Микрокапсулы, содержащие цис-платину

1 Настоящее изобретение относится к составу, содержащему цис-платину для перорального введения. Цис-платина является противораковым агентом, известным не только своей эффективностью, но также и значительными побочными эффектами, наблюдаемыми при внутривенном применении, а именно: нефротоксичностью,желудочно-кишечной токсичностью (тошнота,рвота), нейротоксичностью и умеренным миелосупрессивным действием. Нефротоксичность,вызываемая цисплатиной, может быть ослаблена с помощью внутривенной солевой гидратации и диуреза. В течение последних двадцати пяти лет проводились исследования в области аналогов цис-платины. Только двенадцать из этих аналогов были опробированы в процессе клинических испытаний: некоторые оказались еще более токсичными, чем цис-платина, и ни один не проявил более высокой противораковой активности. Исследователи вынуждены были обратиться к изучению снижения токсичности цисплатины, чем к исследованию новых аналогов. Первое направление исследований относится к пероральному введению цис-платины животным. Исследования, проведенные Z.H. Siddik с соавт. и представленные 74-му Конгрессу Американской ассоциации противораковых исследований в марте 1964 г., позволили оценить противораковую активность цис-платины, применяемой перорально на мышах, больных плазмацитомой ADJ/PLA. Концентрация платины в плазме достигала пика 4,3 г/мл через 30-60 мин при дозе 50 мг/кг. Коэффициент биодоступности у мышей составил 31-36%, а явление нефротоксичности составило только 20%. Y. Hasegava с соавт. подтверждают на муридах в Chem.Pharm. Bull. 33(12), 5511-5514,1985 то, что цисплатина после перорального применения проходит в кровь и является эффективной в этих условиях против твердых опухолей.S.P. Binks с соавт. показывают в Biochemical Society Transactions, 616th Meeting, London 14,694 (1986), что всасывание цис-платины после перорального применения происходит настолько быстро, что концентрация платины в плазме достигает своего максимума менее чем через два часа. Самые высокие уровни платины наблюдаются в почках. Электронномикроскопический анализ тканей, иссеченных через 48 ч после перорального применения цис-платины, выявляет лишь незначительные изменения в почках, в то время как при внутривенном применении наблюдаются симптомы нефротоксичности.Acad. Sci, USA, 76, 6611-6614, что концентрация мочевины в крови увеличивается в 14 раз у крыс, получивших максимально переносимую 2 дозу цис-платины внутривенным путем, этот же результат был подтвержден другим исследованием S.E. Morgan с соавт. (Pharmacology Communication, 1993, vol. 3, n 1,9-18) и показал, что применение пероральным путем может существенно снизить нефротоксичность цис-платины. Никакого гистопатологического изменения на уровне почек не наблюдалось у мышей, которым перорально вводили токсическую дозу цисплатины 70 мг/кг.Regul. 31(31), 1991 обнаружили, что степень активности применяемой перорально цисплатины меньше степени активности цисплатины, применяемой парентерально, и что при пероральном применении требуются более высокие дозы по причине сравнительно низкой биодоступности цис-платины в этом случае. Вследствие этого ни одного клинического испытания не было проведено на человеке, поскольку биодоступность применяемой перорально цис-платины слишком низка по сравнению с биодоступностью, обеспечиваемой стандартными внутривенными методиками. Второе направление исследований относится к использованию низких доз цис-платины вместе с другими видами терапии. Т. Shirasaka предложил в Cancer ChemotherChemother. 2/(7) 1025-1028 (1994) терапию, которая состоит в совместном использовании 5 фторурацила и малых доз цис-платины. Предложено было в течение четырех недель вводить путем перфузионного вливания 5-фторурацил с одновременным внутривенным введением цисплатины в дозе 5-6 мг/г в сутки. Противораковая эффективность такой терапии на изученных твердых раковых опухолях грызунов выше эффективности примененных отдельно 5-фторурацила и цис-платины, при этом токсичность оказалась ниже. Многочисленные исследования, проведенные в Японии, показали, что сочетание малых доз цис-платины и 5-фторурацила является эффективным при лечении различных раков, учитывая к тому же пониженную токсичность. В этом случае уже не возникает необходимости прибегать к внутривенной гидратации для предупреждения нефротоксичности. Наряду с этим в Chemotherapy, 1996,Vol/Lss/Pg 42/6 (452-458) было доказано, что низкие дозы цис-платины могут быть также скомбинированы с препаратом S1, противораковым медикаментом, находящимся в форме для перорального введения, представляющим собой смесь тегафура с 5-хлор-2,4-дигидроксипиридином и оксоновой кислотой в молярном соотношении 1:0,4:1, и предложенным T. Shirasaka. Возможны также другие комбинации малых доз цис-платины с другими антираковымиof Oncology, 5 (Suppl. 8), 81 (1994) показали, что сочетание радиотерапии и внутривенного введения цис-платины в дозе 4-6 мг/м 2 в сутки в течение 4-6 недель повышает противораковую активность и снижает побочные эффекты. В настоящее время не существует никакого перорального препарата на основе цисплатины и поэтому задачей настоящего изобретения является разработка содержащих цисплатину микрогранул с контролируемым выделением для перорального применения, средняя гранулометрия которых составляет от 0,4 до 1,5 мм и более конкретно от 1 до 1,25 мм. Под контролируемым выделением понимается мгновенное выделение, выделение, пролонгированное во времени или выделение, направленное на всасывающий участок, в частности на участок подвздошной кишки, где рН имеет величину порядка 7. Этот микрогранулярный препарат обеспечивает более высокую биодоступность по сравнению с биодоступностью применяемой перорально цис-платины инъецируемой формы и приемлемую желудочно-кишечную токсичность. После внутривенного введения концентрация платины в плазме возрастает и затем быстро падает, что порождает значительные колебания концентрации и создает периоды, когда терапевтические концентрации оказываются очень низкими и очень высокими, что приводит к нефротоксичности и явлениям тошноты и рвоты. Препарат в форме микрогранул с контролируемым выделением согласно изобретению обладает тем преимуществом, что он позволяет более равномерно выделять активное начало и избегать концентрационных пиков активного начала в плазме, поддерживая концентрацию в крови достаточно высокую для получения желаемого терапевтического эффекта, в то же время не допуская достижения токсических уровней, которые могли бы привести к побочным эффектам, благодаря широкому распределению гранул вдоль пищеварительного тракта. Препарат настоящего изобретения позволяет также поддерживать постоянной концентрацию цис-платины в плазме в течение более длительного периода времени, снизить колебания концентрации как внутри организма одного больного, так и между разными больными благодаря более высокой поверхности обмена, и избежать выделения значительного количества активного начала в какой-либо точке пищеварительной слизистой оболочки. Преимущество пероральной формы настоящего изобретения состоит в том, что боль 001760 4 ной может применить ее сам у себя дома. Таким образом, больному больше не нужно прибегать к частым внутривенным инъекциям в больнице,которые требуют профессиональной помощи. Более того, для госпитализированных больных пероральная форма изобретения улучшает качество жизни, уменьшая время, проводимое в больнице, и освобождая больных от утомительных сеансов лечения, особенно в случае перфузионных вливаний объемом 100 ч в неделю. Каждая микрогранула изобретения преимущественно содержит одну активнодействующую микрогранулу, которая покрыта оболочкой, содержащей покрывающий агент, обеспечивающий контролируемое высвобождение цис-платины и/или других активных начал,причем активнодействующая микрогранула состоит либо из смеси, включающей эксципиенты,цис-платину и, возможно, другие активные начала, либо из нейтральной гранулы носителя,покрытой смесью, включающей эксципиенты,цис-платину и, возможно, другие активные начала. Под активнодействующей микрогранулой подразумевается микрогранула, в которой эксципиенты не влияют в заметной степени на скорость выделения или диффузию активного начала. Покрывающий агент, обеспечивающий контролируемое выделение цис-платины или,возможно, других активных начал, состоит преимущественно из одного или нескольких фармацевтически приемлемых покрывающих полимеров, выбираемых, в частности, из числа целлюлозных полимеров или сополимеров метакриловой кислоты, предпочтительно, из полиэтилакрилата и полиметилметакрилата, выпускаемых под маркой Eudragit NE 30D. Покрытие, содержащее названный выше покрывающий агент, преимущественно состоит из одного полимера или, возможно, из смеси полимеров и/или из ряда полимерных слоев. При необходимости к полимеру покрывающего слоя, обеспечивающему контролируемое выделение, могут быть также добавлены различные традиционные добавки, в частности,смазывающий агент и/или пластифицирующий агент и/или поверхностно-активный агент. Смазывающий агент может представлять собой обычное фармацевтически приемлемое смазывающее средство, в частности, тальк. Пластифицирующий агент представляет собой преимущественно фармацевтически приемлемый пластификатор, выбираемый из числа алифатических сложных эфиров, таких как эфиры лимонной, фталевой и щавелевой кислот и предпочтительно триэтилцитрат. Поверхностно-активный агент может быть анионного, катионного, амфотерного и предпочтительно неионогенного типа, в частности,он может быть полисорбатом 80 марки Monlanox 80. 5 Целесообразно между активнодействующей микрогранулой и покрытием, содержащим покрывающий агент, установить так называемый защитный или предварительный слой. Роль этого слоя состоит в изолировании активного начала от названного выше полимера, используемого в покрывающей оболочке, описанной выше. Добавление хлорида натрия к смеси эксципиентов позволяет повысить устойчивость активного начала - цис-платины. Таким образом, смесь эксципиентов преимущественно содержит хлорид натрия. Содержание цис-платины в микрогранулах согласно изобретению составляет преимущественно от 25 до 350 мг/г и предпочтительно от 50 до 60 мг/г. Настоящее изобретение относится также к способу получения соответствующих изобретению микрогранул с контролируемым выделением, содержащих цис-платину. Этот способ состоит в нанесении цисплатины на нейтральные гранулы носителя путем пульверизации суспензии, содержащей цисплатину в водно-спиртовой, спиртовой или водной среде. Наносимая суспензия является преимущественно водной и содержит стабилизирующий агент, такой как хлорид натрия, один или несколько связующих агентов, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза или полиэтиленгликоль. К суспензии может быть добавлен при необходимости названный выше поверхностноактивный агент. Активнодействующие микрогранулы после их покрытия покрывающим агентом, обеспечивающим контролируемое выделение, могут быть также смазаны тальком. Растворители, используемые на стадиях приготовления микрогранул, могут иметь водную, спиртовую или водно-спиртовую природу. Целесообразно, чтобы в процессе приготовления микрогранул использовалась только вода в качестве единственного растворителя. Микрогранулы согласно изобретению могут быть получены экструзией с получением сферических частиц при смешивании в одну стадию в водной среде цис-платины, связующих агентов и стабилизирующих агентов. Описанные в настоящем изобретении микрогранулы могут быть получены на любом хорошо известном специалистам оборудовании,предназначенном для приготовления и покрытия микрогранул, в частности, на оборудовании типа обычной центрифуги, перфорационной центрифуги, устройства с псевдоожиженным слоем, экструдера и устройства, образующего сферические частицы. Объектом настоящего изобретения является также фармацевтический препарат, содержащий микрогранулы цис-платины с контролируемым выделением, описанные выше, которые 6 могут быть получены описанным выше способом, в количестве, обеспечивающем разовую дозу от 10 до 50 мг цис-платины. Этот фармацевтический препарат преимущественно содержит смесь микрогранул цисплатины с контролируемым выделением и противоракового агента, например, 5-фторурацила,S1, смеси винбластина с блеомицином, смеси этопозида с блеомицином или паклитакселом в качестве комбинированного продукта для одновременного, раздельного или распределенного во времени приема в противораковой терапии. Наконец, настоящее изобретение относится к применению микрогранул изобретения для приготовления лекарственного препарата для перорального применения в малых дозах, в частности, меньших или равных приблизительно 20 мг/м 2 в сутки. Этот лекарственный препарат может быть успешно использован при полихимиотерапии и/или в сочетании с радиотерапией для достижения средней концентрации цис-платины в крови от 0,5 до 1,0 г/мл. Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объема. Указанные в примерах данные выражены в массовых процентах. Пример 1. Протокол получения активнодействующих микрогранул нанесением цисплатины на нейтральные гранулы. а) Приготовление наносимой суспензии- на 100 г цис-платины отвешивают необходимые эксципиенты в соответствующих количествах;- вводят при перемешивании в емкость растворитель или смесь растворителей;- медленно прибавляют связующее или смесь связующих и перемешивают до получения гомогенного раствора;- добавляют активное начало в момент нанесения и перемешивают до получения гомогенной суспензии. б) Нанесение активного начала на нейтральные гранулы носителя- размещают необходимое количество гранул Neutres 20 (поставляемые фирмой Nppharm, средняя гранулометрия которых составляет от 0,7 до 0,9 мм, состоящие на 75% из сахарозы и на 25% из крахмала кукурузы) в аппарат для нанесения активного начала;- наносят активное начало на гранулыNeutres 20 путем непрерывной пульверизации описанной выше суспензии;- просеивают полученную массу микрогранул; сушат микрогранулы в центрифуге при комнатной температуре. Пример 2. Приготовление активнодействующих микрогранул (А). На 100 г цис-платины используют следующие эксципиенты суспензии в указанных количествах:PHARMACOAT 603 9 г 25% сухого экстракта Очищенная вода 10 г 5% растворителя Этиловый спирт 95% 190 г 95% растворителя Пример 3. Приготовление активнодействующих микрогранул (В). На 100 цис-платины используют следующие эксципиенты суспензии в указанных количествах:MONTANOX 80 Хлорид натрия Теоретическое содержание Пример 4. Приготовление активнодействующих микрогранул (С). На 100 г цис-платины используют следующие эксципиенты суспензии в указанных количествах:MONTANOX 80 Хлорид натрия Теоретическое содержание Пример 5. Приготовление активнодействующих микрогранул (D). На 100 г цис-платины используют следующие эксципиенты суспензии в указанных количествах:MONTANOX 80 Хлорид натрия Теоретическое содержание Пример 6. Приготовление активнодействующих микрогранул (Е). На 100 г цис-платины используют следующие эксципиенты суспензии в указанных количествах:PHARMACOAT 603 Хлорид натрия Очищенная водаPHARMACOAT 603 Хлорид натрия Теоретическое содержание Пример 7. Протокол приготовления микрогранул с пролонгированным выделением. Приготовление суспензии для получения покрытия.- Отвешивают эксципиенты покрытия в соответствующих количествах;- вводят при перемешивании в емкость растворитель или смесь растворителей;- медленно вводят покрывающий агент или смесь покрывающих агентов и перемешивают до получения гомогенного раствора;- медленно добавляют различные добавки и перемешивают до получения гомогенной суспензии;- осуществляют перемешивание в течение всей фазы приготовления покрытия. Покрытие микрогранул.- Помещают фракцию активнодействующих микрогранул, полученных согласно примеру 1, в материал, предназначенный для покрытия;- осуществляют покрытие микрогранул путем непрерывной пульверизации полученной выше суспензии;- сушат микрогранулы при комнатной температуре;- повторяют всю последовательность операций столько раз, сколько необходимо для получения желаемой кинетики. Пример 8. Приготовление микрогранул с пролонгированным выделением (А 1). Используют следующие эксципиенты покрывающей суспензии в указанных количествах:Eudragit 0,3 г Сухой экстракт триэтилцитрата = 10% сухого экстрактаEudragit 5,0 г Растворитель для разбавления = 50% от массы взвешенного Eudragit Наносят покрытие на активнодействующие микрогранулы А примера 2. Окончательный состав: Цис-платинаEUDRAGIT NE 30 D Триэтилцитрат Тальк Теоретическое содержание Пример 9. Приготовление микрогранул с пролонгированным выделением (А 2). Используют следующие покрывающие эксципиенты в указанных количествах:EUDRAGIT S 100 Раствор аммиака с концентрацией 17 г/л Триэтилцитрат Тальк Очищенная вода 12,0 г 6,1 г Сухой экстракт аммиака = 0,85% от сухого экстрактаEudragit 6,0 г Сухой экстракт триэтилцитрата = 50% от сухого экстракта Eudragit 4,0 г Сухой экстракт талька = 1/3 от сухого экстракта= 50% от массы взвешенного Eudragit Наносят покрытие на активнодействующие микрогранулы А примера 2. Окончательный состав: Цис-платинаEUDRAGIT S 100 Аммиак Триэтилцитрат Тальк Теоретическое содержание Пример 10. Приготовление микрогранул с пролонгированным выделением (Е 1). Используют следующие покрывающие эксципиенты в указанных количествах:Eudragit 0,3 г Сухое вещество триэтилцитрата = 10% от сухого экстракта Eudragit 5,0 г Растворитель для разбавления = 50% от массы взвешенного Eudragit 10 Наносят покрытие на активнодействующие микрогранулы Е примера 6. Окончательный состав: Цис-платинаEUDRAGIT L 30D Триэтилцитрат Тальк Теоретическое содержание Пример 11. Приготовление микрогранул с пролонгированным выделением (Е 2). Используют следующие эксципиенты покрытия в указанных количествах:Eudragit Растворитель для разбавления = 50% от массы взвешенного Eudragit Наносят покрытие на активнодействующие микрогранулы Е примера 6. Окончательный состав: Цис-платина Пример 12. Приготовление микрогранул с пролонгированным выделением (Е 3). Используют следующие эксципиенты покрытия в указанных количествах:Eudragit 5,0 г от Растворитель для разбавления = 50% массы взвешенного Eudragit Наносят покрытие на активнодействующие микрогранулы Е примера 6. Окончательный состав: Цис-платина Пример 13. Приготовление микрогранул с пролонгированным выделением (Е 4). Используют следующие эксципиенты покрытия в указанных количествах:Eudragit 0,3 г Сухой экстракт талька = 100% от сухого Eudragit 5,0 г Растворитель для разбавления=50% от массы взвешенного Eudragit Используют следующие эксципиенты покрытия в указанных количествах:Eudragit Сухой экстракт талька = 100% от сухого экстрактаEudragit Сухой экстракт триэтилцитрата = 10 % от сухого экстракта Eudragit Растворитель для разбавления = 50% от массы взвешенного Eudragit Наносят покрытие на активнодействующие микрогранулы Е примера 6. Окончательный состав: Цис-платинаEUDRAGIT L 30 D Триэтилцитрат Тальк Теоретическое содержание Доклинические и клинические исследования Исследование биодоступности микрогранул на животных. Биодоступность цис-платины микрогранул сравнивается либо с биодоступностью цисплатины, вводимой традиционным внутривенным путем (абсолютная биодоступность), либо с биодоступностью препарата для инъекций,вводимого перорально (относительная биодоступность), у собаки, крысы и обезьяны после однократного и многократного приема (1 прием в сутки в течение 7 дней). Взятие крови производилось через 15 мин,30 мин, 1, 2, 4 и 24 ч после перорального или внутривенного введения цис-платины. Общая концентрация платины в плазме определяется с помощью атомно-абсорбционной спектрометрии. Приведенные ниже табл. 1 и 2 дают средние результаты, полученные в отношении абсолютной и относительной биодоступности.A1 через рот Собака (кол-во = 3) 1 мг/кг (20 мг/м 2) 63,4% 46,0% 47,3% Обезьяна (кол-во = 3) 1 мг/кг 17,3% 11,4% 8,0% Крыса (кол-во = 3) 1 мг/кг (6 мг/м 2) 47,7% 41,9% 44,2% Таблица 2 Относительная биодоступность препарата для инъекций, вводимого через рот крысам. ЕE3 Е 4 Одноразовое введение 2 мг/кг (12 мг/м 2) (кол-во = 4) 117% 118% 138% 69% 163% Повторное введение, 0,5 мг/кг в сутки в течение 7 дней, (кол-во = 5) 173% 249% 206% 164% 128% Наряду с этим, остаточные концентрации цис-платины в плазме измеряли у крысы после введения описанных в настоящем изобретении препаратов по сравнению с препаратом для инъекций, вводимым однократно через рот из расчета 2 мг/кг в сутки (12 мг/м 2 в сутки) в течение 7 дней. Результаты проиллюстрированы кривыми, представленными на прилагаемых фиг. 1 и 2. Фиг. 1 представляет собой зависимость от времени концентрации цис-платины в плазме для пяти групп из пяти крыс каждая, которым, с одной стороны, вводили перорально по 2 мг/кг(12 мг/м 2 в сутки) микрогранулы Е, Е 2, E3, Е 4 и,с другой стороны, инъецируемую цис-платину,вводимую через рот в течение 7 дней, в виде одной суточной дозы. Концентрация цис платины в плазме измерялась спустя 24 ч после каждого введения препарата. Фиг. 2 представляет собой зависимость от времени концентрации цис-платины в плазме для трех групп из пяти крыс каждая, которым,соответственно, вводили перорально микрогранулы В и С и через рот инъецируемую цисплатину в тех же дозах, что на фиг. 1. Полученные результаты показывают, что- кишечное всасывание перорально вводимых микрогранулярных препаратов цисплатины, соответствующих настоящему изобретению, превосходит кишечное всасывание препарата для инъекций, введенного через рот группе исследуемых животных независимо от того, применялись ли препараты однократно или многократно;- уровни концентраций платины в плазме,измеренные после введения цис-платины в виде микрогранул согласно изобретению удерживаются дольше, чем уровни концентраций платины после перорального введения эквивалентной дозы инъецируемого препарата. Острая токсичность и гистопатология у собаки породы Бигл, обработанной микрогранулами Е 2. Целью этого исследования является определение максимально переносимой дозы микрогранулярной цис-платины Е 2 у собаки после введения разовой дозы. Было исследовано 6 собак-самцов и 6 собак-самок. Животным давали дозы 0,2, 0,5, 1,0 и 2,0 мг/кг (4,10, 20 и 40 мг/м 2) микрогранулярной цис-платины, вводимые перорально и дозу 1 мг/кг (20 мг/м 2) цис-платины марки Cisplatyl,вводимую животным внутривенно. Концентрацию платины в плазме измеряли через 30 мин, 1, 4 и 24 ч после введения. Гистопатологические исследования проводили в конце 14-го дня. У животных, которым вводили 1 или 2 мг/кг (20 или 40 мг/м 2) микрогранулярной цисплатины и 1 мг/кг цис-платины, вводимой внутривенно, наблюдалась рвота. Наблюдали диарею у животных, которым вводили внутривенно 1 мг/кг цис-платины и 2 мг/кг цис-платины, вводимой в виде микрогранул. Пероральная доза микрогранулярной цисплатины 2 мг/кг привела также к потере веса,снижению приема пищи, уменьшению веса селезенки и тимуса, язве двенадцатиперстной кишки у собаки и легкие нарушения почечной деятельности. Гистопатологические исследования показывают, что почти у всех животных, получивших 1,0 и 2,0 мг/кг микрогранулярной цисплатины, имела место умеренная гипоплазия костного мозга, степень которой зависела от полученной дозы цис-платины. Пероральная доза микрогранулярной цисплатины 1 мг/кг приводит к меньшим токсическим эффектам, чем внутривенная доза цисплатины 1 мг/кг. К тому же эти токсические эффекты не являются необратимыми. Более низкие дозы применяемой перорально микрогранулярной цис-платины особенно хорошо переносимы и при этом наблюдаются только малозначительные изменения в кишечнике. Максимально переносимая доза микрогранулярной цис-платины Е 2 у собаки после введения разовой дозы составляет от 1,0 до 2,0 мг/кг. Абсолютная биодоступность платины колеблется между 41 и 77% (в среднем 64%). При этом разброс максимальных концентраций платины в плазме разных животных очень невелик. Подострая токсичность у собаки породы Бигл после многократных доз введения микрогранулярной цис-платины Е 2. 14 Нулевую дозу (пустые капсулы) и дозы 0,25 и 1,0 мг/кг в сутки микрогранулярной цисплатины вводили собакам-самцам (3 собаки в группе) в течение 4 недель. Вес собак проверяли два раза в неделю,принятие пищи и воды один раз в неделю. Биохимические и гематологические исследования крови, а также мочи проводили до и после эксперимента. Концентрацию платины в крови измеряли один раз в неделю с помощью атомноабсорбционной спектрометрии. Гистопатологические и макроскопические исследования проводили в конце эксперимента. В группе животных, принявших дозу 1,0 мг/кг (20 мг/м 2): Вскрытие обнаруживает геммораргические изменения привратника желудка, двенадцатиперстной кишки и подвздошной и слепой области толстой кишки. Гистопатологические исследования показывают, что почти все животные, получившие 1,0 мг/кг микрогранулярной цис-платины, страдают выраженной гипоплазией костного мозга,эрозией в желудочно-кишечной области, гранулярным перерождением почечных трубочек и некротическими нарушениями в семенниках. В группе животных, принявших дозу 0,25 мг/кг (5 мг/м 2): Общая толерантность удовлетворительная в течение всего курса лечения при небольшом снижении приема пищи. Гистопатологические исследования выявляют легкую гипоплазию костного мозга. Абсолютная биодоступность микрогранул Е 2 у человека. Восемь человек, больных раком, имеющим природу, чувствительную к цис-платине, получали разовую дозу 10 мг/м 2 цис-платины либо перорально в форме микрогранул Е 2 (желатиновые капсулы 2,5 и 5 мг), либо в виде внутривенного перфузионного препарата, вливаемого в течение 30 мин (CISPLATYLBELLON). Общую концентрацию платины в плазме измеряли до применения медикаментов и затем через 15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 ч, 1 ч 30 мин, 2 ч, 4 ч, 8 ч, 12 ч и 24 ч после применения лекарственного средства. Восемь больных принимали микрогранулы Е 2 и восемь других больных получали препаратCISPLATYLBELLON, вводимым внутривенно. Среднее значение абсолютной биодоступности микрогранулярной цис-платины Е 2 составило 39%. Величина разброса среди больных после применения микрогранул Е 2 умеренная и близка к тому, которая наблюдается после внутривенного применения CISPLATYL (соответственно, перорально 27,4 и 23,7% внутривенно). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Микрогранулы, содержащие цисплатину, с контролируемым выделением для 15 перорального введения, средний размер которых составляет от 0,4 до 1,5 мм и более конкретно от 1 до 1,25 мм. 2. Микрогранулы по п.1, отличающиеся тем, что каждая микрогранула содержит активнодействующую микрогранулу, которая покрыта оболочкой, содержащей покрывающий агент,обеспечивающий контролируемое выделение цис-платины и/или других активных начал,причем эта активнодействующая микрогранула состоит либо из смеси, содержащей эксципиенты, цис-платину и, возможно, другие активные начала, либо из нейтральной гранулы-носителя,покрытого смесью, содержащей эксципиенты,цис-платину и, возможно, другие активные начала. 3. Микрогранулы по п.2, отличающиеся тем, что покрывающий агент, обеспечивающий контролируемое выделение цис-платины и, возможно, других активных начал, выбирают из числа целлюлозных полимеров или сополимеров метакриловой кислоты. 4. Микрогранулы по п.3, отличающиеся тем, что покрывающий агент выбирают из сополимеров этилакрилата и метилметакрилата. 5. Микрогранулы по любому из пп.2-4, отличающиеся тем, что покрытие содержит покрывающий агент, состоящий из одного полимера или смеси полимеров и/или ряда слоев полимеров. 6. Микрогранулы по любому из пп.2-5, отличающиеся тем, что к покрывающему агенту добавлен смазывающий агент, такой как тальк,и/или пластифицирующий агент, такой как триэтилцитрат,и/или поверхностно-активный агент, такой как полисорбат 80. 7. Микрогранулы по любому из пп.2-6, отличающиеся тем, что между активнодействующей микрогранулой и покрытием, содержащим покрывающий агент, нанесен защитный слой. 8. Микрогранулы по любому из пп.2-7, отличающиеся тем, что смесь эксципиентов содержит хлорид натрия. 9. Микрогранулы по любому из пп.2-8, отличающиеся тем, что содержание в них цисплатины составляет от 25 до 350 мг/г. 10. Микрогранулы по п.9, отличающиеся тем, что содержание в них цис-платины составляет от 50 до 60 мг/г. 11. Способ получения микрогранул по любому из пп.2-10, отличающийся тем, что нано 001760 16 сят цис-платину на нейтральные гранулы носителя путем пульверизации суспензии, содержащей цис-платину в водно-спиртовой, спиртовой или водной среде. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что суспензия является преимущественно водной и содержит стабилизирующий агент, такой как хлорид натрия, один или несколько связующих агентов, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза или полиэтиленгликоль, и/или поверхностно-активный агент. 13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что на активнодействующие микрогранулы наносят покрытие, содержащее покрывающий агент, и смазывают тальком. 14. Фармацевтический препарат, отличающийся тем, что он содержит микрогранулы по любому из пп.1-10, полученные способом по любому из пп.11-13, в количестве, обеспечивающем получение разовой дозы, содержащей от 10 до 50 мг цис-платины. 15. Фармацевтический препарат по п.14,отличающийся тем, что он содержит смесь микрогранул цис-платины и какого-либо противоракового агента в качестве комбинированного продукта для одновременного, раздельного или распределенного во времени применения в противораковой терапии. 16. Фармацевтический препарат по п.14,отличающийся тем, что противораковым агентом является фторурацил, противораковый препарат, представляющий собой смесь тугафура с 5-хлор-2,4-дигидроксипиридином и оксоновой кислотой в соотношении 1:0,4:1 (S1), смесь винбластина с блеомицином или смесь этопозида с блеомицином или паклитакселом. 17. Применение микрогранул по пп.1-10,полученных способом по пп.11-13, для приготовления лекарственного средства для перорального введения в малых дозах, в частности ниже или равных приблизительно 20 мг/м 2 в сутки. 18. Применение по п.17, отличающееся тем, что лекарственное средство используют при полихимиотерапии или в комбинации с радиотерапией. 19. Применение по п.17 или 18, при котором средняя концентрация цис-платины в крови составляет от 0,5 до 1,0 г/мл.