 100 Процедура. 2-Гидроксипропилциклодекстрин растворяли в 60 мл этанола при 25-30 С. Пропофол растворяли в оставшемся количестве этанола и добавляли к раствору HPBCD медленно при интенсивном перемешивании при 25-30 С. Этот раствор перемешивали с умеренной частотой вращения в течение 15 мин, поддерживая температуру 25-30 С. Раствор спирта ротационно испаряли в вакууме при 40 С для завершения сушки. Твердый полученный комплекс растворяли полностью в 55 мл воды, чтобы получить прозрачный водный раствор. Глицерин и 0,5 мл 1% мас./об. раствора динатрийэдитата добавляли к указанному выше раствору при умеренном перемешивании. Объем доводили до 100 мл водой.-4 005589 Полученный прозрачный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм, заливали в стеклянные ампулы в атмосфере азота, герметизировали и обрабатывали в автоклаве. Этот состав оставался прозрачным при автоклавировании. Пример 5. В примере использовали следующие ингредиенты:g) вода, сколько понадобится, мл До 100 Процедура. 2-Гидроксипропилциклодекстрин растворяли в 12 мл этанола при 25-30 С. Пропофол растворяли в оставшемся количестве этанола и добавляли к раствору HPBCD медленно при интенсивном перемешивании при 25-30 С. Этот раствор перемешивали с умеренной частотой вращения в течение 15 мин, поддерживая температуру 25-30 С. Раствор спирта ротационно испаряли в вакууме при 40 С для завершения сушки. Твердый полученный комплекс растворяли полностью в 55 мл воды, чтобы получить прозрачный водный раствор. Глицерин и 0,1 мл 1% мас./об. раствора динатрийэдитата добавляли к указанному выше раствору при умеренном перемешивании. Требуемое количество декстрозы растворяли в 30 мл воды. Раствор декстрозы добавляли к указанному выше раствору при умеренном перемешивании и объем доводили до 100 мл водой. Полученный прозрачный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм, заливали в стеклянные ампулы в атмосфере азота, герметизировали и обрабатывали в автоклаве. Этот состав оставался прозрачным при автоклавировании. Пример 6. Три состава приготовляли по схемам G, Н и I данного примера. Схема Н является сравнительной и не входит в изобретение. Следующие ингредиенты использовали в примере: Ингредиентыb) 2-гидроксипропилциклодекстрин с) вода, сколько понадобится до 100 мл 100 мл 100 мл Процедура. 2-Гидроксипропилциклодекстрин растворяли в 55 мл воды при 25-30 С. Пропофол добавляли к раствору HPBCD медленно при интенсивном перемешивании при 25-30 С. Этот раствор перемешивали с умеренной частотой вращения в течение 3 ч, поддерживая температуру 25-30 С. Объем доводили водой до 100 мл. Полученный прозрачный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм, заливали в стеклянные ампулы в атмосфере азота, герметизировали и обрабатывали в автоклаве. В то время как составы G и I оставались прозрачными при автоклавировании, состав Н мутнел. Этот пример показывает, что соотношение пропофола и HPBCD является важным фактором для получения состава, стабильного к обработке в автоклаве. Пример 7.d) гидроксид натрия, г 0,028 е) вода, сколько понадобится, мл До 100 Процедура. Буферный раствор получали растворением монокалийфосфата и гидроксида натрия в 55 мл воды. 2-гидроксипропилциклодекстрин растворяли в указанном выше буферном растворе при 25-30 С. Пропофол добавляли к раствору HPBCD медленно при интенсивном перемешивании при 25-30 С. Этот раствор перемешивали с умеренной частотой вращения в течение 3 ч, поддерживая температуру 25-30 С. Объем доводили водой до 100 мл. Полученный прозрачный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм, заливали в стеклянные ампулы в атмосфере азота, герметизировали и обрабатывали в автоклаве.-5 005589 Этот состав оставался прозрачным при автоклавировании. Пример 8. В примере использовали следующие ингредиенты:d) вода, сколько понадобится, мл До 100 Процедура. 2-Гидроксипропилциклодекстрин растворяли в 60 мл этанола при 25-30 С. Пропофол добавляли к раствору HPBCD медленно при интенсивном перемешивании при 25-30 С. Этот раствор перемешивали с умеренной частотой вращения в течение 15 мин, поддерживая температуру 25-30 С. Раствор спирта ротационно испаряли в вакууме при 40 С для завершения сушки. Твердый полученный комплекс растворяли полностью в 55 мл воды, чтобы получить прозрачный водный раствор. Объем доводили водой до 100 мл. Полученный прозрачный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм, заливали в стеклянные ампулы в атмосфере азота, герметизировали и обрабатывали в автоклаве. Этот состав оставался прозрачным при автоклавировании. Пример 9. В примере использовали следующие ингредиенты: а) Пропофол, г 1d) вода, сколько понадобится, мл До 100 Процедура. 2-Гидроксипропилциклодекстрин растворяли в 55 мл воды при 25-30 С. Пропофол растворяли в 2 мл этанола и добавляли к раствору HPBCD медленно при интенсивном перемешивании при 25-30 С. Этот раствор перемешивали с умеренной частотой вращения в течение 60 мин, поддерживая температуру 25-30 С. Раствор ротационно испаряли в вакууме при 40 С, чтобы полностью удалить спирт. Объем доводили до 100 мл водой. Полученный прозрачный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм, заливали в стеклянные ампулы в атмосфере азота, герметизировали и обрабатывали в автоклаве. Этот состав оставался прозрачным при автоклавировании. Все выше приведенные примеры ясно показывают, что образование комплекса пропофола с 2 гидроксипропилциклодекстрином в соотношении 1:30 до 1:60 приводит к получению продукта, стабильного при автоклавировании. Таблица 1 Данные стабильности для прозрачного раствора пропофола при рекомендуемой температуре хранения 2-8 С Пример 1-проба А Пример 2-проба С Продолжи(содержание пропофола 10 мг/мл)(содержание пропофола 2 мг/мл) тельность Физическое наблюдение Анализ Физическое наблюдение Анализ Начальный Прозрачный бесцветный раствор 100,70% Прозрачный бесцветный раствор 101,60% 6 месяцев Прозрачный бесцветный раствор 100,22% Прозрачный бесцветный раствор 99,80% 12 месяцев Прозрачный бесцветный раствор 99,16% Прозрачный бесцветный раствор 99,52% 18 месяцев Прозрачный бесцветный раствор 98,73% Прозрачный бесцветный раствор 98,65% Таблица 2 Сравнительное исследование прозрачного раствора пропофола (PCS) с эмульсией пропофола (РЕ) для начала и продолжения действия анестезии у мышей Доза 10 мг/кг 20 мг/кг 40 мг/кг 80 мг/кг 120 мг/кг Тип продукта РЕ-6 005589 Эмульсия пропофола (РЕ), полученная согласно известному способу и содержащая соевое масло и яичный фосфатид ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола, содержащий пропофол и 2-гидроксипропилциклодекстрин(HPBCD) в соотношении по массе пропофол:HPBCD приблизительно от 1:30 приблизительно до 1:60. 2. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит другие обычные добавки, необходимые для парентеральной дозированной формы. 3. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-2, отличающийся тем, что содержание пропофола составляет приблизительно 1-20 мг/мл. 4. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что содержание пропофола составляет приблизительно 10 мг/мл. 5. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что содержание пропофола составляет приблизительно 2 мг/мл. 6. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что соотношение по массе пропофол:HPBCD составляет приблизительно 1:30. 7. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что другие обычные добавки, необходимые для парентеральной дозированной формы, выбраны из группы фармацевтически приемлемых добавок, таких как антикристаллизующие агенты, антиоксиданты, буферы и изотонические разбавители. 8. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что указанные антикристаллизующие агенты выбраны из группы фармацевтически приемлемых соединений, таких как глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или их смесь. 9. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что указанные антиоксиданты выбраны из группы фармацевтически приемлемых соединений, таких как этилендиаминтетрауксусная кислота и ее соли, метабисульфит натрия, ацетилцистеин, аскорбиновая кислота или их смесь. 10. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что указанные буферы выбраны из группы фармацевтически приемлемых буферов, таких как фосфатные буферы, цитратные буферы, глициновые буферы. 11. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что указанный использованный изотонический разбавитель представляет собой раствор декстрозы или раствор хлорида натрия. 12. Способ получения автоклавированного пригодного для парентерального введения стабильного прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.1-11, предусматривающий стадииi) добавления пропофола, как такового или растворенного в растворителе, к раствору 2 гидроксипропилциклодекстрина (HPBCD) или в воде, или в других растворителях в соотношении по массе пропофол:HPBCD от 1:30 до 1:60 при перемешивании;ii) выдерживания указанного раствора пропофола и HPBCD в близком контакте до завершения образования комплекса пропофола с HPBCD и получения прозрачного основного объема раствора;iv) доведения объема водой до требуемой концентрации пропофола в указанном составе;v) фильтрования указанного состава, полученного в конце стадии (iv), через фильтр от 2 до 0,2 мкм;vi) заполнения указанного фильтрата, полученного в конце стадии (v), в емкости, такие как пробирки, ампулы, с последующей продувкой азотом и герметизацию заполненных емкостей;vii) автоклавирования герметизированных емкостей, заполненных указанным фильтратом. 13. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по п.12, отличающийся тем, что он дополнительно предусматривает добавление обычных добавок, необходимых для парентеральной дозированной формы, перед стадией фильтрования.-7 005589 14. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12 или 13, отличающийся тем, что содержание пропофола составляет приблизительно 1-20 мг/мл. 15. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-14, отличающийся тем,что содержание пропофола составляет приблизительно 10 мг/мл. 16. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-15, отличающийся тем,что содержание пропофола составляет приблизительно 2 мг/мл. 17. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-16, отличающийся тем,что соотношение по массе пропофол:HPBCD составляет приблизительно 1:30. 18. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-17, отличающийся тем,что пропофол как таковой добавляют к HPBCD, растворенному в воде на стадии (i) п.12. 19. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-18, отличающийся тем,что пропофол как таковой добавляют к HPBCD, растворенному в воде на стадии (i) п.12, и приводят в близкий контакт согласно стадии (ii) п.12 с использованием смесителя с высоким усилием сдвига, коллоидной мельницы или гомогенизатора высокого давления. 20. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-19, отличающийся тем,что для образования комплекса с HPBCD пропофол, растворенный в фармацевтически приемлемых органических растворителях, таких как этанол, метанол, изопропиловый спирт или их смесь, добавляют к раствору HPBCD в воде на стадии (i) п.12. 21. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-20, отличающийся тем,что раствор пропофола в этаноле добавляют к раствору HPBCD в воде на стадии (i) п.12. 22. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-21, отличающийся тем,что пропофол как таковой добавляют к HPBCD, растворенному в фармацевтически приемлемых органических растворителях, таких как этанол, метанол или их смеси, на стадии (i) п.12. 23. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-22, отличающийся тем,что пропофол как таковой добавляют к HPBCD, растворенному в этаноле на стадии (i) п.12. 24. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-23, отличающийся тем,что для образования комплекса с HPBCD пропофол, растворенный в фармацевтически приемлемых органических растворителях, таких как этанол, метанол, изопропиловый спирт или их смесь, добавляют к раствору HPBCD в фармацевтически приемлемых органических растворителях, таких как этанол, метанол или их смесь, на стадии (i) п.12. 25. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-24, отличающийся тем,что пропофол в форме раствора в этаноле добавляют к раствору HPBCD в этаноле на стадии (i) п.12. 26. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-25, отличающийся тем,что добавки, обусловленные парентеральной дозированной формой, выбирают из группы фармацевтически приемлемых добавок, таких как антиоксиданты, антикристаллизующие агенты, буферы и изотонические разбавители. 27. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-26, отличающийся тем,что антикристаллизующие агенты выбирают из группы фармацевтически приемлемых соединений, таких как глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или их смесь. 28. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-27, отличающийся тем,что антиоксиданты выбирают из группы фармацевтически приемлемых соединений, таких как этилендиаминтетрауксусная кислота и ее соли, метабисульфит натрия, ацетилцистеин, аскорбиновая кислота или их смесь. 29. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-28, отличающийся тем,что использованный буфер выбирают из группы фармацевтически приемлемых буферов, таких как фосфатные буферы, цитратные буферы, глициновые буферы.-8 005589 30. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-29, отличающийся тем,что использованный изотонический разбавитель представляет собой раствор декстрозы или раствор хлорида натрия. 31. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-11, полученный способом по любому из пп.1230.