Способы и композиции для замедления набора веса, связанного с применением атипичных антипсихотических препаратов

СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЗАМЕДЛЕНИЯ НАБОРА ВЕСА, СВЯЗАННОГО С ПРИМЕНЕНИЕМ АТИПИЧНЫХ АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В изобретении описаны способы и композиции для предотвращения или уменьшения набора веса у пациентов, получающих атипичные антипсихотические препараты, выбранные из группы,состоящей из оланзапина и кветиапина, для лечения психических заболеваний. Изобретение включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества прамипексола в сочетании с эффективным количеством атипичного антипсихотического препарата. Прамипексол может быть введен в низкой дозе, такой как менее 1 мг прамипексола в сутки. Отсылка к родственным заявкам Данная заявка претендует на приоритет по дате подачи предварительной патентной заявки США 60/985563, поданной 5 ноября 2007 г., которая настоящим полностью включена посредством ссылки на нее. Область изобретения Данное изобретение относится к способам и композициям для предотвращения или уменьшения набора веса у пациентов, получающих атипичные антипсихотические препараты для лечения психических заболеваний. Уровень техники Существует большое количество факторов риска физическому здоровью, связанных с серьезными психическими заболеваниями и их лечением, помимо свойственных заболеванию болезненных симптомов и ухудшения функционального состояния. Главным среди этих факторов риска физическому здоровью является увеличение распространенности ожирения и связанного с ним метаболического синдрома.[1]. Метаболический синдром был определен Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1998 г. как наличие диабета II типа или нарушенной толерантности к глюкозе или инсулиновой резистентности,связанных с двумя или более из следующих явлений: (I) гипертонией (более 160/90 мм рт. ст.), (II) повышенным уровнем триглицеридов или низким уровнем ЛПВП-холестерина (холестерина липопротеинов высокой плотности), (III) индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м 2 или увеличенным показателем соотношения окружности талии и окружности бедер более 0,9 у мужчин и более 0,85 у женщин и (IV) микроальбуминурией более 20 мкг/мин в течение ночи. Сорок процентов людей с нарушенной толерантностью к глюкозе и 70% людей с диабетом II типа имеют признаки метаболического синдрома и, следовательно, в три раза больше подвержены связанному с ним риску сердечных заболеваний, включая инфаркт миокарда и инсульт. Хотя наследственность является наибольшим прогностическим показателем развития метаболического синдрома, некоторые психические заболевания (например, биполярное расстройство) и психотропные препараты также связаны с повышенным риском [1, 2, 3, 4]. Существует шесть обычно прописываемых атипичных антипсихотиков, доступных на рынке Северной Америки. Четыре из них (клозапин, оланзапин, кветиапин и рисперидон) связаны со значительным набором веса, хотя величина набора веса сильно варьирует в зависимости от препарата и человека[5]. В дополнение к риску здоровью, связанному с увеличением веса и метаболическим синдромом, пациенты могут выбрать прекращение лечения, что часто приводит к ухудшению их психического заболевания. Большинство антипсихотических препаратов действует путем регуляции активности нейромедиаторов или их рецепторов. Типичные или обычные антипсихотические агенты (например, галоперидол,хлорпромазин) являются дофаминовыми (DA) антагонистами. Блокада рецепторов DA2 (D2R) в мезолимбических областях, вероятно, несет ответственность за сокращение положительных симптомов, связанных с шизофренией. Тем не менее, в мезокортикальных областях дофаминовая блокада приводит к потенциальному ухудшению отрицательных симптомов и когнитивным нарушениям. В тубероинфундибулярных областях блокада дофамина приводит к повышению пролактина, а в нигростриарной системе ведет к экстрапирамидным побочным эффектам (ЭППЭ, EPSEs, extrapyramidal side effects). Большинство атипичных антипсихотиков являются антагонистами 5 НТ 2-рецепторов в большей степени, чем антагонистами D2R. Это ингибирование 5 НТ 2-рецептора приводит к увеличению высвобождения дофамина,что в префронтальной коре улучшает отрицательные симптомы и когнитивную способность, а в нигростриарном пути потенциально снижает или устраняет риск ЭППЭ [6]. Два новых антипсихотика, арипипразол и зипразидон, обычно не связаны с набором веса, диабетом или метаболическим синдромом [5]. Причина этого различия может заключаться в том, каким образом эти препараты влияют на дофамин, поскольку потеря веса связана с дофаминовым агонизмом. Снижение нейротрансмиссии дофамина в супрахиазматических ядрах предшествует развитию ожирения и резистентности к инсулину. Препараты, которые блокируют D2R и D4R, на животных моделях вызывают повышение аппетита и являются причиной набора веса [7, 8, 9]. Арипипразол является частичным агонистом дофамина с высокой аффинностью к D2R. В областях мозга, где в избытке присутствует дофамин, доступный рецепторам, арипипразол выступает в качестве антагониста дофамина. В результате в мезолимбической системе, где имеется чрезмерная активность дофамина, связанная с положительными симптомами шизофрении, арипипразол ингибирует дофамин. Попеременно арипипразол действует как агонист дофамина в мезокортикальных областях, где при шизофрении существует относительный дефицит дофамина. Это приводит к улучшению отрицательных и когнитивных симптомов. Арипипразол также выступает в качестве частичного высокоаффинного агониста рецептора 5 НТ 1 А (ответственного за анксиолитический и антидепрессивный эффект) и антагониста 5 НТ 2-рецептора, но не в такой же степени аффинного, как к D2R. 5 НТ 2-антагонизм увеличивает высвобождение дофамина в префронтальной коре и черной субстанции, также улучшая отрицательные симптомы, а также когнитивную способность и экстрапирамидные побочные эффекты. 5 НТ 2-антагонизм также приводит к увеличению норадреналина в префронтальной коре. Арипипразол не обладает антихо-1 020739 линергическим действием и демонстрирует очень низкую антигистаминергическую и 1-аффинность,что также может объяснить низкую частоту когнитивных нарушений и ортостатической гипотонии, связанную с этим агентом [6]. Причины, по которым зипразидон не вызывает набор веса, еще не в полной мере охарактеризованы,но также, возможно, связаны с эффектами дофамина. Из литературы хорошо известно, что дофаминовая регуляция связана с набором веса. Дофамин регулирует энергетический баланс в первую очередь путем модуляции приема пищи через мезолимбический (система вознаграждения) и мезогипоталамический (система насыщения) участки мозга. Запуск дофаминовых нейронов в дорсомедиальном и дугообразном ядрах гипоталамуса ингибирует потребление пищи. Потребление пищи поднимает концентрацию внеклеточного дофамина в вентромедиальном(VM) гипоталамусе. Хроническая диета с высоким содержанием жиров приводит к снижению оборота дофамина в гипоталамусе. Дофаминовые рецепторы 2, 3 и 4 все являются "D2-подобными" рецепторами и играют важную роль в модуляции приема пищи. Способность дофамина связывать D2R и плотность дофаминовых рецепторов обратно пропорциональны индексу массы тела (ИМТ, BMI, body mass index)[10]. В соответствии с этими данными экспрессия мРНК D2R положительно коррелирует с ожирением. У тучных людей (с высоким ИМТ) меньше дофаминовых рецепторов для связывания, и дофамин связывается в меньшей степени, что не дает им справиться с прекращением приема пищи. Повышение активности мРНК D2R является попыткой увеличить доступность D2R в качестве коррекции хронического сидячего образа жизни (показано, что ежедневные упражнения в течение длительного периода увеличивают плотность D2R у крыс) [7, 8]. Наличие низкого уровня D2R может сделать ожирение менее чувствительным к стимуляции дофамин-регулируемых систем вознаграждения, что увеличивает риск переедания. Ожирение из-за высокоэнергетического потребления (съедается слишком много пищи) приводит к "синдрому дефицита подкрепления" в связи со снижением D2R. При приеме пищи дофамин повышается, что приводит к увеличению активности мРНК транспортера дофамина, особенно у тучных людей. Это увеличение продукции транспортера дофамина приводит к уменьшению дофамина, доступного в синапсе для взаимодействия с рецептором дофамина [8]. В некоторых случаях набор веса может быть многофакторным. Существуют многочисленные орексигенные (возбуждающие аппетит) и анорексигенные (подавляющие аппетит) пептиды и цитокины, играющие важную роль в регуляции потребления пищи. Некоторые из этих пептидов и цитокинов взаимодействуют с дофамином и могут находиться под влиянием некоторых психических заболеваний или их лечения. Лептин является ключевым анорексигеном, продуцируемым жировыми клетками, плацентой, кишечником и, возможно, головным мозгом. Когда жировые отложения уменьшаются, уровень лептина также уменьшается, что ведет к увеличению приема пищи. Когда жировые отложения увеличиваются, то продуцируется больше лептина, что должно вести к насыщению. Ожирение может быть связано с "лептиновой резистентностью", подобной инсулиновой резистентности. При больших жировых отложениях лептин хронически высокий, он насыщает активный транспортер лептина через гематоэнцефалический барьер, и сигнал лептина о прекращении приема пищи не доходит. Однако если лептин вводят в гипоталамус, то прием пищи прекращается. Лептин высоко коррелирует с индексом массы тела и резко возрастает после достижения половой зрелости, но смягчается в значительной степени тестостероном, поэтому женщины имеют в 2-3 раза более высокий уровень лептина, чем мужчины. Физические упражнения и голодание уменьшают лептин и стимулируют прием пищи [1]. Лептин и инсулин являются ключевыми сигналами в аккумулировании энергии в центральной нервной системе. Лептин участвует в системе вознаграждения мозга. В гипоталамусе лептин ингибирует нейропептид Y, ключевой орексиген, и стимулирует ряд ключевых анорексигенов. Норадреналиновые нейроны локализованы вместе с нейропептидом Y в перивентрикулярном ядре переднего гипоталамуса. В дефиците лептина норадреналин в перивентрикулярном ядре и, возможно, других гипоталамических областях увеличивается (обычно лептин блокирует норадреналиновую активность в гипоталамусе), что может быть механизмом, ответственным за гиперфагию, связанную с дефицитом лептина. Если норадреналин или нейропептид Y вводят непосредственно в перивентрикулярное ядро, это приводит к увеличению приема пищи. Повышение нейропептида Y также связано с повышенной резистентностью к инсулину и сниженным уровнем основного обмена (basal metabolic rate, BMR) [1]. Взаимодействие лептина с дофамином может быть связано с мезолимбическими дофаминовыми выбросами, связанными с эффектами вознаграждения едой. Дофаминовый агонизм в дорсомедиальном гипоталамусе и дугообразном ядре тормозит прием пищи, и уровень дофамина уменьшается в дугообразном ядре у страдающих ожирением мышей. Лептин ингибирует секрецию дофамина из гипоталамических нервных окончаний in vitro. Запуск дофаминовых нейронов в дорсомедиальном и дугообразном ядрах гипоталамуса ингибирует потребление пищи. Активация D2R снижает экспрессию мРНК гипоталамического нейропептида Y, который уменьшает потребление пищи. Лептин-индуцированное уменьшение приема пищи антагонизируется блокированием Н 1 (антигистаминный эффект), результатом чего является переедание и набор веса. Латеральный гипоталамус представляется одной из ключевых областей в системе вознаграждения питанием. Орексины являются важными орексигенами для нейронов латерального гипоталамуса и перифорникальной области. Орексин способствует потреблению пищи и оказывает возбуждающее влияние на дофаминовую систему поощрения. Орексин также может быть вовлечен в систему поощрения, связанную с лекарственной зависимостью. Дофамин ингибирует путь поощрения и потребление пищи путем действия в латеральном ядре (lateral nucleus, LH)/перифорникальной области. Активация рецептора дофамина ингибирует потребление пищи, и D2 Р-рецепторный антагонизм блокирует анорексические эффекты дофамина в LH/перифорникальной области. Анорексическая активность дофамина может быть связана с ингибированием орексинных нейронов. Антипсихотики, которые увеличивают FOSэкспрессию орексинных нейронов, также блокируют рецепторы дофамина [1, 9]. Дофамин в зависимости от дозы и обратимо модулирует в орексинных нейронах возбуждающую синаптическую передачу. Направление модуляции зависит от типа дофаминового рецептора. D1R способствует орексину при низких дозах дофамина. D2R уменьшает частоту спонтанных возбуждающих нейротрансмиссий при высоких дозах дофамина. Дофамин от низкого до умеренного уровня вLH/перифорникальной области возбуждает орексинные нейроны через D1R, что приводит к возбуждению нейронов вентральной области покрышки (ventral tegmental area, VTA), в конечном итоге увеличивая высвобождение дофамина в прилежащем ядре и префронтальной коре (создается положительная обратная связь с возбуждением пути вознаграждения и повышенным аппетитом). Параллельно атипичные антипсихотики, которые являются антагонистами 5 НТ 2 С-рецепторов (например, оланзапин и кветиапин), увеличивают потребление пищи через возбуждающее влияние на путь вознаграждения путем растормаживающего выхода дофамина из VTN в прилежащее ядро. Более высокий уровень дофамина вLH/перифорникальной области активирует D2R, и это тормозит орексинные нейроны. Имеет место уменьшенное возбуждение нейронов VTA, и устанавливается отрицательная обратная связь, приводящая к торможению пути вознаграждения (снижение аппетита) [1, 7, 8, 9]. В недавно опубликованной работе исследовали механизм действия перорального сахароснижающего препарата метформина и его анорексигенные свойства [11]. In vitro метформин блокирует фосфорилирование АМФ-зависимой киназы в гипоталамусе, что снижает концентрацию нейропептида Y. Это должно привести к уменьшению потребления пищи. Этот эффект зеркально отображает эффект лептина в гипоталамусе. АМФ-зависимая киназа может опосредовать некоторые периферические эффекты лептина и, что интересно, метформин, как и лептин, имеет двойной эффект, активируя АМФ-зависимую киназу в клетках скелетных мышц, в то же время ингибируя АМФ-зависимую киназу в гипоталамусе. Для метформина не было последовательно продемонстрировано положительного эффекта в обратном изменении набора веса, связанного с психотропными препаратами [1, 11]. Провоспалительные цитокины являются существенными в развитии анорексии во время инфекционных заболеваний. К ним относятся фактор некроза опухолей (TNF-), интерлейкин 1 (IL-1) и интерлейкин 6 (IL-6). TNF- синтезируется в жировых клетках, которые также продуцируют его рецепторы. ИTNF-, и его рецептор связаны с ожирением. TNF- может вызывать резистентность к инсулину и нарушать толерантность к глюкозе. Клозапин, оланзапин и антидепрессанты амитриптилин и миртазапин являются активаторами TNFсистемы. Препараты, которые не всегда вызывают увеличение веса (пароксетин, венлафаксин, галоперидол), не связаны с активацией TNFсистемы. Однако окончательный причинный механизм, объясняющий связь между TNF- и ожирением, установлен не был. АктивацияTNFсистемы происходит в течение первой недели лечения клозапином и оланзапином, а затем остается постоянной [1]. Для эффективного лечения многих психических заболеваний требуется долгосрочное соблюдение пациентом режима и схемы лекарственной терапии. К сожалению, как отмечалось выше, набор веса часто вынуждает пациентов преждевременно прекращать лечение, что приводит к ухудшению симптомов. Хотя биологические механизмы, вызывающие набор веса и связанный с ним метаболический синдром, у пациентов, получающих психотропные препараты, еще не полностью выяснены, существует настоятельная потребность в новых способах и композициях для предотвращения или уменьшения этого серьезного побочного эффекта обычного лечения. Сущность изобретения В соответствии с изобретением описан способ предотвращения или уменьшения набора веса у пациента, получающего лечение в связи с психическим заболеванием. Способ включает в себя введение пациенту эффективного количества прамипексола в сочетании с эффективным количеством атипичного антипсихотического препарата. Примеры атипичных антипсихотических препаратов, которые могут быть введены в сочетании с агонистом дофамина, включают оланзапин и кветиапин. Прамипексол может быть введен в низкой дозе, такой как менее 1 мг прамипексола в сутки. Изобретение также относится к композициям, содержащим эффективное количество прамипексола и атипичного антипсихотического препарата, выбранного из оланзапина и кветиапина, в комбинации, и их применению. Подробное описание В следующем описании изложены специфические детали в целях обеспечения более глубокого понимания изобретения. Тем не менее, изобретение может осуществляться без этих сведений. В других случаях хорошо известные элементы не показаны или не описаны подробно, чтобы избежать излишнего затенения изобретения. Таким образом, детализация и графические материалы должны рассматриваться как несущие иллюстративный, а не ограничительный смысл. Данное изобретение относится к способам и композициям для предотвращения или уменьшения набора веса у пациентов, получающих атипичные антипсихотические препараты для лечения психических заболеваний. В частности, эта заявка относится к комбинированному введению одного или более атипичных антипсихотических препаратов, выбранных из оланзапина и кветиапина, и агониста дофамина прамипексола. Как указано в экспериментальных примерах ниже, было показано, что эта комбинированная терапия клинически эффективна в ограничении или снижении набора веса у пациентов, нуждающихся в терапии. Одним из агонистов дофамина, которые показали свою эффективность в соответствии с изобретением, является прамипексол (продается под торговыми марками MIRAPEX и SIFROL ). Прамипексол является агонистом дофамина, разработанным для лечения болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног. Он метаболизируется в почках и не взаимодействует с системой цитохрома р 450 (CPY). Прамипексол обладает аффинностью к D3R, до 10 раз большей по сравнению с D2R и в 17 раз большей по сравнению с D4R. Он не имеет аффинности к D1 и D5,5 НТ, Ach, Н 1, опиоидным, 1-адренергическим или -адренергическим рецепторам и имеет слабую аффинность к 2-рецепторам [13]. В литературе существует определенная поддержка утверждения, что введение прамипексола может влиять на вес тела пациента. В рандомизированном контролируемом испытании (РКИ) с применением прамипексола при фибромиалгии 40% испытуемых потеряли более 5 фунтов в течение 14-недельного исследования против 10% в группе с плацебо. 21% набрали более 5 фунтов в группе с прамипексолом против 57% в группе с плацебо [13]. В исследовании проводилось фиксированное повышение дозы до 4,5 мг. Не было зарегистрировано ни одного психотического симптома или существенного нарушения сна по сравнению с плацебо, и прамипексол был описан как в целом хорошо переносимый препарат, хотя в обеих группах, как правило, сообщалось о тошноте (79% в группе с прамипексолом против 71% в группе с плацебо). Потеря веса не была связана с улучшением симптомов фибромиалгии. Авторы отметили, что доза 4,5 мг была выше, чем обычно используемая для лечения синдрома беспокойных ног или болезни Паркинсона [13]. Более высокие концентрации прамипексола способствуют постсинаптической нейротрансмиссии дофамина, в то время как более низкие концентрации способствуют пресинаптическому эффекту, что тормозит дофаминовую передачу в гиппокампе. Увеличение тревоги, наблюдаемое у 18 из 38 испытуемых, леченных прамипексолом, и ни у одного из группы с плацебо, возникало при повышении дозы, и авторы предположили, что низкие дозы прамипексола индуцируют тревогу за счет увеличения уровня норадреналина ("адренергическое возбуждение"). Возможно, что низкие дозы прамипексола обладают пресинаптическим эффектом за счет снижения уровня норадреналина и нейропептида Y, приводящего к потере веса. И наоборот, более высокие дозы могут привести к постсинаптическому эффекту за счет усиления дофаминового агонизма, что приводит к возбуждению пути вознаграждения и повышению потребления пищи и набору веса. Во время предмаркетингового развития прамипексола в клинические испытания были введены пациенты с ранней или запущенной болезнью Паркинсона. Были выявлены различные неблагоприятные события, не включая значительную потерю веса или набор веса, и большинство событий были легкой или умеренной интенсивности [14]. В одном ретроспективном обзоре, опубликованном в Annals of Clinical Psychiatry в сентябре 2000 г., сообщалось, что "прамипексол, используемый в качестве дополнения к антидепрессантам или стабилизаторам настроения,представляется эффективным и безопасным средством лечения моно- и биполярной депрессии" [15]. Соответственно прамипексол представляется в целом хорошо переносимым и не вызывает серьезных побочных эффектов, которые исключали бы его применение в сочетании с атипичными антипсихотиками,особенно при использовании в низких дозах. Кроме того, в опубликованном в Biological Psychiatry в 2004 г. рандомизированном контролируемом испытании (РКИ) прамипексола для лечения пациентов с биполярным расстройством II типа выяснили, что прамипексол имеет значительные антидепрессивные эффекты. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании 21 пациенту с биполярным расстройством II типа по DSM-IV в депрессивной фазе на терапевтическом уровне лития или вальпроата (агенты, обычно назначаемые в качестве стабилизаторов настроения) было рандомно назначено лечение прамипексолом (n=10) или плацебо(n=11) в течение 6 недель. Первичную эффективность оценивали по рейтинговой шкале депрессии Монтгомери-Асберга. Все испытуемые, за исключением одного в каждой группе, завершили исследование. Дисперсионный анализ для общей рейтинговой шкалы депрессии Монтгомери-Асберга показал значительный эффект лечения. Терапевтический ответ (снижение более 50% от исходного уровня по рейтинговой шкале депрессии Монтгомери-Асберга) произошел у 60% пациентов, принимавших прамипек-4 020739 сол, и у 9%, принимавших плацебо (р=0,02). У одного испытуемого на прамипексоле и у двух на плацебо развивались гипоманиакальные симптомы [16]. Другие исследования изучали воздействие добавления прамипексола к существующему режиму лечения обычными антидепрессантами или стабилизаторами настроения (т.е. не включающему атипичные антипсихотики) [21-23]. Значительные данные позволяют предположить, что прамипексол может иметь предпочтительноD3-эффекты; эти наблюдения заслуживают особого внимания, так как D3-рецептор имеет анатомическое распределение, которое позволяет предположить, что он может играть важную роль в нейронных цепях,которые вовлечены в депрессивные состояния. Теперь ясно, что в дополнение к его эффектам на D2/D3 рецептор прамипексол также оказывает сильные нейротрофические эффекты, многие из которых могут быть опосредованы через повышенную регуляцию антиапоптотического белка Вс 1-2 [17, 18]. Таким образом, применение прамипексола для замедления набора веса при введении его в сочетании с атипичными антипсихотиками поддерживают ряд различных факторов, таких как: 1) исследование с фибромиалгией, в котором 40% испытуемых потеряли более 5 фунтов по сравнению с 10% на плацебо. Как указывалось выше, в этом исследовании не было выявлено никаких серьезных неблагоприятных событий при усиленном титровании до 4,5 мг в сутки [13]; 2) прамипексол, по-видимому, положительно увеличивает антидепрессивный эффект у пациентов с расстройством настроения (когда обычно прописывают атипичные антипсихотики) без значительных побочных эффектов или развивающихся психозов [15, 16]; 3) истории болезни пациентов с болезнью Паркинсона, где дозы в диапазоне 3,5-4,5 мг в сутки вызывали набор веса, который уменьшался, когда дозу снижали [19]. Как показано в приведенном ниже примере, по-видимому, прамипексол может оказаться особенно эффективным при введении его в низкой дозе. В данной патентной заявке низкая доза прамипексола предпочтительно может быть в диапазоне до менее 1 мг в сутки (например, от 0,125 до 0,5 мг в сутки). Для прамипексола была определена аффинность к пресинаптическому и постсинаптическому дофаминовому рецептору, предлагая возможные механизмы действия для снижения веса. Например, аффинность к пресинаптическим дофаминовым рецепторам в низких дозах и постсинаптическим рецепторам в высоких дозах может объяснить, почему прамипексол предотвращает набор веса при низких дозах и, возможно, способствует набору веса при более высоких дозах; 4) исследование, демонстрирующее D2-агонизм, снижающий гипоталамический орексин, приводящий к тормозящему влиянию на путь вознаграждения и к снижению потребления пищи. Этот эффект является противоположным эффекту 5 НТ 2 С-антагонизма, который может быть вовлечен в набор веса,индуцированный атипичными антипсихотиками [1]; 5) клинические наблюдения, описанные ниже, что 0,125 мг прамипексола в сутки останавливает галакторею, вызванную рисперидоном, позволяющие предположить, что даже малые дозы влияют на тубероинфундибулярный дофамин достаточно, чтобы снизить уровень пролактина; 6) дофаминовый агонизм на гипоталамическом уровне снижает уровень нейропептида Y, что приводит к снижению аппетита [14]. В следующих примерах изобретение будет дополнительно проиллюстрировано более подробно, хотя нужно принимать во внимание, что изобретение не ограничивается конкретными примерами. Примеры Прамипексол первоначально испытывали на пациентах, которые имели значительный набор веса(20-40 фунтов) на оланзапине и у которых затем, после прекращения лечения оланзапином, развивался рецидив. Эта группа пациентов не отвечала на испытания кветиапином или рисперидоном. В попытке предотвратить набор веса снова (вес был потерян в период без оланзапина) этим пациентам назначали 0,125 мг прамипексола в сутки, еженедельно титруя дозу вверх до тех пор, пока голод не уменьшался. Самые высокие дозы, которые требовались 18 пациентам, составляли 0,25 мг два раза в сутки. Дозы прамипексола в диапазоне 0,125-0,50 мг в сутки не только предотвращали набор веса у этих пациентов, когда они снова начинали принимать оланзапин (более 8 недель), но и помогали похудеть пациентам, которые прибавили в весе на оланзапине и кветиапине. У одного пациента, у которого уровень сахара в крови натощак превышал норму, прамипексол представлялся эффективным в достижении уровня сахара в крови в пределах нормы. Пример 1. 31-летней женщине был поставлен диагноз биполярное расстройство в возрасте 17 лет. Она страдала от приступов паники, обсессивно-компульсивного расстройства и социальной тревожности. За три года до этого на карбамазепине и оланзапине (20 мг в сутки) она набрала 60 фунтов, увеличив вес до 210 фунтов. Два года назад она весила 150 фунтов, находясь на терапии одним ламотриджином (400 мг в сутки). Когда пациентке стали вводить прамипексол (0,25 мг два раза в сутки) в сочетании с оланзапином(20 мг в сутки), она потеряла 11 фунтов (перейдя со 187 на 176 фунтов). Пример 2. 34-летняя женщина страдала от посттравматического стрессового расстройства с тяжелой депрессией. Она получала кветиапин (300 мг в сутки), в результате чего она набрала 20 фунтов (до 155 фунтов). Поэтому прием кветиапина был прекращен. Была попытка приема рисперидона (2 мг в сутки), но она набрала еще 12 фунтов (до 167 фунтов) и у нее развилась галакторея. Поэтому прием рисперидона был прекращен. В тот же день, когда прием рисперидона был прекращен, стали вводить в комбинации оланзапин (5 мг в сутки) и прамипексол (0,125 мг в сутки). Галакторея прекратилась в течение следующей недели, а вес снизился до 160 фунтов. Окончательная доза прамипексола составляла 0,25 мг два раза в сутки. Пример 3. 34-летней женщине был поставлен диагноз биполярное расстройство II типа, она страдала от панических атак и посттравматического стрессового расстройства. Она не отвечала на увеличение рисперидона и кветиапина, и таким образом было начато испытание с оланзапином в дозе 5 мг в сутки, в результате которого вес увеличился со 188 до 202 фунтов. Дозу оланзапина увеличили до 10 мг в сутки и вводили в сочетании с прамипексолом в суточной дозе до 0,75 мг в сутки. Это привело к заметному снижению аппетита, и ее вес был сохранен на уровне 202 фунтов, несмотря на добавление преднизона в дозе 5 мг в сутки из-за боли в суставах. Пример 4. 29-летняя женщина страдала от глубокой депрессии и панических атак. Она получала в комбинации оланзапин (5 мг в сутки) и прамипексол (0,25 мг два раза в сутки). Ее начальный вес 168 фунтов был сохранен. Она прекратила принимать прамипексол по собственной инициативе, и ее вес увеличился до 181 фунта в течение одной недели. Она вновь стала принимать прамипексол в дозе 0,25 мг дважды в сутки, и ее вес уменьшился до 174 фунтов в течение следующих двух недель. Пример 5. 30-летняя женщина страдала от посттравматического стрессового расстройства с паническими атаками и глубокой депрессией. Увеличение приема Effexor XR (венлафаксин) до 225 мг в сутки с кветиапином (300 мг в сутки) привело к увеличению веса до 154 фунтов, и препарат не помогал. Поэтому прием кветиапина был прекращен. Больной назначили в комбинации оланзапин (5 мг в сутки) и прамипексол (0,125 мг в сутки). Вес сначала увеличился до 160 фунтов, но увеличение дозы прамипексола до 0,25 мг в сутки привело к тому,что ее вес возвратился к значению 154 фунта при осмотре через 6 недель. Пример 6. 46-летняя женщина страдала от биполярного расстройства I типа с паническими атаками и социальной и генерализованной тревожностью. Она получала кветиапин (300 мг в сутки) и рисперидон (1 мг в сутки). Это привело к набору веса от 230 до 247 фунтов. После прибавки в весе она начала принимать прамипексол в дозе 0,25 мг в сутки, и ее вес уменьшился до 244 фунтов; однако после прекращения приема прамипексола ее голод значительно возрос, и ее вес увеличился до 250 фунтов. Пример 7. 33-летний мужчина страдал от глубокой депрессии с паническими атаками. Он получал комбинацию кветиапина и рисперидона для увеличения антидепрессантов. Его вес увеличился с 202 до 208 фунтов, и наблюдалось ухудшение симптомов. Он начал получать в комбинации оланзапин в дозе 5 мг в сутки и прамипексол в дозе 0,125 мг в сутки, и его вес увеличился до 217 фунтов в течение двух недель. Дозу прамипексола увеличили до 0,25 мг в сутки, и вес пациента снизился в течение двух недель до 214 фунтов, а затем до 212 фунтов. Уровень холестерина перед приемом прамипексола составлял 6,6 ммоль/л, а триглицеридов 2,88 ммоль/л. После приема прамипексола эти показатели сократились до 5,6 и 2,4 ммоль/л соответственно, без изменения диеты и набора веса. Пример 8. 56-летний мужчина страдал от биполярного расстройства II типа с посттравматическим стрессовым расстройством и паническими атаками. Он находился на кветиапине в дозе 375 мг в сутки для увеличения, а его вес составлял 259 фунтов. Его лечение изменили на оланзапин (15 мг в сутки), и вес сохранялся на уровне 259 фунтов с прамипексолом в дозе 0,25 мг 3 раза в сутки. С каждым увеличением дозы прамипексола отмечалось заметное уменьшение его ненасытного аппетита. Пример 9. 28-летняя женщина страдала от биполярного расстройства II типа, включая смешанное депрессивное состояние, панические атаки и обсессивно-компульсивное расстройство. Она находилась на ламотриджине (200 мг два раза в сутки). После увеличения дозы кветиапина с 300 до 600 мг на ночь ее вес увеличился со 150 до 160 фунтов. С прамипексолом в дозе 0,25 мг утром и на ночь вес снизился на 3 фунта и сохранялся на уровне 157 фунтов. Пример 10. 61-летний мужчина проходил лечение от резистентной депрессии и участвовал во множественных оптимизированных испытаниях антидепрессантов. Он получал Cipralex (40 мг в сутки) и Wellbutrin (300 мг XL (с замедленным высвобождением) в сутки). Добавили оланзапин в дозе 2,5 мг на ночь. Он прибавил в весе 2 фунта в течение 5 дней (со 171 до 173 фунтов) и отметил резкое увеличение аппетита. На прамипексоле в дозе 0,125 мг утром и на ночь он сохранял свой вес на 173 фунтах в течение последних двух месяцев, несмотря на увеличение дозы оланзапина до 5 мг в сутки в течение последнего месяца. Пример 11. 35-летняя женщина страдала от биполярного расстройства II типа с паническими атаками и социальной тревожностью. Она находилась на Effexor XR в дозе 300 мг в сутки в течение 1 года. Она получала кветиапин в дозе 100 мг в сутки в течение трех месяцев без увеличения веса. Однако при увеличении дозы кветиапина до 200 мг в сутки она прибавила в весе 10 фунтов в течение двух недель (со 152 до 162 фунтов). При дальнейшем введении прамипексола в дозе 0,125 мг от одного до двух раз в сутки она не набирала в весе более 3 недель. После увеличения дозы прамипексола до 0,25 мг утром и на ночь в течение 3 недель она прибавила в весе 5 фунтов. Ей было предложено уменьшить дозу до 0,125 мг два раза в сутки. Эта пациентка находилась на преднизоне по назначению ее гастроэнтеролога, что являлось причиной увеличения ее веса со 167 до 185 фунтов. Таким образом, не может быть определено специфическое влияние уменьшения дозы прамипексола. Пример 12. 33-летняя женщина страдала от биполярного расстройства I типа. Она страдала от булимии в возрасте от 20 до 22 и от социальной тревожности и дисморфофобии. Во время двух испытаний с приемом кветиапина у нее развивалась сыпь. Ей был поставлен диагноз психотическая депрессия и прописан оланзапин в дозе 5 мг в сутки, которая была увеличена до 20 мг в сутки. Ей также был прописан ламотриджин и прозак. Она прибавила в весе 37 фунтов (со 145 до 182 фунтов). Она начала принимать прамипексол в дозе 0,25 мг два раза в сутки и потеряла в весе 10 фунтов (до 172 фунтов). Примерно через два месяца приема прамипексола уровень сахара в крови натощак (fastingblood sugar, FBS) составлял 6,6 ммоль/л, холестерина 7,5 ммоль/л, триглицеридов 3,6 ммоль/л, как и до приема прамипексола. Пример 13. 26-летняя женщина страдала от биполярного расстройства Н.У.К. (не указано иное) с обсессивнокомпульсивным расстройством и паническими атаками. Она прибавила в весе 20 фунтов на миртазапине(45 мг в сутки) и еще 10 фунтов на кветиапине (600 мг на ночь), несмотря на ее упражнения и диету. Она начала принимать прамипексол в дозе 0,25 мг два раза в сутки и потеряла в весе 5 фунтов в течение трех недель (со 132 до 127 фунтов). Пример 14. 40-летняя женщина страдала от посттравматического стрессового расстройства с тяжелой депрессией. Она получала несколько препаратов, в том числе Effexor XR, ламотриджин и бензодиазепин. К этой терапии добавили оланзапин (10 мг в сутки) и прамипексол (0,25 мг два раза в сутки). Ее начальный вес в 312 фунтов сохранялся в течение нескольких месяцев. Пример 15. 28-летняя женщина страдала от биполярного расстройства I типа с паническими атаками и пограничным расстройством личности. Единственным агентом, который прежде работал в отношении мании,являлся оланзапин, который отклонили из-за того, что пациентка ранее прибавила в весе 30 фунтов. Пациентка согласилась на испытание с комбинацией оланзапина в дозе 2,5-5 мг в сутки и прамипексола в дозе 0,125-0,25 мг в сутки и не испытывала набора веса. Тем не менее, она не могла продолжать прием прамипексола ввиду его стоимости и немедленно набрала вес. В результате прием оланзапина был прекращен и пациентка была госпитализирована. Пример 16. 22-летняя женщина страдала от биполярного расстройства I типа с паническими атаками и пограничным расстройством личности аналогично примеру 15. Единственным агентом, который прежде работал в отношении мании, являлся оланзапин, который отклонили из-за того, что пациентка ранее прибавила в весе 23 фунта. Пациентка согласилась на испытание с комбинацией оланзапина в дозе 2,5-5 мг в сутки и прамипексола в дозе 0,125-0,25 мг в сутки и не испытывала набора веса. Тем не менее, она не могла продолжать прием прамипексола ввиду его стоимости и немедленно набрала вес. В результате прием оланзапина был прекращен и пациентка была госпитализирована. Для специалиста в данной области в свете вышеизложенного раскрытия будет очевидно, что в практике изобретения возможны изменения и доработки без отступления от его характера или границ. В связи с этим предполагается, что следующая прилагаемая структура изобретения и далее представленные требования трактуются как включающие все эти изменения и доработки в качестве их истинных границ. Ссылки. 1. Zimmermann U., Kraus T., Himmerich H., Schuld A., Pollmacher T. (2003) Epidemiology, implicationsafter long-term treatment with the new non-ergot dopamine agonist CV205-502. Q J Med., 1991 Nov. 81(295):891-906. 21. Perugi G., Toni C., Ruffolo G., Frare F., Akiskal H. (2001) Adjunctive dopamine agonists in treatmentresistant bipolar II depression: an open case series. Pharmacopsychiatry, 34:137-141. 22. Lattanzi L., Dell'Osso L., Cassano P., et al. (2002) Pramipexole in treatment-resistent depression: a 16week naturalistic study. Bipolar Disorders, 4:307-314. 23. Goldberg J.F., Burdick K.E., Endick C.J. (2004) Preliminary randomized, double-blind, placebocontrolled trial of pramipexole added to mood stabilizers for treatment-resistant bipolar depression. Am J. Psychiatry, 161(3):564-566. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ предотвращения или уменьшения набора веса у пациентов, получающих лечение по причине психического заболевания, содержащий введение пациенту эффективного количества прамипексола в сочетании с эффективным количеством атипичного антипсихотического препарата, выбранного из группы, состоящей из оланзапина и кветиапина. 2. Способ по п.1, где атипичный антипсихотический препарат представляет собой кветиапин. 3. Способ по п.1, где атипичный антипсихотический препарат представляет собой оланзапин. 4. Способ по п.2 или 3, где доза прамипексола составляет менее 1,0 мг в сутки. 5. Способ по п.4, где доза прамипексола находится в пределах от 0,125 до 0,5 мг в сутки. 6. Способ по любому из пп.1-4, где вводится более чем один атипичный антипсихотический препарат. 7. Способ по п.1, где атипичный антипсихотический препарат является антагонистом 5 НТ 2 рецептора в большей степени, чем антагонистом DA2-рецептора. 8. Способ по п.1, где вводится низкая доза прамипексола. 9. Способ по любому из пп.1-8, где психическое заболевание выбрано из группы, состоящей из биполярного расстройства I типа, биполярного расстройства II типа, обсессивно-компульсивного расстройства, панических атак, социальной тревожности, посттравматического стресса и депрессии. 10. Применение композиции, содержащей эффективное количество прамипексола и эффективное количество атипичного антипсихотического препарата, выбранного из группы, состоящей из оланзапина и кветиапина, для предотвращения или уменьшения набора веса. 11. Применение по п.10, где атипичный антипсихотический препарат представляет собой кветиапин. 12. Применение по п.10, где атипичный психотический препарат представляет собой оланзапин. 13. Применение по п.11 или 12, где прамипексол находится в стандартной лекарственной форме с дозировкой менее 1 мг. 14. Применение по п.11 или 12, где доза прамипексола находится в пределах от 0,125 до 0,5 мг в сутки. 15. Применение по любому из пп.10-14, где вводится более чем один атипичный антипсихотический препарат. 16. Применение по любому из пп.10-15, где атипичный антипсихотический препарат является антагонистом 5 НТ 2-рецептора в большей степени, чем антагонистом DA2-рецептора. 17. Применение по п.10, где вводится низкая доза прамипексола. 18. Применение по любому из пп.10-17, где психическое заболевание выбрано из группы, состоящей из биполярного расстройства I типа, биполярного расстройства II типа, обсессивно-компульсивного расстройства, панических атак, социальной тревожности, посттравматического стресса и депрессии. 19. Применение агониста дофамина в комбинации с атипичным антипсихотическим препаратом для предотвращения или уменьшения набора веса, связанного с введением антипсихотического препарата,где агонист дофамина представляет собой прамипексол, а атипичный антипсихотический препарат выбран из группы, состоящей из оланзапина и кветиапина. 20. Применение по п.19, где атипичный антипсихотический препарат представляет собой кветиапин. 21. Применение по п.19, где атипичный антипсихотический препарат представляет собой оланзапин.