Усовершенствованный способ синтеза пирфенидона

УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА ПИРФЕНИДОНА Описан способ синтеза пирфенидона из бромбензола, содержащего менее чем приблизительно 0,15 мас.% дибромбензола. Также описаны способы синтеза пирфенидона без использования этилацетата или н-бутанола и пирфенидон, содержащий контролируемые уровни этилацетата, нбутанола, ди-(5-метил-2-пиридинон)бензолов и других примесей, имеющих указанные времена удерживания. Перекрестная ссылка на родственные заявки Настоящим заявляется приоритет предварительной заявки США 61/183588, поданной 3 июня 2009 г., полное описание которой включено в данную заявку путем ссылки. Уровень техники Область изобретения Данное изобретение, в общем, относится к способам синтеза пирфенидона. Более конкретно, данное изобретение относится к способу получения пирфенидона при помощи бромбензольного реагента,содержащего менее чем приблизительно 0,15 мас.% дибромбензола, и с использованием оксида меди(I) в качестве катализатора вместо галида меди(I) или (II). Краткое описание уровня техники Пирфенидон представляет собой непептидную синтетическую молекулу с молекулярной массой 185,23 Да. Его химическая формула представлена как C12H11NO, а ее структура известна. Был разработан синтез пирфенидона. Пирфенидон производят и оценивают клинически как противофиброзное лекарственное средство широкого спектра действия. Пирфенидон имеет противофиброзные свойства за счет уменьшенной экспрессии ФНО-, уменьшенной экспрессии ФРТ и уменьшенной экспрессии коллагена. Несколько новых исследуемых препаратов (НИП) пирфенидона в настоящее время поданы на регистрацию в Управление по контролю за продуктами и лекарственными средствами США. Для легочного фиброза, почечного гломерулосклероза и цирроза печени были начаты либо завершены исследования фазы II на людях. Существуют другие исследования фазы II, в которых использовали пирфенидон для лечения доброкачественной гипертрофии простаты, гипертрофического рубцевания (келоидов) и ревматоидного артрита. Известно, что одно из важных применений пирфенидона состоит в том, что он обеспечивает терапевтический полезный эффект для пациентов, страдающих от фиброзных состояний, например синдрома Германского-Пудлака (СГП), связанного с легочным фиброзом и идиопатическим легочным фиброзом(ИЛФ). Пирфенидон демонстрирует фармакологическую способность к предотвращению или удалению избыточной рубцовой ткани, найденной в фиброзе, связанном с пораженными тканями, включая ткани фиброза легких, кожи, суставов, почек, предстательной железы и печени. Опубликованные и неопубликованные основные и клинические исследования предполагают, что пирфенидон может безопасно замедлять или ингибировать прогрессирующее увеличение фиброзных поражений, удалять ранее существующие фиброзные поражения и предупреждать образование новых фиброзных поражений после повреждения тканей. Понятно, что один из механизмов, в соответствии с которым пирфенидон проявляет терапевтический эффект, состоит в моделировании действия цитокинов. Пирфенидон является эффективным ингибитором фиброгенных цитокинов и ФНО-. Хорошо задокументировано, что пирфенидон ингибирует избыточный биосинтез или высвобождение различных фиброгенных цитокинов, например ТФР-1,оФРФ, ФРТ и ЭФР. Zhang S. et al., Australian New Eng. J. Ophthal, 26:S74-S76 (1998). В экспериментальных отчетах также показано, что пирфенидон блокирует синтез и высвобождение избыточных количеств ФНО- из макрофагов и других клеток. Cain et al., Int. J. Immunopharm., 20:685-695 (1998). Пирфенидон был изучен при клинических исследованиях для применения при лечении ИЛФ. Поэтому существует потребность в схеме синтеза, которая обеспечивает пирфенидон, имеющий достаточную степень чистоты, в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ) и включает эффективные и экономичные процессы. Показано, что более ранние партии пирфенидона содержали остаточные следы растворителя - этилацетата (например, приблизительно 2 ppm) и бутанола. Сущность изобретения В данном изобретении описаны способы получения пирфенидона. В частности, описан способ синтеза пирфенидона, включающий смешивание бромбензола, 5-метил-2-пиридона, закиси меди и органического растворителя в условиях, достаточных для образования пирфенидона, где бромбензол содержит менее чем приблизительно 0,15 мас.% дибромбензола. Смешивание может быть выполнено при повышенных температурах, составляющих, например, по меньшей мере приблизительно 100 С. Органический растворитель может включать диметилформамид. В некоторых вариантах воплощения способ дополнительно включает промывание пирфенидона солевым раствором. Солевой раствор может содержать приблизительно от 10 до приблизительно 15 мас.% хлорида натрия. В различных вариантах воплощения способ дополнительно включает экстрагирование пирфенидона экстрагирующим растворителем. Экстрагирующий растворитель может включать толуол. В различных вариантах воплощения способ дополнительно включает смешивание основания с бромбензолом, 5-метил-2-пиридоном, окисью меди и органическим растворителем. Основанием может быть неорганическое основание. В конкретном варианте воплощения неорганическое основание включает карбонат и более конкретно карбонат калия. В некоторых вариантах воплощения способ дополнительно включает кристаллизацию пирфенидона из смеси растворителей, содержащих гептан и толуол, с образованием очищенного пирфенидона. Способ может дополнительно включать перекристаллизацию очищенного пирфенидона путем растворения по меньшей мере части очищенного пирфенидона в кислотном водном растворителе при повышенной температуре с образованием раствора пирфенидона; добавление основного раствора к раствору пирфенидона до достижения значения рН, составляющего по меньшей мере приблизительно 11; и охлаждение основного раствора пирфенидона до температуры, составляющей менее чем приблизительно 20 С, с образованием перекристаллизованого пирфенидона. В некоторых случаях повышенная температура составляет по меньшей мере приблизительно 40 С. В различных случаях кислотный водный раствор содержит соляную кислоту. В некоторых случаях раствор основания содержит гидроксид натрия. В различных случаях раствор основания пирфенидона охлаждают до температуры, составляющей менее чем приблизительно 10 С. В некоторых случаях очистку пирфенидона выполняют в отсутствие этилацетата и бутанола. В конкретном случае пирфенидон, полученный способами, описанными в данной заявке, имеет чистоту, составляющую по меньшей мере 98 мас.% или молярному соотношению, и в существенной степени не содержит или не содержит этилацетат и бутанол, где термин "в существенной степени не содержит" описывает продукт, в который не добавляют специально ни этилацетат, ни бутанол во время процесса синтеза, как описано в данной заявке. Композиция пирфенидона, которая не содержит в существенной степени этилацетат и/или бутанол, может позволить присутствие следовых количеств этилацетата и/или бутанола, которые являются переносимыми примесями, например присутствующими в реагентах или исходных веществах, которые использовали в синтетическом процессе, например, как описано в данном изобретении. Получений пирфенидон может иметь чистоту, составляющую по меньшей мере 99% и более преимущественно по меньшей мере 99,9% по массе или молярному соотношению. В еще одном аспекте заявленное изобретение относится к способу получения фармацевтических композиций, содержащих пирфенидон, получаемый способом согласно настоящему изобретению. Указанный способ получения фармацевтических композиций включает смешивание бромбензола, 5-метил-2 пиридона, окиси меди и органического растворителя в условиях, достаточных для образования пирфенидона, при этом бромбензол содержит менее чем приблизительно 0,15 мас.% дибромбензола; и составление фармацевтической композиции путем комбинирования пирфенидона, полученного на стадии (а), с фармацевтически приемлемыми эксципиентами. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, получаемая в соответствии с указанным способом, представляет собой твердое вещество, жидкий раствор, эмульсию, суспензию, порошок, сироп эликсир, крем, мазь, таблетку, капсулу, пастилку, лепешку или гранулы. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, получаемая в соответствии с указанным способом, может быть приемлемой для перорального введения. При этом в некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция, приемлемая для перорального применения, может представлять собой гранулы, капсулы или таблетки. Подробное описание изобретения В данном изобретении описан усовершенствованный способ получения пирфенидона. Данный способ включает применение катализатора на основе окиси меди для сочетания 5-метил-2-пиридона и бромбензола в органическом растворителе. Не имея намерения быть ограниченными какой-либо конкретной теорией, полагают, что чистота бромбензола является важной, поскольку количества дибромбензольной примеси в бромбензоле могут привести к образованию побочных продуктов димерного типа, которые могут усложнить очистку полученного в результате пирфенидона. Такие побочные продукты димерного типа не могут содержаться в продукте, который предназначен для вывода на рынок в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ), и их сложно удалить из целевого пирфенидонового продукта. Поэтому бромбензол, который используют в описанных способах, преимущественно содержит количество дибромбензола, составляющее менее чем приблизительно 0,15% по массе или молярному соотношению и более преимущественно менее чем приблизительно 0,1% по массе или молярному соотношению или менее чем 0,05% по массе или молярному соотношению. Синтез пирфенидона показан на схеме 1 ниже. Схема 1 Как используют по всему тексту данного описания, примеси и чистота соединений сообщены как процентное содержание (%). Если не указано иное для конкретных случаев, такое процентное содержание может быть оценено исходя из массы пробы или композиции (например, мас.%) или исходя из молярного соотношения. Молярные соотношения (например, молярные процентные содержания) могут быть измерены при помощи хроматографических способов, таких как жидкостная хроматография высокого давления/высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), газовая хроматография (ГХ),или капиллярный электрофорез (КЭ). Молярные соотношения представляют собой молекулярные соотношения указанных соединений и всех присутствующих соединений. Бромбензол преимущественно представляет собой чистый монобромбензол. Бромбензол преимущественно не содержит 1,4-дибромбензол. Бромбензол преимущественно не содержит все дибромбензолы (например, 1,2-дибромбензол, 1,3-дибромбензол и 1,4-дибромбензол). Бромбензол преимущественно не содержит трибромбензолы (например, 1,2,3-трибромбензол, 1,2,4-трибромбензол и 1,3,5 трибромбензол). Бромбензол преимущественно не содержит тетрабромбензолы (например, 1,2,3,4 тетрабромбензол, 1,2,3,5-тетрахлорбензол и 1,2,4,5-тетрабромбензол). Бромбензол преимущественно не содержит пентабромбензол и гексабромбензол. Органическим растворителем реакции сочетания может быть любой совместимый органический растворитель, например апротонный полярный растворитель. Неограничивающие примеры включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан, диметилсульфоксид, сульфолан и их смеси. В конкретном преимущественном варианте воплощения органический растворитель включает диметилформамид. Выбор соответствующего растворителя может зависеть от температуры, при которой проходит реакция. Преимущественным является растворитель, имеющий точку кипения выше или приблизительно равную температуре реакции. Реакция может быть выполнена при повышенных температурах. Повышенной температурой является любая температура, превышающая комнатную температуру (приблизительно 25 С), и она может составлять по меньшей мере приблизительно 50 С, по меньшей мере приблизительно 70 С, по меньшей мере приблизительно 75 С, по меньшей мере приблизительно 80 С, по меньшей мере приблизительно 85 С, по меньшей мере приблизительно 90 С, по меньшей мере приблизительно 95 С, по меньшей мере приблизительно 100 С, по меньшей мере приблизительно 105 С, по меньшей мере приблизительно 110 С, по меньшей мере приблизительно 115 С, по меньшей мере приблизительно 120 С, по меньшей мере приблизительно 125 С, по меньшей мере приблизительно 130 С или, например, по меньшей мере приблизительно 135 С. Реакция может быть выполнена в присутствии основания. В некоторых случаях основанием может быть неорганическое основание. Неорганические основания включают, не ограничиваясь приведенным,гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и их смеси. В одном варианте воплощения основание включает карбонат калия. После образования пирфенидона в реакции сочетания пирфенидон может быть необязательно промыт солевым раствором. Такая стадия промывания может удалять соли, которые используют или которые образуются во время реакции сочетания. Солевым раствором может быть раствор хлорида натрия,например насыщенный солевой раствор. Высокая концентрация раствора хлорида натрия обеспечивает низкие потери выхода пирфенидона в водном слое, а низкая концентрация раствора хлорида натрия обеспечивает лучшую совместимость с диметилформамидом. Поэтому оптимальная концентрация раствора хлорида натрия является достаточно высокой для минимизации потерь пирфенидона в водном слое, но достаточно низкой для того, чтобы позволить максимальное количество диметилформамида в водном слое. Поэтому в некоторых вариантах воплощения раствор хлорида натрия находится в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 20 мас.% хлорида натрия исходя из массы раствора. Пирфенидон может быть дополнительно или альтернативно экстрагирован органическим растворителем для удаления примесей, таких как остаточное количество органического растворителя в реакции сочетания (например, диметилформамида). Примеры экстрагирующих органических растворителей включают, не ограничиваясь приведенным, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метиленхлорид и их смеси. В конкретном варианте воплощения пирфенидон экстрагируют толуолом. Экстракция толуолом может позволить остаточному количеству диметилформамида оставаться в водном слое. Пирфенидон может быть осажден с образованием более очищенной формы пирфенидона. Неочищенный пирфенидон может быть растворен в минимальном количестве толуола и гептана и нагрет, например, до приблизительно 50-100 С. Раствор медленно охлаждают до приблизительно (-5 С) - приблизительно 5 С, чтобы позволить осаждение пирфенидона. Полученный в результате твердый осадок пирфенидона может быть собран посредством фильтрования и высушен. Пирфенидон может быть дополнительно или альтернативно кристаллизован с образованием более очищенного пирфенидона. Для кристаллизации пирфенидон может быть растворен или частично растворен в кислотном растворе при повышенной температуре, например по меньшей мере приблизительно 35 С, по меньшей мере приблизительно 40 С или от приблизительно 40 до приблизительно 50 С. Кислотный раствор может содержать любую совместимую неорганическую или органическую кислоту. Кислотный раствор преимущественно содержит неорганическую кислоту. Неограничивающие примеры рассмотренных неорганических кислот включают серную кислоту, соляную кислоту, бромоводородную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и их смеси. В конкретном варианте воплощения кислотный раствор содержит соляную кислоту. Полученный в результате кислотный раствор пирфенидона может быть затем обработан путем добавления основного раствора до достижения значения рН пирфенидона, составляющего по меньшей мере приблизительно 11. Раствор основания может содержать любое совместимое неорганическое или органическое основание. Раствор основания представляет собой преимущественно неорганическое основание. Неограничивающие примеры рассмотренных неорганических оснований включают гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и их смеси. В конкретном варианте воплощения, раствор основания содержит гидроксид натрия. Раствор основания пирфенидона может быть затем медленно охлажден до менее чем приблизительно 10 С или от приблизительно 0 до приблизительно 9 С. Полученный в результате кристаллизованный пирфенидон может быть затем собран посредством фильтрования и высушен. Для пирфенидона, который используют в клинических исследованиях в качестве АФИ, является важным для минимизации следовых уровней растворителя, например, ввиду нормативных требований. Поэтому в одном аспекте пирфенидон в существенной степени не содержит или не содержит вообще этилацетат или бутанол, например, ввиду того, что его получали без использования этилацетата и/или бутанола на любой стадии. В некоторых случаях пирфенидон содержит менее чем приблизительно 30 ч./млн толуола, гептана или их обоих и преимущественно содержит менее чем приблизительно 20 ч./млн толуола, гептана или их обоих. Полученный пирфенидон имеет чистоту, составляющую по меньшей мере 98% по массе или молярному соотношению, и может иметь чистоту, составляющую преимущественно по меньшей мере 99% по массе или молярному соотношению, или по меньшей мере 99,5% по массе или молярному соотношению, или по меньшей мере 99,6% по массе или молярному соотношению, по меньшей мере 99,7% по массе или молярному соотношению, по меньшей мере 99,8% по массе или молярному соотношению или по меньшей мере 99,9% по массе или молярному соотношению. Пирфенидон, полученный при помощи способа, описанного в данном описании, может дополнительно или альтернативно содержать менее чем приблизительно 0,1% по массе или молярному соотношению, менее чем приблизительно 0,05% по массе или молярному соотношенияю, менее чем приблизительно 0,04% по массе или молярному соотношению, менее чем приблизительно 0,03% по массе или молярному соотношению, менее чем приблизительно 0,02% по массе или молярному соотношению или менее чем приблизительно 0,01% по массе или молярному соотношению ди-(5-метил-2 пиридинон)бензольной примеси. Примеры таких ди-(5-метил-2-пиридинон)бензольных примесей включают одно или более из Пирфенидон может дополнительно или альтернативно содержать менее чем приблизительно 0,1% по массе или молярному соотношению, менее чем приблизительно 0,05% по массе или молярному соотношению, менее чем приблизительно 0,04% по массе или молярному соотношению, менее чем приблизительно 0,03% по массе или молярному соотношению, менее чем приблизительно 0,02% по массе или молярному соотношению или менее чем приблизительно 0,01% по массе или молярному соотношению примеси, которая имеет относительное время удерживания (ОВУ), составляющее приблизительно 1,95,по сравнению со временем удерживания пирфенидона при проведении анализа при помощи жидкостной хроматографии. Пирфенидон может дополнительно или альтернативно содержать менее чем приблизительно 0,1% по массе или молярному соотношению, менее чем приблизительно 0,05% по массе или молярному соотношению, менее чем приблизительно 0,04% по массе или молярному соотношению, менее чем приблизительно 0,03% по массе или молярному соотношению, менее чем приблизительно 0,02% по массе или молярному соотношению или менее чем приблизительно 0,01% по массе или молярному соотношению примеси, которая имеет относительное время удерживания (ОВУ), составляющее приблизительно 1,24, по сравнению со временем удерживания пирфенидона при проведении анализа при помощи жидкостной хроматографии. Иллюстративный способ анализа при помощи жидкостной хроматографии (ЖХ) пирфенидона состоит в применении жидкостного хроматографа Hewlett-Packard 11000, оснащенного УФ-детектором,функционирующим при 220 и 310 нм, и колонки ZORBAX SB-Aq C-18, 5,0 мкм, 2504,6 мм. Подвижными фазами являются подвижная фаза А (ПФА) (200 мкл фосфорной кислоты в 1000 мл воды) и подвиж-4 021826 ная фаза В (ПФВ) (ацетонитрил), которые прокачивают через колонку при скорости потока, составляющей 1,0 мл/мин, и температуре колонки, составляющей 35 С. Смесь ПФА и ПФВ была профилем градиента в течение 25-минутного курса времени регистрации хроматограммы следующим образом: Фармацевтические композиции Несмотря на возможность введения пирфенидона, описанного в данном изобретении, индивидуально, может быть преимущественным изготовление состава пирфенидона в виде фармацевтических композиций. В частности, фармацевтические композиции могут использоваться для лечения или профилактики воспалительных состояний, например состояний, связанных с активностью р 38 или активностью цитокинов или любой их комбинации. Фармацевтическая композиция представляет собой любую композицию, которая может быть введена субъекту in vitro или in vivo или как in vitro, так и in vivo, для лечения или улучшения состояния. В преимущественном варианте воплощения фармацевтическая композиция может быть введена in vivo. Субъект может включать одну или более клеток, или тканей, или организмов. Преимущественным субъектом является млекопитающее. Млекопитающее включает любое млекопитающее, например, в качестве неограничивающего примера, крупный рогатый скот, свиней, овец, коз,коней, верблюдов, буйволов, котов, собак, крыс, мышей и людей. Высокопреимущественным субъектоммлекопитающим является человек. В варианте воплощения фармацевтические композиции могут быть составлены с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как носители, растворители, стабилизаторы, вспомогательные вещества, разжижители и т.д., в зависимости от конкретного режима введения и лекарственной формы. Фармацевтические композиции должны быть в общем составлены таким образом, чтобы достигать физиологически совместимых значений рН и могут находиться в диапазоне от значения рН, составляющего 3, до значения рН, составляющего 11, преимущественно приблизительно от рН 3 до приблизительно рН 7 в зависимости от композиции и маршрута введения. В альтернативных вариантах воплощения может быть преимущественным, чтобы значение рН было отрегулировано в диапазоне от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 8. Более конкретно фармацевтические композиции могут содержать терапевтически или профилактически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, как описано в данном описании, вместе с одним или более фармацевтически приемлемым эксципиентом. Необязательно, фармацевтические композиции могут содержать второй активный ингредиент, полезный при лечении или профилактике бактериальной инфекции (например, консервант, такой как антибактериальные или противомикробные агенты). Композиции, например, для парентерального или перорального введения наиболее типично представляют собой твердые вещества, жидкие растворы, эмульсии или суспензии, в то время как ингалируемые композиции для легочного введения представляют собой в общем жидкости или порошки, где порошкообразные композиции являются в общем преимущественными. Преимущественная фармацевтическая композиция может быть также составлена в виде лиофилизованного твердого вещества, которое восстанавливают физиологически совместимым растворителем перед введением. Альтернативные фармацевтические композиции могут быть составлены в виде сиропов, кремов, мазей, таблеток и т.п. Термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" относится к эксципиенту для введения фармацевтического агента, такого как соединения, описанные в данном изобретении. Термин относится к любому фармацевтическому эксципиенту, который может быть введен без ненадлежащей токсичности. Фармацевтически приемлемые эксципиенты определяют частично при помощи конкретной композиции, которую вводят, а также при помощи конкретного способа, который используют для введения композиции. Соответственно, существует широкое разнообразие приемлемых составов фармацевтических композиций (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences). Приемлемые эксципиенты могут быть молекулами носителя, которые включают большие макромолекулы с медленным метаболизмом, такие как белки, полисахариды, полилактоновые кислоты, полигликолевые кислоты, полимерные аминокислоты, аминокислотные сополимеры и инактивированные вирусные частицы. Другие иллюстративные эксципиенты включают антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту), хелаторы (например, ЭДТК), углеводы (например, декстрин, гидроксиалкилцеллюлозу и/или гидроксиалметилцеллюлозу), стеариновую кислоту, жидкости (например, масла, воду, солевой раствор, глицерин и/или этанол), смачивающие или эмульгирующие агенты, рН буферные вещества и т.п. Также включены липосомы в рамках определения фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтические композиции, описанные в данном изобретении, могут быть составлены в любой форме, приемлемой для целевого способа введения. Если целевым является пероральное применение,могут быть получены, например, таблетки, лепешки, водные или масляные суспензии, неводные раство-5 021826 ры, диспергируемые порошки или гранулы (включая микронизованные частицы или наночастицы),эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным из уровня техники, для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для обеспечения приятного на вкус препарата. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, особо приемлемые для применения в соединении с таблетками, включают, например, инертные разжижители, такие как целлюлозы, карбонат кальция или натрия, лактозу, фосфат кальция или натрия; агенты распада, такие как перекрестно-сшитый повидон,кукурузный крахмал или альгиновая кислота; агенты связывания, такие как повидон, крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или могут быть покрытыми при помощи известных методов,включая микрокапсулирование для замедления распада и поглощения в желудочно-кишечном тракте и,таким образом, обеспечения непрерывного действия в течение более длительного периода времени. Например, такое задерживающее время вещество, как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, может быть применено в качестве покрытия или в качестве матрицы, индивидуально или с воском. Композиции для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разжижителем, например целлюлозами, лактозой, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с неводной или масляной средой, такой как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, кокосовое масло, жидкий парафин или оливковое масло. В другом варианте воплощения фармацевтические композиции могут быть составлены в виде суспензий, содержащих соединение в соответствии с вариантами воплощения в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, приемлемым для изготовления суспензии. В еще одном варианте воплощения фармацевтические композиции могут быть составлены в виде диспергируемых порошков и гранул, приемлемых для получения суспензии путем добавления приемлемых эксципиентов. Эксципиенты, приемлемые для применения в связи с суспензиями, включают суспендирующие агенты (например, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу,альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь, гуммиарабик); диспергирующие или увлажняющие агенты (например, встречающийся в природе фосфатид (например, лецитин, продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксоэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида с неполным эфиром на основе жирной кислоты и гекситолового ангидрида (например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат и загустители (например, карбомер, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт). Суспензии могут также содержать один или более консервантов (например, уксусную кислоту, метил или н-пропил, п-гидроксибензоат); один или более красителей; один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин. Фармацевтические композиции могут быть также в форме эмульсий типа "масло-в-воде". Масляная фаза может быть растительным маслом, например оливковым маслом или арахисовым маслом, минеральным маслом, таким как жидкий парафин, или их смесью. Приемлемые эмульгаторы включают встречающиеся в природе камеди, например гуммиарабик и трагакантовую камедь; встречающиеся в природе фосфатиды, например соевый лецитин, сложные эфиры или неполные эфиры на основе жирных кислот; гекситоловые ангидриды, например сорбитан моноолеат; и продукты конденсации таких неполных эфиров с этиленоксидом, таким как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и ароматизаторы. Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подсластителями, такими как глицерин, сорбитол или сахароза. Такие композиции могут также содержать успокоительное средство, консервант, ароматизатор или краситель. Дополнительно фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных препаратов для инъекций, таких как стерильная водная эмульсия для инъекций или маслянистая суспензия. Такая эмульсия или суспензия могут быть составлены средним специалистом в данной области при помощи таких приемлемых диспергирующих или увлажняющих агентов, включая указанные выше. Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разжижителе или растворителе, например раствором в 1,2-пропандиоле. Стерильный препарат для инъекций может быть также получен в виде лиофилизированного порошка. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть применены - вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Дополнительно стерильные нелетучие масла могут быть применены в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этого может быть применено любое облегчающее нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Дополнительно жирные кислоты (например, олеиновая кислота) могут аналогично быть использованы при получении инъекционных лекарственных средств. Для получения приемлемой водорастворимой лекарственной формы фармацевтической композиции, фармацевтически приемлемая соль соединения, описанного в данном изобретении, может быть растворена в водном растворе органической или неорганической кислоты, например в 0,3 М растворе янтарной кислоты или более преимущественно лимонной кислоты. Если растворимая форма не доступна, то соединение может быть растворено в приемлемом сорастворителе или в комбинации сорастворителей. Примеры приемлемых сорастворителей включают спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полисорбат 80, глицерин и т.п. в концентрациях, находящихся в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 60% от общего объема. В одном варианте воплощения активное соединение растворяют в ДМСО и разбавляют водой. Фармацевтическая композиция может также быть в форме раствора солевой формы активного ингредиента в соответствующей водной основе, такой как вода, или изотонический солевой раствор, или раствор декстрозы. Также рассмотрены соединения, которые были модифицированы путем замещений или добавлений химических или биохимических фрагментов, которые делают их более приемлемыми для доставки (например, повышают растворимость, биодоступность, вкусовые качества, уменьшают неблагоприятные реакции и т.д.), например, путем этерификации, гликозилирования, пегилирования и т.д. В преимущественном варианте воплощения пирфенидон, описанный в данном изобретении, может быть составлен в композицию для перорального введения в липидных композициях, приемлемых для плохо растворимых соединений. Липидные композиции могут в общем повышать пероральную биодоступность таких соединений. Как таковая преимущественная фармацевтическая композиция содержит терапевтически или профилактически эффективное количество пирфенидона, описанного в данном изобретении, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, выбранным из группы, состоящей из среднецепочечных жирных кислот и их пропиленгликолевых эфиров (например, пропиленгликолевых эфиров пищевых жирных кислот, таких как каприловая и каприновая жирные кислоты) и фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ, таких как полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло. В альтернативном преимущественном варианте воплощения циклодекстрины могут быть добавлены в качестве усилителей растворимости в воде. Преимущественные циклодекстрины включают гидроксипропильные, гидроксиэтильные, гликозильные, мальтозильные и мальтотриозильные производные , - и -циклодекстринов. Особо преимущественным циклодекстриновым усилителем растворимости является гидроксипропил-о-циклодекстрин (ВРВС), который может быть добавлен к любой из описанных выше композиций для дополнительного улучшения характеристик растворимости в воде соединений в соответствии с вариантами воплощения. В одном варианте воплощения композиция содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 20% гидроксипропил-о-циклодекстрина, более преимущественно от приблизительно 1 до приблизительно 15% гидроксипропил-о-циклодекстрина и даже более преимущественно от приблизительно 2,5 до приблизительно 10% гидроксипропил-о-циклодекстрина. Количество примененного усилителя растворимости будет зависеть от количества соединения в соответствии с данным изобретением в композиции. Фармацевтическая композиция содержит общее количество активного ингредиента (активных ингредиентов), достаточное для достижения целевого терапевтического эффекта при использовании в приемлемом режиме дозировок. Более конкретно, в некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество. Общие количества пирфенидона, который может быть скомбинирован с веществами носителя для получения единичной формы дозировки,будут варьироваться в зависимости от хозяина, которого лечат, и конкретного режима введения. Преимущественно композиции составляют с учетом рассмотренных режимов дозировок таким образом, чтобы вводить дозу от 0,01 до 100 мг/кг массы тела/день пирфенидона пациенту, который принимает композиции. Общая ежедневная доза может быть обеспечена в виде разделенных на курс лечения ежедневных доз (например, два раза в день, три раза в день, четыре раза в день), и ее вводят в виде множественных лекарственных форм, содержащих субтерапевтические размеры дозировок (например, 267 мг на лекарственную форму, которые вводят в виде трех лекарственных форм, которые принимают три раза в день для введения в сумме девяти лекарственных форм, например 2403 мг/день пирфенидона). Примеры Сочетание бромбензола и 5-метил-2-пиридона. 5-Метил-2-пиридон (1,0 экв.), карбонат калия (1,2 экв.), оксид меди(I) (0,05 экв.), бромбензол (1,8 экв., по меньшей мере 98% чистоты, преимущественно по меньшей мере 99% или по меньшей мере 99,8%), и диметилформамид (2,0 об.экв.) загружали в инертный реактор. Данную смесь нагревали до 125 С в течение приблизительно 18 ч. Пробу собирали и анализировали на предмет завершения реакции. Если не было показано, что реакция завершена, то реакцию продолжали при 125 С в течение еще 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 25 С с образованием суспензии. Полученную в результате суспензию фильтровали через нутч-фильтр для удаления солей. Отжатый осадок на фильтре дважды промывали толуолом. Маточный раствор и технологический раствор собира-7 021826 ли в сосуд (А). Раствор хлорида натрия (15%) загружали в раствор продукта. Значение рН регулировали таким образом, чтобы оно превышало или было равным 11,5, при помощи 32% раствора гидроксида натрия. Затем смесь перемешивали. После окончания перемешивания смесь оставляли отстаиваться в течение по меньшей мере 30 мин для позволения разделения двух фаз. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали толуолом. В органический слой добавляли экстракт толуола. Соединенные органические слои затем промывали 15% раствором хлорида натрия и перемешивали в течение по меньшей мере 15 мин. Перемешивание прекращали и слои оставляли отстаиваться в течение по меньшей мере 30 мин. Органический слой отделяли от водного слоя и затем обрабатывали углем путем пропускания через фильтры Zeta Carbon в течение 2 ч при 20-25 С. Обработанный углем раствор затем концентрировали в вакууме для удаления всей воды и большей части толуола. Затем в концентрированный раствор добавляли гептан и нагревали раствор до приблизительно 80 С. Раствор медленно охлаждали до приблизительно 0 С в течение по меньшей мере 7 ч. Пирфенидон осаждали из раствора, собирали путем фильтрования и сушили при помощи нутч-фильтра/фильтраосушителя. Отжатый осадок пирфенидона дважды промывали смесью толуола и гептана (при 0 С), затем сушили в вакууме при температуре приблизительно 42 С. Выход неочищенного пирфенидона составлял приблизительно 85%. Кристаллизация пирфенидона. Пирфенидон, 32% раствор соляной кислоты и деионизированную воду загружали в инертный реактор. Затем смесь нагревали до приблизительно 45 С, затем в смесь оттитровывали 32% раствор гидроксида натрия до достижения значения рН, составляющего по меньшей мере 11. Температуру смеси во время титрования поддерживали при приблизительно 45 С. После достижения значения рН по меньшей мере 11 смесь снова медленно охлаждали до 5 С в течение по меньшей мере 2 ч. Пирфенидон кристаллизовали из охлажденного раствора и выделяли на нутч-фильтре/фильтре-осушителе. Отжатый осадок пирфенидона дважды промывали деионизированной водой (при 5 С). Пирфенидон затем сушили в вакууме на фильтре/фильтре-осушителе при температуре, составляющей приблизительно 45 С. Пирфенидон также размалывали на петлевой мельнице для уменьшения размеров частиц до менее чем 150 мкм. Полученный в результате пирфенидон затем анализировали и наблюдали только наличие остаточных растворителей с содержанием толуола и гептана приблизительно 10-13 ч./млн. В пирфенидоне не детектировали этилацетат и бутанол. Количество бис-конъюгата в очищенном пирфенидоне составляло 0,03% или менее. Все примеси очищенного пирфенидона составляли менее чем приблизительно 0,05%. Приведенное выше описание предоставлено только в целях ясности понимания, и из него не должны следовать какие-либо ненадлежащие ограничения, поскольку модификации, которые входят в объем данного изобретения, могут быть очевидными среднему специалисту в данной области. По всему данному описанию там, где способы описаны как включающие стадии, компоненты или вещества, рассмотрено, что композиции могут также состоять в существенной степени или состоять из любой комбинации указанных стадий, компонентов или веществ, если не описано иное. Реализация способа, описанного в данном изобретении, и его отдельных стадий может быть выполнена вручную и/или при помощи электронного оборудования. Хотя способы были описаны со ссылкой на конкретные варианты воплощения, средний специалист в данной области с легкостью оценит, что могут быть использованы другие подходы к выполнению действий, связанных с данными способами. Например, порядок выполнения различных стадий может быть изменен, не выходя за объем и суть данного способа, если не описано иное. Дополнительно некоторые отдельные стадии могут быть скомбинированы, пропущены или дополнительно подразделены на дополнительные стадии. Все патенты, публикации и ссылки, процитированные в данном изобретении, полностью включены этим в данную заявку путем ссылки. В случае противоречия между данной заявкой и включенными в нее патентами, публикациями и ссылками, данная заявка должна иметь преимущественную силу. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза пирфенидона, включающий смешивание бромбензола, 5-метил-2-пиридона, окиси меди и органического растворителя в условиях, достаточных для образования пирфенидона, при этом бромбензол содержит менее чем приблизительно 0,15 мас.% дибромбензола. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно включает промывание пирфенидона солевым раствором. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что солевой раствор содержит хлорид натрия в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 15 мас.% исходя из общей массы раствора. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что дополнительно включает экстрагирование пирфенидона экстрагирующим органическим растворителем. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что экстрагирующий органический растворитель содержит толуол. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что смешивание производят при повышенных температурах. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что температура составляет по меньшей мере приблизительно 100 С. 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что дополнительно включает смешивание основания с бромбензолом, 5-метил-2-пиридоном, окисью меди и органическим растворителем. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что основание представляет собой неорганическое основание. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что неорганическое основание содержит карбонат. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что карбонат включает карбонат калия. 12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что органический растворитель содержит диметилформамид. 13. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что дополнительно включает кристаллизацию пирфенидона из смеси растворителей, содержащей гептан и толуол, с образованием очищенного пирфенидона. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что дополнительно включает перекристаллизацию очищенного пирфенидона путем растворения по меньшей мере части очищенного пирфенидона в кислотном водном растворе при повышенной температуре с образованием раствора пирфенидона; добавления основного раствора к раствору пирфенидона до достижения значения рН, составляющего по меньшей мере приблизительно 11; и охлаждения основного раствора пирфенидона до температуры менее чем приблизительно 20 С с образованием перекристаллизованного пирфенидона. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что повышенная температура составляет по меньшей мере приблизительно 40 С. 16. Способ в соответствии с п.14 или 15, отличающийся тем, что кислотный водный раствор содержит соляную кислоту. 17. Способ в соответствии с любым из пп.14-16, отличающийся тем, что раствор основания содержит гидроксид натрия. 18. Способ по любому из пп.14-17, отличающийся тем, что включает охлаждение основного раствора пирфенидона до температуры, составляющей менее чем приблизительно 10 С. 19. Способ по любому из пп.13-18, отличающийся тем, что включает выполнение очистки в отсутствие этилацетата и бутанола. 20. Способ по любому из пп.1-19, отличающийся тем, что бромбензол содержит менее чем приблизительно 0,1 мас.% дибромбензола. 21. Способ по п.20, отличающийся тем, что бромбензол содержит менее чем приблизительно 0,05 мас.% дибромбензола. 22. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей пирфенидон, при этом способ включает следующие стадии:(a) смешивание бромбензола, 5-метил-2-пиридона, окиси меди и органического растворителя в условиях, достаточных для образования пирфенидона, при этом бромбензол содержит менее чем приблизительно 0,15 мас.% дибромбензола; и(b) составление фармацевтической композиции путем комбинирования пирфенидона, полученного на стадии (а), с фармацевтически приемлемыми эксципиентами. 23. Способ по п.22, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой твердое вещество, жидкий раствор, эмульсию, суспензию, порошок, сироп, эликсир, крем, мазь, таблетку, капсулу, пастилку, лепешку или гранулы. 24. Способ по п.22, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция является приемлемой для перорального введения. 25. Способ по п.24, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой гранулы, капсулы или таблетки.