Применение фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для лечения герпесвирусных инфекций

005497 Область изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для приема один раз в сутки,предназначенных для лечения острых инфекций опоясывающего герпеса, содержащим противовирусный Бривудин, и к их применению в предотвращении появления постгерпетической невралгии. Уровень техники В течение последних десяти лет число клинически полезных лекарств, введенных для химиотерапии вирусных заболеваний, значительно увеличилось. Пероральный ацикловир со времени введения его в 1982 г. широко используется в лечении острого опоясывающего герпеса у иммунокомпетентных пациентов. Однако, главное неудобство терапии ацикловиром состоит в том, что по причине его ограниченной биодоступности требуются частые и высокие дозы, что часто приводит к плохому соблюдению режима пациентом. Это привело к разработке нового противовирусного препарата (пенцикловир) и так называемых пролекарств, таких как валацикловир (пролекарство ацикловира) и фамцикловир (пролекарство пенцикловира). До настоящего времени фамцикловир обеспечивает наиболее удобное лечение острого опоясывающего герпеса у пожилых пациентов с дозировкой по три таблетки или капсулы ежедневно по сравнению с пятью таблетками ацикловира ежедневно или шестью таблетками валацикловира ежедневно. Фамцикловир облегчает острые признаки и симптомы опоясывающего герпеса, как и ацикловир, и обеспечивает защиту от продолжительной связанной с опоясывающим герпесом боли или постгерпетической невралгии (PHN). При приеме лекарства менее часто, в более низких дозах и без повышенного риска побочных явлений по сравнению с ацикловиром, такое лечение является предпочтительным и более удобным, особенно для пожилых пациентов. Рекомендуемая суточная доза варьирует в пределах между 750 и 1500 мг (Degreef et al., 1994, Int. J. Antimicrob. Agents 4, 241-246; Tyring et al., 1995, Ann. Intern. Med. 123,89-96; Dworkin et al., 1995, Antiviral Res. 26, 344; Dworkin et al., 1996, Pain, 67, 241-251; Dworkin et al.,1998, Antiviral Research 33, 73-85). Бривудин, нуклеозидный аналог, является сильнодействующим виростатическим агентом с избирательной активностью в отношении вируса ветряной оспы (varicella zoster virus, VZV) и вируса простого герпеса типа 1 (herpes simplex virus type 1, HSV-1) (De Clercq et al., 1979, Proc. Natl. AcadSci. USA, 76,2947-2951; De Clercq et al, 1980, J. Infect. Dis. 141, 563-574). В то время как синтез вирусной ДНК ингибируется, клеточные функции остаются в основном незатронутыми. Продолжающаяся разработка бривудина в течение последних десяти лет направлена на лечение инфекций VZV у иммунокомпетентных пациентов. На основании результатов ряда контролируемых и неконтролируемых исследований бривудин был зарегистрирован в Германии в 1990 г. с предназначением для лечения инфекций HSV-1 и VZV у пациентов с ослабленным иммунитетом при дозировке 125 мг три или четыре раза в сутки (De Clercq et al, 1980,Br. Med. J, 281, 1178; Tricot et al, 1986, J. Med. Virology, 18, 11-20; Wutzler et al, 1995, J. Med. Virology, 46,252-257; см. также Fachinformation с фармацевтическим продуктом Helpin, продаваемым на территории Германии в 1992 г.). Описание изобретения В последних значительных многонациональных исследованиях на иммунокомпетентных пациентах с опоясывающим герпесом неожиданно было показано, что схема приема лекарственного средства один раз в сутки в виде 125 мг бривудина в сутки в течение 7 дней являлся статистически лучшей чем стандартное пероральное лечение с приемом пять раз в сутки 800 мг ацикловира в отношении дерматологических конечных точек (5-Но-b/007 ВС). Проводимое после исследований обследование пациентов в возрасте 50 лет и старше, которые принимали участие в данных исследованиях и перенесли PHN после окончания исследования, показало значительно меньшую заболеваемость PHN после лечения бривудином по сравнению с ацикловиром (5-Ho[a+b+c]PHV/0078BC). Следовательно, бривудин неожиданно предоставляет возможность лечения пациентов с опоясывающим герпесом с использованием одной таблетки по 125 мг в сутки вместо большой и частой схемы применения ацикловира, валацикловира или фамцикловира. Одна таблетка по 125 мг один раз в сутки является еще более неожиданной, если рассматривать ее относительно ранее запланированных 125 мг четыре раза в сутки, как было зарегистрировано в Германии в 1990 г. для лечения инфекций HSV-1 иVZV у пациентов с ослабленным иммунитетом. С такой схемой применения один раз в сутки достигнут еще один неожиданный результат: снижение заболеваемости постгерпетической невралгией. Согласно настоящему изобретению, предложено применение фармацевтической композиции, содержащей от 50 до 300 мг бривудина, для лечения инфекций опоясывающего герпеса или постгерпетической невралгии путем введения такой композиции один раз в день. В предпочтительном аспекте такая композиция содержит 125 мг бривудина. Также предложен способ лечения инфекций опоясывающего герпеса или постгерпетической невралгии, при котором один раз в сутки вводят от 50 до 300 мг бривудина, предпочтительно 125 мг бривудина. Предпочтительно используют пероральную композицию, содержащую 125 мг бривудина, выбранную из группы, состоящей из:-1 005497 125 мг бривудина, 74 мг микрокристаллической целлюлозы, 37 мг моногидрата лактозы, 6,5 мг повидона с К-величиной 25, 2,5 мг стеарата магния, очищенной воды до 245 мг в сумме; 125 мг бривудина, 74 мг микрокристаллической целлюлозы, 37 мг кукурузного крахмала, 6,5 мг повидона с К-величиной 25, 2,5 мг стеарата магния, очищенной воды до 245 мг в сумме; 125 мг бривудина, 74 мг микрокристаллической целлюлозы, 37 мг лактозы, 6,5 мг повидона с Квеличиной 25, 2,5 мг стеарата магния, очищенной воды до 245 мг в сумме; 125 мг бривудина, 74 мг микрокристаллической целлюлозы, 37 мг кукурузного крахмала, 6,5 мг соповидона VA 64, 2,5 мг стеарата магния, очищенной воды до 245 мг в сумме; 125 мг бривудина, 74 мг микрокристаллической целлюлозы, 37 мг лактозы, 6,5 мг соповидона VA 64, 5,0 мг коллидона CL, 2,5 мг стеарата магния, очищенной воды до 250 мг в сумме; 125 мг бривудина, 122,5 мг микрокристаллической целлюлозы/аэросила, 2,5 мг стеарата магния,очищенной воды до 250 мг в сумме; 125 мг бривудина, 100,5 мг микрокристаллической целлюлозы/аэросила, 22,0 мг коллидона CL, 2,5 мг стеарата магния, очищенной воды до 250 мг в сумме; 125 мг бривудина, 122,5 мг микрокристаллической целлюлозы, 2,5 мг стеарата магния, очищенной воды до 250 мг в сумме (немедленное высвобождение); 125 мг бривудина, 74 мг микрокристаллической целлюлозы, 32,0 мг моногидрата лактозы, 5,0 мг аэросила, 6,5 мг соповидона VA 64, 2,5 мг стеарата магния, 1,5 мг макрогола 6000, 4,5 мг диоксида титана (таблетки немедленного высвобождения, покрытые оболочкой). Экспериментальная часть Для оценки эффективности и безопасности бривудина у иммунокомпетентных взрослых пациентов с опоясывающим герпесом недавно были проведены большие решающие исследования (исследования 5 Но-а, 5-Ho-b и 5-Но-с) в соответствии со стандартом GCP (Good Clinical Practice). Все четыре исследования были ожидаемыми и имели многоцентровое, дважды слепое рандомизированное параллельное планирование. Пациентов наблюдали в течение промежутка времени до 35 дней для оценки исчезновения кожной сыпи и боли острой фазы. Все пациенты были иммунокомпетентными. Были задействованы только взрослые пациенты в возрасте 18 лет или старше. Первичным параметром для оценки эффективности во всех трех исследованиях было "время от начала лечения до последнего высыпания новых пузырьков". Этот параметр соответствует вирусной репликации в коже и поэтому передает виростатическую действенность лекарства. Он принят в литературе и считается наиболее достоверным клиническим признаком в отношении других кожных проявлений. Дополнительными параметрами оценки исчезновения кожной сыпи были "время от начала лечения до начала коркообразования", "время от начала лечения до завершения коркообразования" и "время от начала лечения до исчезновения корочек". Также оценивали распространение патологических изменений кожи и появление других осложнений. В литературе наиболее часто используемыми мерами оценки преимущества противовирусной терапии при опоясывающем герпесе являются продолжительность кожной сыпи и появление и интенсивность боли во время острой фазы инфекции. Однако в последнее время постгерпетическая невралгия стала иметь большую важность в оценке преимущества противовирусных терапий. Таким образом, чтобы сделать предварительную оценку возможного эффекта бривудина по снижению заболеваемости постгерпетической невралгией, после исследований дополнительно были проведены ретроспективные обследования пациентов в возрасте 50 лет и старше, которые были задействованы в основных исследованиях. В табл. 1 представлены испытания, проведенные на иммунокомпетентных пациентах с опоясывающим герпесом. Предыдущие неконтролируемые исследования, осуществленные с участием пациентов с ослабленным иммунитетом, которые представили раннее доказательство потенциального преимущества бривудина, обсуждаться не будут. Эти клинические испытания представлены ниже в хронологическом порядке. Исследование 5-Но-а Так как концентрации бривудина в плазме мужчины, получающего 125 мг один раз в сутки, в 10-50 раз выше IС 50 клинического штамма вируса ветряной оспы и, кроме того, фармакокинетические данные для человека показали, что концентрации бривудина в плазме остаются выше значения IС 50 в течение 24 ч после однократного введения 125 мг бривудина, было сделано обоснованное предположение, что применение один раз в сутки 125 мг бривудина было бы достаточно для лечения опоясывающего герпеса. Исследование 5-Но-а, исследование фазы II, проводили на 642 пациентах, следовательно, пробно оценивали введение один раз в сутки 125 мг бривудина в течение 7 дней по сравнению с 5 х 800 мг ацикловира в течение 7 дней. Были добавлены два исследования с введением один раз в сутки доз бривудина по 62,5 мг и 32,25 мг в течение 7 дней, чтобы оценить также эффективность более низких доз. Это исследование показало, что введение 1 х 125 мг бривудина в течение 7 дней для пациентов с острым опоясывающим герпесом является таким же эффективным, как и лечение по схеме 5 х 800 мг ацикловира в течение 7 дней, в отношении первичного параметра "время от начала лечения до последнего высыпания новых пузырьков", а также в отношении всех вторичных параметров, включая "время от начала лечения до прекращения боли (интенсивность слабая или нулевая)" в качестве клинически более важного вторичного параметра. Статистический анализ первичного параметра эффективности и болевого параметра показал, что бривудин по схеме 1 х 125 не уступает ацикловиру. Для параметра "время от начала лечения до завершения коркообразования" превосходства можно достичь испытательным путем. Графическое представление коэффициентов риска, подсчитанных с применением модели пропорционального риска Кокса для группы 1 х 125 мг бривудина по сравнению с группой 5 х 800 мг ацикловира,представлено на фиг. 1. Бривудин имеет линейное соотношение доза-эффект. Превосходство над плацебо в статистически и клинически значимой степени было показано у иммунокомпетентных пациентов с острой инфекцией опоясывающего герпеса. Лечение бривудином с применением дозы 1 х 125 мг в течение семи дней является, по меньшей мере, таким же эффективным, как и лечение ацикловиром по схеме 5 х 800 мг в течение семи дней в отношении длительности появления пузырьков и острой боли. Эти результаты вместе с предыдущими фармакокинетическими заключениями привели к признанию 125 мг бривудина один раз в сутки лечением выбора. Исследование 5-Но-b Исследование 5-Но-b фазы III осуществляли на 1227 пациентах для получения подтверждающих статистических данных для сравнения применения 1 х 125 мг бривудина в течение семи дней и 5 х 800 мг ацикловира в течение семи дней у иммунокомпетентных пациентов с опоясывающим герпесом. Подгруппу пациентов в возрасте 50 лет и старше также оценивали отдельно. Графическое представление коэффициентов риска, подсчитанных по модели пропорционального риска Кокса для группы 1 х 125 мг бривудина по сравнению с группой 5 х 800 мг ацикловира представлено на фиг. 2.-3 005497 Исследование 5-Но-с: уменьшение длительности лечения С тем, чтобы оценить эффективность трехдневного лечения пациентов с опоясывающим герпесом с приемом 125 мг бривудина один раз в сутки, было проведено другое большое исследование с использованием точно такой же схемы, что и в исследовании 5-Но-b. Сравнивали прием 125 г бривудина один раз в сутки в течение трех дней (с последующим приемом плацебо в течение четырех дней) с приемом 800 мг ацикловира 5 раз в сутки в течение 7 дней. Всего было задействовано 1336 пациентов. Результаты показывают, что данная схема приема бривудина не уступает лечению ацикловиром с применением стандартной дозировки в отношении первичной переменной эффективности. Однако превосходства нельзя было установить. Следовательно, эти данные по уменьшенной длительности лечения поддерживают убеждение в том, что бривудин при приеме один раз в сутки безусловно является эффективным лечением опоясывающего герпеса у иммунокомпетентных взрослых, и подтверждают правильность результатов, полученных в предыдущих исследованиях. Первичная переменная эффективности Для первичного параметра можно было установить превосходство группы бривудина по сравнению с ацикловиром. Процедура подтверждающего теста была статистически значима на уровне 5%. Подсчитанный коэффициент риска составил 1,14 (для популяции по протоколу), показывая лучший на 14% эффект (конечная точка была достигнута быстрее) для пациентов, которых лечили 1 х 125 мг бривудина, по сравнению с пациентами, которых лечили ацикловиром. Соответствующая наглядная средняя величина для "времени от начала лечения до последнего высыпания пузырьков опоясывающего герпеса" была на 25% меньше для бривудина (среднее: 13,5 ч), чем для ацикловира (среднее: 18,0 ч). Таким образом, как было в подтверждение показано, для первичной переменной эффективности лечение бривудином является статистически значительно лучшим чем лечение ацикловиром. Вторичные переменные эффективности Статистические тесты для всех вторичных переменных эффективности, включая клинически важные болевые параметры, показали равноценность 1 х 125 мг бривудина в сравнении с 5 х 800 мг ацикловира. Распространение повреждений кожи (бривудин: 1; ацикловир: 2) и другие осложнения (бривудин: 0; ацикловир: 6) встречались менее чем у 1% пациентов обеих групп. Анализ подгруппы пациентов в возрасте 50 лет и старше дал результаты, сходные с полученными у всей популяции, с лучшим на 18% эффектом лечения для первичной переменной эффективности у пациентов, которых лечили бривудином, по сравнению с пациентами, которых лечили ацикловиром. Превосходство бривудина над ацикловиром можно было продемонстрировать подтверждающими статистическими данными для первичной переменной эффективности. На уровне значимости 5% для всех вторичных переменных эффективности, включая болевые параметры, можно было продемонстрировать, что бривудин не уступает ацикловиру. Для субпопуляции пациентов в возрасте 50 лет и старше для бривудина по сравнению с ацикловиром было обнаружено даже более значительное преимущество в отношении первичного параметра эффективности. Обследование, проводимое после исследований, относящееся к постгерпетической невралгии Два ретроспективных обследования после исследований были проведены в дважды слепых условиях согласно стандарту GCP с тем, чтобы изучить появление постгерпетической невралгии (PHN) у пациентов в возрасте 50 лет и старше: 1) отобранных из исследований 5-Но-а и 5-Но-b (7-дневное лечение бривудином по сравнению с 7 дневным лечением ацикловиром) 2) отобранных из исследования 5-Но-с (3-дневное лечение бривудином по сравнению с 7-дневным лечением ацикловиром). Пациенты, которые при телефонном опросе сообщали о боли, связанной с опоясывающим герпесом, по окончании исследования были приглашены в центр и проверены исследователем для подтверждения заболеваемости PHN и для ответа на вопросы, относящиеся к характеру боли. PHN была определена как боль в пораженных опоясывающим герпесом дерматомах после окончания индивидуального исследования (пациенты должны были завершить исследования 5-Но-а, 5-Но-b и 5-Но-с, когда отпали все корочки или на 35 сутки от начала лечения, в зависимости от того, что происходило первым). Исследования были проведены в слепых условиях (как пациенты, так и исследователи не знали, какое лечение проводилось в ходе исследований 5-Но-а, 5-Но-b и 5-Но-с), что придает значительную силу результатам этих исследований. 1. Обследование, проводимое после исследований, в отношении PHN после семидневного лечения бривудином Большую группу из 608 пациентов мужского и женского пола в возрасте 50 лет и старше после исследований 5-Но-а и 5-Но-b ретроспективно перепроверяли (между 8 и 17 месяцами после лечения) для оценки преимущества бривудина в предотвращении появления постгерпетической невралгии. В группе пациентов, которых ранее лечили 125 мг бривудина в течение семи дней, 32,7% сообщили о том, что-4 005497 страдают постгерпетической невралгией по окончании лечения, тогда как в группе лечившихся ацикловиром эта доля составила 43,5%. Таким образом, относительный риск заболеваемости постгерпетической невралгией был на 25% ниже в группе, получавшей 125 мг бривудина, по сравнению с группой, получавшей ацикловир. Это является статистически значительным снижением, которое можно рассматривать в качестве важного клинического преимущества бривудина. 2. Обследование, проводимое после исследований, в отношении PHN после трехдневного лечения бривудином. Данное исследование включало пациентов в возрасте 50 лет или старше, получавших трехдневный курс по 125 мг бривудина или имевших стандартную семидневную схему приема ацикловира в исследовании 5-Но-с. Пациенты были опрошены между 3 и 8 месяцами после лечения. Результаты показывают, что заболеваемость постгерпетической невралгией пациентов, получавших трехдневный курс по 125 мг бривудина один раз в сутки, сравнима с заболеваемостью пациентов, получавших ацикловир в стандартной дозировке в течение семи дней (41,6% против 39,7% соответственно). Эти дополнительные данные подтверждают очевидность того, что 125 мг бривудина, даваемые один раз в сутки в течение трех дней, не уступают ацикловиру при лечении опоясывающего герпеса. Примеры Следующее можно рассматривать в качестве неограничивающего примера данного изобретения: Пример 1. 1 таблетка, содержащая 125 мг бривудина - таблетки немедленного высвобождения ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение фармацевтической композиции, содержащей от 50 до 300 мг бривудина, для лечения инфекций опоясывающего герпеса или постгерпетической невралгии путем введения такой композиции один раз в день. 2. Применение по п.1, где содержание бривудина составляет 125 мг. 3. Способ лечения инфекций опоясывающего герпеса или постгерпетической невралгии, при котором один раз в сутки вводят от 50 до 300 мг бривудина. 4. Способ по п.3, при котором используют 125 мг бривудина. 5. Способ по п.3 или 4, при котором используют пероральную композицию, содержащую 125 мг бривудина, причем указанная композиция выбрана из группы, состоящей из 125 мг бривудина, 74 мг микрокристаллической целлюлозы, 37 мг моногидрата лактозы, 6,5 мг повидона с K-величиной 25, 2,5 мг стеарата магния, очищенной воды до 245 мг в сумме; 125 мг бривудина, 74 мг микрокристаллической целлюлозы, 37 мг кукурузного крахмала, 6,5 мг повидона с К-величиной 25, 2,5 мг стеарата магния, очищенной воды до 245 мг в сумме; 125 мг бривудина, 74 мг микрокристаллической целлюлозы, 37 мг лактозы, 6,5 мг повидона с Kвеличиной 25, 2,5 мг стеарата магния, очищенной воды до 245 мг в сумме; 125 мг бривудина, 74 мг микрокристаллической целлюлозы, 37 мг кукурузного крахмала, 6,5 мг соповидона VA 64, 2,5 мг стеарата магния, очищенной воды до 245 мг в сумме; 125 мг бривудина, 74 мг микрокристаллической целлюлозы, 37 мг лактозы, 6,5 мг соповидона VA 64, 5,0 мг коллидона CL, 2,5 мг стеарата магния, очищенной воды до 250 мг в сумме; 125 мг бривудина, 122,5 мг микрокристаллической целлюлозы/аэросила, 2,5 мг стеарата магния,очищенной воды до 250 мг в сумме; 125 мг бривудина, 100,5 мг микрокристаллической целлюлозы/аэросила, 22,0 мг коллидона CL, 2,5 мг стеарата магния, очищенной воды до 250 мг в сумме; 125 мг бривудина, 122,5 мг микрокристаллической целлюлозы, 2,5 мг стеарата магния, очищенной воды до 250 мг в сумме (немедленное высвобождение); 125 мг бривудина, 74 мг микрокристаллической целлюлозы, 32,0 мг моногидрата лактозы, 5,0 мг аэросила, 6,5 мг соповидона VA 64, 2,5 мг стеарата магния, 1,5 мг макрогола 6000, 4,5 мг диоксида титана Фиг. 1 Коэффициенты риска рассчитаны по регрессии Кокса с использованием ковариат. Коэффициент риска больше 1 показывает лучший эффект лечения бривудином по сравнению с ацикловиром. Нижний предел одностороннего 95%-ного доверительного интервала над линией 0,8 (прерывистая линия) показывает, что бривудин не уступает ацикловиру, а выше линии 1,0 (непрерывная линия) показывает превосходство 1 х 125 мг бривудина по сравнению с 5 х 800 мг ацикловира. Фиг. 2 Коэффициенты риска рассчитаны по регрессии Кокса с использованием ковариат. Коэффициент риска больше 1 показывает лучший эффект лечения бривудином по сравнению с ацикловиром. Нижний предел одностороннего 95%-ного доверительного интервала над линией 0,8 (прерывистая линия) показывает, что бривудин не уступает ацикловиру, а выше линии 1,0 (непрерывная линия) показывает превосходство 1 х 125 мг бривудина по сравнению с 5 х 800 мг ацикловира.