Фармацевтическая композиция, содержащая противогрибковый агент и активный ингредиент, выбранный из карвеола, тимола, эвгенола и карвакрола

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПРОТИВОГРИБКОВЫЙ АГЕНТ И АКТИВНЫЙ ИНГРЕДИЕНТ, ВЫБРАННЫЙ ИЗ КАРВЕОЛА, ТИМОЛА, ЭВГЕНОЛА И КАРВАКРОЛА Изобретение относится к фармацевтической композиции. Эта фармацевтическая композиция включает в себя по меньшей мере первое терапевтически активное вещество, которое выбирают из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона и изомеров,производных и их смесей, и по меньшей мере второе терапевтически активное вещество, которое представляет собой противогрибковый агент.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: АДВАНСТ САЙЕНТИФИК ДИВЕЛОПМЕНТС (MA) 014068 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей два терапевтически активных вещества, одно из которых оказывает потенцирующее действие на другое вещество, и к ее применению. Уровень техники Известно, что эффективность терапевтических агентов зависит от применяемой дозы, и в случае частичной резистентности это приводит к необходимости увеличения дозы терапевтических агентов для того, чтобы добиться желаемой эффективности. Указанное увеличение дозы приводит к проблемам с неблагоприятным воздействием и острой или хронической токсичности, что может существенно осложнять состояние лечащегося пациента. Упомянутая частичная резистентность может перейти в полную резистентность. В этом случае увеличение дозы уже не дает никакого целебного терапевтического действия; наблюдается только токсический эффект. В таком случае лечение заключается в замене терапевтического агента. Эта цепь событий может повторяться и привести к наиболее серьезной ситуации: полной резистентности в отношении множества терапевтических агентов (множественная лекарственная резистентность). Например, в частности, становится все более трудно лечить пациентов с подавленным иммунитетом (иммунодепрессия), что соответственно сокращает их среднюю продолжительность жизни. Более того, качество их жизни существенно ухудшается в результате введения высоких доз терапевтических агентов. Сущность изобретения Целью настоящего изобретения является устранение этих проблем путем предложения сочетания по меньшей мере двух терапевтически активных веществ, одно из которых усиливает активность другого, что дает возможность не только снизить дозы каждого терапевтически активного вещества, но также излечивает пациентов, пораженных инфекциями, вызванными резистентными микроорганизмами. В этом отношении изобретение представляет фармацевтическую композицию, отличающуюся тем,что она включает в себя по меньшей мере одно первое терапевтически активное вещество, которое выбирают из группы, состоящей из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона и их изомеров,производных и их смесей; и по меньшей мере одно другое терапевтически активное вещество, которое представляет собой противогрибковый агент. Первое терапевтически активное вещество может быть получено с помощью химического синтеза или из растительного источника. Предпочтительно противогрибковый агент в композиции изобретения выбирают из группы, состоящей из полиенов, имидазолов, триазолов, нуклеозидных аналогов, аллиламинов, эхинокандинов,сордаринов, морфолинов, гризеофульвина, циклопироксоламина, сульфида селена и их смесей Более предпочтительно противогрибковый агент выбирают из группы, состоящей из нистатина,амфотерицина В, кетоконазола, эконазола, миконазола, клотримазола, флуконазола, итраконазола, вориконазола, посаконазола, 5-фторцитозина, нафтафина, тербинафина, каспофунгина, аморолфина и их производных и смесей. Более конкретно предпочтительная противогрибковая композиция представляет собой композицию, в которой первое терапевтически активное вещество является карвакролом или эвгенолом, и противогрибковый агент представляет собой флуконазол. Другая конкретная, более предпочтительная противогрибковая композиция представляет собой композицию, в которой первое терапевтически активное вещество является карвакролом или эвгенолом,и противогрибковый агент выбирают из группы, состоящей из вориконазола, каспофунгина, итраконазола, 5-фтороцитозина и их смесей. Кроме того, в изобретении предложен набор, отличающийся тем, что он включает в себя по меньшей мере один первый контейнер, содержащий первое терапевтически активное вещество, выбранное из группы, состоящей из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона и их изомеров и производных, и их смесей, и по меньшей мере один второй контейнер, содержащий второе терапевтически активное вещество, которое представляет собой противогрибковый агент. Наконец, в настоящем изобретении предложен способ лечения инфекции, вызванной грибком, отличающийся тем, что пациенту с грибковой инфекцией вводится одновременно или последовательно по меньшей мере одно первое терапевтически активное вещество, выбранное из группы, состоящей из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона иих изомеров и производных,а также их смесей, и по меньшей мере одно второе терапевтически активное вещество, которое представляет собой противогрибковый агент.-1 014068 Предпочтительно в указанном способе пациенту с грибковой инфекцией вводится одновременно или последовательно между 10 и 200 мг/кг массы тела в сутки указанного первого терапевтически активного вещества и между 2 и 100 мг/кг массы тела в сутки указанного второго терапевтически активного вещества, которое представляет собой противогрибковый агент. Предпочтительно в этом способе указанное первое терапевтически активное вещество выбирают из группы, состоящей из карвакрола, эвгенола и тимола, а указанное второе терапевтически активное вещество выбирают из группы, состоящей из флуконазола, вориконазола, итраконазола, 5-фторцитозина и каспофунгина и их смесей. Это изобретение можно будет лучше понять, а его другие цели и преимущества станут более ясными из пояснительного описания, которое следует ниже и в котором сделаны ссылки на фигуры, где: на фиг. 1 приведены результаты кинетического испытания фунгицидного действия на культуру С.albicans одного флуконазола и одного карвакрола по сравнению с фармацевтической композицией согласно изобретению, содержащей флуконазол и карвакрол; и на фиг. 2 представлены результаты испытаний in vivo в модели соматического кандидамикоза на экспериментально инфицированных мышах, которые или не были обработаны, или обработаны одним флуконазолом, обработаны одним карвакролом, или обработаны фармацевтической композицией согласно изобретению, содержащей флуконазол и карвакрол. Подробное описание изобретения Фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит в качестве первого терапевтически активного вещества тимол, эвгенол, карвакрол, борнеол, карвеол, альфа-ионон, бета-ионон и их производные и изомеры, а также любые их смеси. Указанные вещества обладают хорошо известными противогрибковыми свойствами, и они должны быть чистыми. Тимол, эвгенол, карвакрол, борнеол, карвеол, альфа-ионон, бета-ионон содержатся в различных соотношениях в экстрактах разнообразных эфиромасличных растений, иначе говоря, они могут быть выделены в чистом виде из таких растений. Тем не менее, они могут быть получены достаточно просто путем химического синтеза. По существу, авторы изобретения обнаружили, что указанные вещества оказывают потенцирующее действие на многие терапевтически активные вещества, в том числе известные противогрибковые агенты, которые уже используются в качестве лекарственных препаратов конкретно в этой области. Следовательно, второе терапевтически активное вещество, содержащееся в фармацевтической композиции согласно изобретению, представляет собой противогрибковый агент, который сам по себе известен и уже используется в качестве лекарственных препаратов конкретно в этой области, причем его активность усиливается. Примеры известных противогрибковых агентов, которые уже используются в качестве лекарственных препаратов конкретно в этой области и которые могут быть использованы в фармацевтической композиции согласно изобретению, и действие которых будет усиливаться за счет первого чистого терапевтически активного вещества, принадлежащего к трем семействам: ряд пиримидина представлен 5 фторцитозином, семейство азолов представлено флуконазолом, вориконазолом, итраконазолом, и семейство эхинокандина представлено каспофунгином. Указанные вещества могут быть использованы индивидуально, или в сочетании друг с другом. Кроме того, могут быть использованы их производные, если они обладают противогрибковой активностью. Особенно предпочтительными являются флуконазол, вориконазол, капсофунгин и 5-фторцитозин,более конкретно используемые в сочетании с карвакролом, эвгенолом и/или тимолом. Разумеется, фармацевтическая композиция согласно изобретению не ограничивается использованием только тех противогрибковых агентов, которые упомянуты выше. Фактически, рассмотрев потенцирующее действие, проявляемое первым терапевтически активным веществом, которое определено согласно изобретению, также успешно могут быть использованы другие известные или перспективные противогрибковые агенты. Рецептура фармацевтической композиции согласно изобретению может быть составлена таким образом, чтобы она подходила для одновременного или последовательного введения указанного, по меньшей мере, первого и второго терапевтически активных веществ. Фармацевтическая форма фармацевтической композиции согласно изобретению должна быть приспособлена для применения. Например, она может быть использована в виде раствора, суспензии, таблетки или других форм. Обычно композиции для парентерального введения представляют собой фармацевтически приемлемые стерильные растворы или суспензии, которые необязательно могут быть получены непосредственно перед использованием. Для получения неводных растворов или суспензий можно использовать природные растительные масла, такие как оливковое масло, кунжутное масло или парафиновое масло или сложные органические эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Стерильные водные растворы могут состоять из раствора терапевтически активных веществ в воде. Водные растворы являются подходящими для внутривенного-2 014068 введения, при условии, что значение рН надлежащим образом доведен и что они являются изотоническими, например, за счет добавления достаточного количества хлорида натрия или глюкозы. Фактически, рассмотрев химическую структуру противогрибковых агентов, и затем, обсудив химическую структуру карвеола, карвакрола, тимола, эвгенола, борнеола, альфа-ионона и бета-ионона, можно заключить, без связи с какой-либо теорией, что карвеол, карвакрол, тимол, эвгенол, борнеол, альфаионон и бета-ионон и их изомеры, производные и их смеси, взаимодействуют с противогрибковыми агентами, образуя комплексы такой структуры, что облегчается их диффузия в физиологические жидкости организма и диффузия в цитоплазму намеченных инфицированных клеток. Однако было показано, что при смешивании различных компонентов фармацевтической композиции согласно изобретению в присутствии таких поверхностно-активных веществ, как Tween или Triton,или таких растворителей, как этиловый спирт или ДМСО (диметилсульфоксид), активные молекулы первого и второго терапевтически активного вещества ассоциируются с молекулами поверхностноактивных веществ и растворителей, и потенцирующие комплексы не образуются. В настоящем изобретении установлено, что потенцирующий комплекс образуется, когда используется водная суспензия агара в качестве диспергирующего средства за счет вязкости. Таким образом, предпочтительно фармацевтическая композиция изобретения может быть получена без поверхностно-активного вещества и без растворителя. Например, она может быть приготовлена в виде водной суспензии, которой придана вязкость за счет добавления агара в количестве, не приводящем к отвердеванию, например от 1 до 5 г агара на 1 л суспензии. Фармацевтическая композиция изобретения обеспечивает лечение местных или системных инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами с использованием доз каждого из указанных первого и второго терапевтически активного вещества, которые меньше, чем дозы, необходимые для лечения тех же инфекций, благодаря восприимчивости микроорганизмов к одному или другому из этих же указанных первого и второго терапевтически активных веществ, взятых отдельно. Фактически композиция изобретения обеспечивает применение доз указанного первого терапевтически активного вещества, когда оно сочетается с указанным вторым терапевтически активным веществом, которые приблизительно в 3-10 раз меньше доз, которые необходимы, когда указанное первое терапевтически активное вещество используется индивидуально, и доз указанного второго терапевтически активного вещества, когда оно сочетается с указанным первым терапевтически активным веществом, которые приблизительно в 2-10 раз меньше доз, которые необходимы, когда указанное второе терапевтически активное вещество применяется индивидуально. В результате предложен способ лечения инфекций, который имеет следующие преимущества: эффективность при очень малых дозах против восприимчивых микроорганизмов; эффективность против микроорганизмов, резистентных к терапевтическому агенту; эффективность против микроорганизмов, резистентных к нескольким терапевтическим агентам; контроль рецидивных явлений; контроль явлений селекции резистентных микроорганизмов. Во всех этих случаях существует заметное уменьшение рисков токсичности и/или неблагоприятных воздействий, которые хорошо известны специалистам в этой области техники, благодаря усилению действия, что обеспечивает введение очень малых доз. Кроме того, снижаются затраты на курс лечения благодаря использованию малых количеств активных веществ. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут находиться в форме липосом или они ассоциированы с такими носителями, как циклодекстрины или полиэтиленгликоли. Фармацевтические композиции этого изобретения представляют собой простые и эффективные средства для борьбы с проблемами, вообще связанными с микробными агентами, которые включают главным образом резистентность к терапевтическим агентам и их токсичность, обусловленную применением высоких доз. Фактически карвеол, тимол, эвгенол, борнеол, карвакрол и их производные, смеси и изомеры являются простыми молекулами, которые ранее не были описаны как вообще обладающие какой-либо токсичностью, и их добавление с потенцирующим действием на второе терапевтически активное вещество обеспечивает применение пониженных доз указанного второго терапевтически активного вещества. Тогда в первом варианте способ лечения пациентов, пораженных грибковой инфекцией, заключается во введении указанным пациентам дозы, определяемой врачом, фармацевтической композиции согласно изобретению, которая содержит подходящие дозы по меньшей мере одного указанного первого терапевтически активного вещества в сочетании с подходящими дозами по меньшей мере одного указанного второго терапевтического вещества, т.е. соответствующего противогрибкового агента. Во втором варианте способ лечения пациентов, пораженных грибковой инфекцией, заключается в последовательном введении указанным пациентам дозы, определяемой врачом, по меньшей мере одного указанного первого терапевтически активного вещества с последующим введением подходящей дозы по меньшей мере одного указанного второго терапевтически активного вещества, т.е. соответствующего противогрибкового агента, или наоборот.-3 014068 В связи с этим в изобретении предложен набор, включающий по меньшей мере один первый контейнер, содержащий одно указанное первое терапевтически активное вещество, и по меньшей мере один второй контейнер, содержащий одно указанное второе терапевтически активное вещество. Указанный набор дает возможность медицинскому персоналу приготовить по требованию или смесь подходящих доз желательного первого терапевтического вещества (веществ) и желательного противогрибкового агента (агентов) для одновременного применения, или для последовательного и раздельного приема внутрь подходящей дозы по меньшей мере одного указанного первого терапевтически активного вещества с последующей подходящей дозой по меньшей мере одного указанного второго терапевтически активного вещества, т.е. подходящего противогрибкового агента, или наоборот. Тем не менее смесь для одновременного применения должна быть предпочтительной с целью обеспечения формирования потенцирующего комплекса, который оказывает незамедлительное действие после введения пациенту. Это изобретение станет более понятным из следующих ниже примеров, в которых описаны различные варианты осуществления и которые приведены с целью иллюстрации, но не для ограничения. Пример 1. Обработка различных штаммов Candida albicans флуконазолом, усиленным карвакролом(Fluc-P). Испытания in vitro. Определение минимальной фунгицидной концентрации (MFC) для различных штаммов Candidaalbicans. Эксперименты проводят с несколькими штаммами Candida albicans, которые обладают различной восприимчивостью и которые выделены в больничной окружающей среде изо рта, влагалища и пищеварительного тракта. Применяемым противогрибковым агентом является флуконазол (азоловая производная), который представляет собой один из наиболее эффективных и наиболее широко применяемых противогрибковых агентов на рынке. Противогрибковую фармацевтическую композицию получают путем смешения флуконазола, взятого в различных концентрациях, с карвакролом в концентрации, ниже подавляющей, 0,3 г/л раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция для флуконазола, усиленного согласно изобретению, названа Fluc-P. В каждом случае противогрибковую активность определяют или с одним флуконазолом, или с одним карвакролом, или с композицией изобретения. В табл. 1 приведены статические результаты испытаний с целью определения минимальной фунгицидной концентрации (MFC) в мкг/мл. Таблица 1 Из табл. 1 видно, что композиция изобретения обладает заметной фунгицидной активностью в отношении этих штаммов, имеющих различную восприимчивость, по сравнению с одним флуконазолом или с одним карвакролом. Действительно, из табл. 1 очевидно, что композиция согласно изобретению обладает замечательной фунгицидной активностью в отношении этих штаммов с различной восприимчивостью по сравнению с одним флуконазолом или с одним карвакролом. Фактически можно отметить, что с использованием карвакрола в концентрации 0,3 мг/мл, которая приблизительно в 3 раза ниже величины MFC для одного карвакрола, концентрация флуконазола, которая обеспечивает фунгицидную активность, является в 15-30 раз меньше, чем величина MFC для индивидуального флуконазола. Кинетические испытания. Кроме того, были проведены кинетические испытания на высокорезистентном штамме С.albicans с целью сопоставления значений фунгицидной активности индивидуального флуконазола при концентрации 300 мкг/мл, индивидуального карвакрола (при 300 мкг/мл) и композиции изобретения, содержащей 150 мкг/мл флуконазола и 300 мкг/мл карвакрола. Измеряют количество колониеобразующих единиц(КОЕ) во времени. Результаты, показанные на фиг. 1, ясно демонстрируют, что только композиция изобретения обладает заметной активностью против этого высокорезистентного штамма. Испытания in vivo. Группы по 15 мышей были экспериментально инфицированы путем внутривенной инъекции 10000000 клеток (колониеобразующих единиц) штамма Candida albicans, имеющего умеренную резистентность к флуконазолу. В первую группу были включены инфицированные и необработанные контрольные мыши. Во вторую группу были включены инфицированные мыши, которые через 24 ч после инфицирова-4 014068 ния были обработаны с помощью желудочного зонда одним флуконазолом; доза составляла 4 мг/кг массы тела в сутки. В третью группу были включены инфицированные мыши, которые через 24 ч после инфицирования были обработаны с помощью желудочного зонда одним карвакролом при дозировке 30 мг/кг массы тела в сутки. В четвертую группу были включены инфицированные мыши, которые через 24 ч после инфицирования были обработаны с помощью желудочного зонда флуконазолом, 2 мг/кг массы тела и карвакролом,30 мг/кг массы тела. Длительность обработки составила 7 суток для выживших животных. Степень выживания регистрировали во времени. Результаты приведены на фиг. 2, из которой видно, что только мыши, обработанные фармацевтической композицией, остались в живых через 10 суток после инфицирования. Все другие мыши погибли между 2- и 7-ми сутками после инфицирования. При обследовании органов мышей, которые погибли в ходе эксперимента (необработанные мыши и мыши, обработанные одним флуконазолом или одним карвакролом), выявлено высокое содержаниеCandida albicans в почках, легких и костном мозге. Напротив, у мышей, обработанных композицией согласно изобретению и умерщвленных через 1-10 дней после прекращения обработки, в легких и костном мозге не обнаружен С.albicans. В почках только у двух животных еще содержалось очень малое количество С.albicans, соответствующее 5% от количества, наблюдаемого в контрольной группе. В почках других животных, обработанных композицией изобретения, грибковая инфекция не обнаружена. И в этом случае ясно проявляется усиление действия флуконазола за счет карвакрола, что дает неожиданные результаты в отношении уменьшения минимальной фунгицидной концентрации и быстроты действия in vitro. Кроме того, потенцирующее действие обнаружено in vivo на модели генерализованной инфекции. В настоящее время генерализованная инфекция представляет собой одну из наиболее серьезных и опасных для жизни форм инфекции, которая излечивается наиболее трудно, особенно в случае рецидива с микробами большей степени резистентности. Другие данные демонстрируют, что композиция изобретения, содержащая флуконазол и карвакрол,дает неожиданные терапевтические эффекты при дозах, которые по меньшей мере в 2 раза ниже доз, которые требуются для лечения локализованных экспериментальных инфекций (влагалищной и оральной) у крыс и мышей. Пример 2. Обработка различных штаммов Candida albicans вориконазолом, усиленным карвакролом(Vorico-P). Эксперименты проводят с несколькими штаммами Candida albicans, которые обладают различной восприимчивостью и которые выделены в больничной окружающей среде. Применяемым противогрибковым агентом является вориконазол (азоловая производная), который представляет собой один из наиболее эффективных и наиболее широко применяемых противогрибковых агентов на рынке. Противогрибковую фармацевтическую композицию получают путем смешения вориконазола, взятого в различных концентрациях, с карвакролом в концентрации, ниже подавляющей, 0,3 г/л раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция для вориконазола, усиленного согласно изобретению, названаVorico-P. В каждом случае противогрибковую активность определяют или с одним вориконазолом, или с одним карвакролом, или с композицией изобретения. В табл. 2 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и минимальной фунгицидной концентрации (MFC) в мкг/мл. Таблица 2 Из табл. 2 видно, что композиция изобретения обладает заметной фунгицидной активностью в отношении резистентного к вориконазолу штамма по сравнению с одним вориконазолом или с одним карвакролом. Действительно, из табл. 2 можно заметить, что с использованием карвакрола в концентрации 0,3 мг/мл, которая приблизительно в 3,3 раза ниже величины MFC для одного карвакрола, концентрация вориконазола, которая обеспечивает фунгицидную активность, является по меньшей мере в 10 раз меньше, чем концентрация одного вориконазола, способного проявить фунгистатическую активность. Таким образом, можно видеть, что усиление действия вориконазола за счет карвакрола не только позволяет значительно уменьшить дозу вориконазола, но также преобразует его фунгистатическую активность в фунгицидное действие.-5 014068 Пример 3. Обработка различных штаммов Candida albicans каспофунгином, усиленным карвакролом (Caspo-P). Эксперименты проводят с несколькими штаммами Candida albicans, которые обладают различной восприимчивостью и которые выделены в больничной окружающей среде. Применяемым противогрибковым агентом является каспофунгин из семейства эхинокандина, который является одним из новейших противогрибковых средств на рынке. Противогрибковую фармацевтическую композицию согласно изобретению получают путем смешения каспофунгина при различных концентрациях с карвакролом в концентрации, ниже подавляющей, 0,3 г/л раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция для вориконазола, усиленного согласно изобретению, названа Каспо-Р. В каждом случае противогрибковую активность определяют или с одним каспофунгином, или с одним карвакролом, или с композицией изобретения. В табл. 3 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и минимальной фунгицидной концентрации (MFC) в мкг/мл. Таблица 3 Из табл. 3 видно, что композиция изобретения обладает заметной фунгицидной активностью в отношении резистентного штамма по сравнению с одним каспофунгином или с одним карвакролом. Действительно, из табл. 3 можно заметить, что с использованием карвакрола в концентрации 0,3 мг/мл, которая приблизительно в 3,3 раза ниже величины MFC для одного карвакрола, концентрация каспофунгина, которая обеспечивает фунгицидную активность, является по меньшей мере в 6 раз меньше, чем концентрация одного каспофунгина, способного проявить фунгистатическую активность. Таким образом, можно видеть, что усиление действия каспофунгина за счет карвакрола не только позволяет сильно уменьшить дозу каспофунгина, но также преобразует его фунгистатическую активность в фунгицидное действие. Пример 4. Обработка различных штаммов Candida albicans 5-фторцитозином, усиленным эвгенолом(Fluoro-P). Эксперименты проводят с несколькими штаммами Candida albicans, которые обладают различной восприимчивостью и которые выделены в больничной окружающей среде. Применяемым противогрибковым агентом является 5-фторцитозин из пиримидиновой группы, который является одним из старейших противогрибковых агентов. Противогрибковую фармацевтическую композицию согласно изобретению получают путем смешения 5-фторцитозина с эвгенолом при различных концентрациях, ниже подавляющей, 0,5 г/л раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция для 5-фторцитозина, усиленного согласно изобретению, названа Фтор-Р. В каждом случае противогрибковую активность определяют или с одним 5-фторцитозином, или с одним эвгенолом, или с композицией изобретения. В табл. 4 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и минимальной фунгицидной концентрации (MFC) в мкг/мл. Таблица 4 Из табл. 4 видно, что композиция изобретения обладает заметной фунгицидной активностью в отношении резистентного штамма по сравнению с одним 5-фторцитозином или с одним эвгенолом. Действительно, из табл. 4 можно заметить, что с использованием эвгенола в концентрации 0,5 мг/мл, которая приблизительно в 4 раза ниже величины MFC для одного эвгенола, концентрация 5-фторцитозина, которая обеспечивает фунгицидную активность, является по меньшей мере в 5 раз меньше, чем концентрация одного 5-фторцитозина, способного проявить фунгистатическую активность. Таким образом, можно видеть, что усиление действия 5-фторцитозина за счет эвгенола не только позволяет значительно уменьшить дозу каспофунгина, но также преобразует его фунгистатическую активность в фунгицидное действие. Пример 5. Расширение спектра действия флуконазола, усиленного карвакролом, в отношении различных штаммов Aspergillus niger. Эксперименты были проведены с несколькими штаммами Aspergillus niger, которые не обладали восприимчивостью к флуконазолу. В качестве противогрибкового агента использован флуконазол (азоловая производная), который представляет собой один из наиболее широко применяемых противогрибковых агентов. Наибольший недостаток флуконазола заключается в том, что не действует на инфекции,вызванные нитевидными грибками. Аспергилломикоз, вызванный микроорганизмами из семействаAspergillus sp., представляет собой наиболее распространенную инфекцию, которая наиболее трудно поддается лечению. Противогрибковую фармацевтическую композицию получают путем смешения флуконазола, взятого в различных концентрациях, с карвакролом в концентрации, ниже подавляющей,0,25 г/л раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция для флуконазола, усиленного согласно изобретению, названа Fluc-P. В каждом случае противогрибковую активность определяют или с одним флуконазолом, или с одним карвакролом, или с композицией изобретения. В табл. 5 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и минимальной фунгицидной концентрации (MFC) в мкг/мл. Таблица 5 Из табл. 5 видно, что композиция изобретения обладает заметной фунгицидной активностью в отношении Aspergillus niger по сравнению с одним флуконазолом или с одним карвакролом. Действительно, из табл. 5 можно заметить, что с использованием карвакрола в концентрации 0,25 мг/мл, которая приблизительно в 2 раза ниже величины MFC для индивидуального карвакрола, в сочетании с флуконазолом в концентрации 150 мкг/мл достигается замечательная фунгицидная активность, которая выше активности индивидуального флуконазола даже при концентрации 1000 мкг/мл. Таким образом, можно видеть, что усиление действия флуконазола за счет карвакрола не только позволяет значительно уменьшить дозу флуконазола, но также расширяет спектр действия флуконазола на нитевидные грибки из рода Aspergillus, которые обычно не являются восприимчивыми к флуконазолу. Способ лечения грибковой инфекции заключается в одновременном или последовательном введении пациенту, имеющему грибковую инфекцию, дозы, определенной лечащим врачом, по меньшей мере одного первого терапевтически активного вещества, выбранного из группы, состоящей из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола и изомеров и их производных, а также их смесей, и определенной дозы по меньшей мере одного второго терапевтически активного вещества, которое представляет собой противогрибковый агент. Обычно пациенту, имеющему грибковую инфекцию, одновременно или последовательно вводят от 1 до 3000 мг/кг массы тела в сутки по меньшей мере одного первого терапевтически активно вещества,выбранного из группы, состоящей из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-ионона,бета-ионона и изомеров и их производных, а также их смесей, и от 1 до 20 мг/кг массы тела в сутки по меньшей мере одного второго терапевтически активного вещества, которое представляет собой противогрибковый агент. Фактически применение количества менее чем 1 мг/кг массы тела в сутки указанного первого терапевтически активного вещества, в частности карвакрола, не дает желательного усиления действия. С другой стороны, применение количества более чем 3000 мг/кг массы тела в сутки указанного первого терапевтически активного вещества, в частности карвакрола, не дает дополнительного усиления действия и ставит проблему повышенного риска токсичности. Аналогичным образом, применение количества менее чем 1 мг/кг массы тела в сутки указанного второго терапевтически активного вещества, которое является противогрибковым агентом, в частности флуконазола, не дает желательного терапевтического эффекта, а применение количества более чем 20 мг/кг массы тела в сутки, в частности флуконазола, не улучшает терапевтический эффект и повышает риск токсичности. Таким образом, в предпочтительном варианте пациенту, имеющему грибковую инфекцию, одновременно или последовательно вводят 30 мг/кг массы тела в сутки по меньшей мере одного первого терапевтически активного вещества, выбранного из группы, состоящей из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона и изомеров и их производных, а также их смесей, и 2 мг/кг массы тела в сутки по меньшей мере одного второго терапевтически активного вещества, которое представляет собой противогрибковый агент. Более конкретно, в случае инфекции Candida albicans пациенту одновременно или последовательно вводят 30 мг/кг массы тела в сутки карвакрола и 2 мг/кг массы тела в сутки флуконазола. Разумеется, настоящее изобретение никоим образом не ограничивается вариантами осуществления,которые описаны и проиллюстрированы в изобретении только в качестве примера. Напротив, изобретение включает в себя все технические эквиваленты описанных здесь способов, а также их сочетаний, причем все они проводятся в духе настоящего изобретения.-7 014068 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно первое терапевтически активное вещество и по меньшей мере одно второе терапевтически активное вещество, которое представляет собой противогрибковый агент, где первое терапевтически активное вещество представляет собой карвакрол, его производное или изомер, а противогрибковый агент выбирают из флуконазола, вориконазола и каспофунгина и их производных и их смесей, или указанное первое терапевтически активное вещество представляет собой эвгенол, его производное или изомер, а противогрибковый агент представляет собой 5-фторцитозин. 2. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что указанное первое терапевтически активное вещество представляет собой карвакрол, а противогрибковый агент выбирают из флуконазола, вориконазола и каспофунгина и их производных, и их смесей. 3. Композиция по п.2, характеризующаяся тем, что противогрибковый агент является флуконазолом. 4. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что указанное первое терапевтически активное вещество представляет собой эвгенол и противогрибковый агент является 5-фторцитозином. 5. Композиция по любому из пп.1-3, характеризующаяся тем, что указанные первое и второе терапевтически активные вещества суспендированы в водном растворе агара. 6. Композиция по любому из пп.1-3, характеризующаяся тем, что указанная композиция не содержит какого-либо поверхностно-активного вещества или растворителя. 7. Набор, характеризующийся тем, что он включает в себя по меньшей мере один первый контейнер, содержащий первое терапевтически активное вещество, и по меньшей мере один второй контейнер, содержащий второе терапевтически активное вещество,которое представляет собой противогрибковый агент,причем первое терапевтически активное вещество представляет собой карвакрол, его производное или изомер, а противогрибковый агент выбирают из флуконазола, вориконазола и каспофунгина и их производных и их смесей или указанное первое терапевтически активное вещество представляет собой эвгенол, его производное или изомер, а противогрибковый агент представляет собой 5-фторцитозин. 8. Набор по п.7, характеризующийся тем, что указанное первое терапевтически активное вещество является карвакролом и противогрибковый агент выбирают из флуконазола, вориконазола и каспофунгина и производных, и их смесей. 9. Набор по п.8, характеризующийся тем, что противогрибковый агент представляет собой флуконазол. 10. Набор по п.7, характеризующийся тем, что указанное первое терапевтически активное вещество является эвгенолом и противогрибковый агент представляет собой 5-фторцитозин. 11. Применение композиции по любому из пп.1-3 для получения лекарственного препарата для лечения инфекции, вызванной грибком, у пациента с грибковой инфекцией. 12. Применение по п.11, где указанное первое и второе терапевтически активное вещество не содержит какого-либо поверхностно-активного вещества или растворителя. 13. Применение по п.11, где указанные первое и второе терапевтически активные вещества суспендированы в водном растворе агара. 14. Применение по п.11, где принимаемые внутрь дозы составляют между 10 и 200 мг/кг массы тела в сутки указанного первого терапевтически активного вещества и между 2 и 100 мг/кг массы тела в сутки указанного второго терапевтически активного вещества.