Фармацевтические композиции, содержащие вальпроат кальция, с пролонгированным высвобождением активного вещества и способ их получения

1 Данное изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим вальпроат кальция, с пролонгированным высвобождением активного вещества, в частности, в форме таблеток, к способу их получения и их применению для лечения эпилепсии, мигреней и маниакально-депрессивных заболеваний. Вальпроат кальция (кальциевая соль ди-нпропилуксусной кислоты) представляет собой известное противоэпилептическое средство,которое при использовании человеком в немедленно высвобождаемой форме применения используют перорально в дозах от 900 до 2700 мг в день. Вальпроат кальция может также быть использован для лечения мигреней и маниакально-депрессивных заболеваний. Активным компонентом вальпроата кальция является свободная вальпроиновая кислота. Известные композиции, содержащие немедленно высвобождающийся вальпроат кальция, имеют недостаток, а именно, при приеме высоких доз достигается токсический уровень в крови в фазе наполнения, который может вызвать, например, поражение печени. Поэтому высвобождение активного вещества должно осуществляться таким образом,чтобы достичь требуемого для терапии уровня в плазме без промежуточного достижения токсической концентрации в крови. Далее разовая доза должна содержать такое количество вальпроата кальция, чтобы терапевтический уровень в плазме достигался при одно- или двухразовом приеме в день и мог поддерживаться и таким образом лучше обеспечивался терапевтический эффект (расслабление) пациента. Подходящая композиция пролонгированного действия может содержать разовую дозу вальпроата кальция до 900 мг или более, предпочтительно от 250 до 600 мг. Время прохождения вещества в желудочно-кишечном тракте между пероральным введением и поступлением в толстую кишку может составлять до 14 ч. Причем для желудка время прохождения составляет от 1 до 6 ч, в то время как время прохождения в кишечнике составляет между 1,5 и 8 ч. В частности, в случае нераспадающихся частиц размером более 3 мм, таких как таблетка, требуется более длительное время,вследствие этого было рассчитано более длительное время прохождения в желудке вплоть до 8 ч. На практике показано, что полное высвобождение активного вещества должно быть достигнуто предпочтительно через 12 до 16 ч. Более длительное время пролонгирования приводит к тому, что нерезорбированное активное вещество выводится со стулом. Для композиции вальпроиновой кислоты с замедленным высвобождением было установлено требование, чтобы как в желудке при рН между 1,0 и 3,0, так и в тонком кишечнике при рН 6,8 медленно высвобождалось активное вещество, с тем чтобы обеспечить равномерную замед 002695 2 ленную инвазию in vivo. Для высокодозированных композиций вальпроиновой кислоты является важным снижение слишком высокого уровня в крови. Этот эффект достигается только путем пролонгирования. Подходящее высвобождение активного вещества in vitro в буферном растворе при рН 6,8 представляет собой, например, следующий профиль высвобождения активного вещества: через 1 ч 15-35% высвобождения,через 4 ч 50-70% высвобождения,через 8 ч 70% высвобождения,через 12 ч полное высвобождение. Процентные данные приведены при этом на фактическое (продекларированное) содержание вальпроата кальция в отдельной таблетке. Названный выше профиль высвобождения представляет собой только пример, без того чтобы могли быть исключены другие подходящие профили высвобождения. Готовая препаративная форма, кроме того,должна быть способна делиться, причем часть должна иметь сравнимый профиль высвобождения, как и неразделенная готовая препаративная форма. В европейской патентной заявке ЕР-А 0230332 описано замедленное высвобождение активного вещества ибупрофена с применением монопальмитата сахарозы, поливинилпирролидона(ПВП) и стеариновой кислоты. Причем была использована большая доля монопальмитата сахарозы 25 вес.% в расчете на используемое активное вещество. Такая высокая доля при приготовлении композиций с высоким содержанием активного вещества является нежелательной из-за получаемого общего веса. В европейской заявке ЕР-А 0385846 описано приготовление депо-таблеток, содержащих в качестве активного вещества вальпроат натрия и вальпроиновую кислоту, с применением высоковязкой гидроксипропилметилцеллюлозы в качестве пролонгирующего средства, которые затем были покрыты пленкой из полиакрилата или метакрилата (Eudragit). Пленочное покрытие имеет основной недостаток, а именно, первоначальное действие пленки при делении таблетки ухудшается или полностью теряется. В европейской заявке ЕР-А 0133110 описано применение Eudragit в комбинации с этилцеллюлозой в качестве пролонгирующего средства для депо-таблеток, содержащих вальпроат натрия и вальпроиновую кислоту. Причем этилцеллюлозу вводят в виде раствора в органическом растворителе, таком как ацетон или этанол. Применение органических растворителей, однако, является недостатком из-за их горючести и ядовитости для крупномасштабного фармацевтического производства. Также высокая доля Eudragit, по меньшей мере, 10 вес.% в расчете на содержание активного вещества, нежелательна для высококонцентрированных пролонгированных композиций. 3 В японской патентной заявке JP-86/248211 описано применение эфиров жирных кислот и сахарозы или других поверхностно-активных вспомогательных веществ для получения лекарственных препаративных форм, содержащих вальпроат кальция, причем содержание 0,9 вес.% сложного эфира сахара в расчете на вальпроат кальция при рН 1 вызывает полное растворение 224 мг таблетки вальпроата кальция в течение 27-46 мин. Напротив, изготовленная без сложного эфира сахара контрольная таблетка растворяется только через 120 мин. В немецкой патентной заявке DD-A 295543 описано применение 3 частей вальпроата кальция, 1 части полностью омыленного поливинилового спирта и 2 частей частично омыленного поливинилового спирта для приготовления пролонгированных композиций, причем степень пролонгации должна зависеть от соотношения между полностью и частично омыленным поливиниловым спиртом. Недостатком этого изобретения является, во-первых, высокая доля вспомогательных веществ, поскольку это приводит при высоких концентрациях к экстремально высокой массе брутто пероральных лекарственных форм. С другой стороны, применяемый в качестве вспомогательного вещества поливиниловый спирт трудно получить с необходимой для фармацевтической продукции степенью чистоты. Задачей предлагаемого изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая вальпроат кальция, с пролонгированным высвобождением активного вещества, которая может содержать до 900 мг или более (например, 1000 мг) вальпроата кальция, и способ ее получения. Пролонгированные готовые препаративные формы согласно изобретению должны при этом иметь по возможности меньший суммарный вес (вес брутто) и по возможности быть делимыми. Задача согласно изобретению решается применением комбинации, по меньшей мере,одного акрилового полимера и одного сложного эфира сахара в качестве пролонгирующего средства. Под вальпроатом кальция понимают все кальциевые соли вальпроиновой кислоты и их комплексы с вальпроиновой кислотой, водой или другими растворителями. Получение вальпроата кальция описано в немецких патентах DD 215530, DD 215531, DD 215533 и DD 293053. Подходящими комплексами являются, например, димеры из одной молекулы вальпроиновой кислоты и 1/2 моля вальпроата кальция,как это описано в европейской патентной заявке ЕР-А 34172, полимерные кальциевые соли вальпроиновой кислоты, состоящие из мономеров, в которых каждые четыре остатка вальпроиновой кислоты ассоциированы с ионом кальция (ЕР-А 141267), или комплекс, состоя 002695 4 щий из 1 моля вальпроата кальция и 3 молей вальпроиновой кислоты (ЕР-А 282834). Предпочтительным является кальцийбис(ди-н-пропилацетат), образованный из 1 моля кальция и 2 молей вальпроиновой кислоты. Вальпроат кальция при нормальном атмосферном давлении может находиться в виде дигидрата (примерно 9,9% воды), 1/3-гидрата (примерно 3,5-3,7% воды) или 1/4-гидрата (примерно 2/2% воды). При пониженном давлении может быть достигнуто также более низкое содержание кристаллизационной воды. При этом вода может также находиться на поверхности в адсорбционно-связанной форме. Предпочтительными являются гидраты вальпроата кальция, причем особенно предпочтительными являются дигидрат вальпроата кальция и вальпроат кальция с содержанием воды 3,6 вес.%. Предпочтительно в качестве исходного материала при получении используют дигидрат. 1/3-Гидрат (примерно 3,6% воды) предпочтительно находится в целевом продукте после стадии сушки. Пригодные согласно изобретению акриловые полимеры типа Eudragit подробно описаны в публикациях Handbook of Pharmaceutical Excipients, Hrsg.: Ainley Wade u. Paul J. Weber, в главе "Polymethacrylates", 2. Auflage, The Pharmaceutical Press, London, 1994, c. 362-365 и Herbert P. Fiedler, Lexicon der Hilfsstoffe fr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, том 1,(том 9 ряда "Der pharmazeutische Betrieb"), издво Cantor Aulendorf, 3. приложение, 1989, с. 486487. Названные литературные источники приведены в настоящем описании в качестве ссылок. Подходящими акриловыми полимерами являются сополимеры этилакрилата и метилметакрилата в соотношении 2:1 (Eudragit NE),сополимер этилакрилата и метилметакрилата с незначительным содержанием четвертичных аммониевых групп в соотношении 1,0:2,0:0,1(Eudragit RS) и сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 (Eudragit L) и в соотношении 1:2 (Eudragit S). Названные соотношения для сополимеров являются предпочтительными. Но могут также быть использованы сополимеры с другими соотношениями или полимеры полиэтилакрилат, полиметилметакрилат и полиметакриловая кислота. Предпочтительными являются EudragitNE, Eudragit L и их смеси. Могут также быть использованы EudragitFa. MarchandChie GmbH, Mainz, Германия). Сложные эфиры cахаров согласно изобретению характеризуются тем, что имеют значение ГЛБ (ГЛБ = гидрофильно-липофильный баланс) больше 10, предпочтительно между 14 и 16, особенно предпочтительно 15 и обладают растворимостью в воде при 25 С не более чем 1 часть сложного эфира:100 частей воды (весовые 5 части) и от 60 до 80 С растворимостью, по меньшей мере, 1 часть сложного эфира:10 частей воды (весовые части). Значение ГЛБ приведено в цифровой системе, которая описывает гидрофильно-липофильное равновесие поверхностно-активных веществ. Значения ГЛБ приведены, например, Herbert Stricker (Hrsg.) в"Physikalische Pharmazie", 3. Издание, с. 96 и 97,1987. Подходящими сложными эфирами сахаров являются, например, пальмитат или стеарат сахарозы. Предпочтительным сложным эфиром сахара является пальмитат сахарозы с содержанием примерно 70% монопальмитата. Особенно предпочтительным является пальмитат сахарозы с содержанием примерно 70% монопальмитата и примерно 20% дипальмитата и примерно 10% трипальмитата, например, получаемый от фирмы Fa. Mitsubishi, Япония. Относительно структуры и известных свойств сложных эфиров сахаров описано Herbert P. Fiedler, Lexiсon der Hilfsstoffe fr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, том 2,(том 9 ряда "Der pharmazeutische Betrieb"), издательство Cantor Aulendorf, 3. Издание, 1989, с. 1064-1067. Названные литературные источники приведены в настоящем описании в качестве ссылок. Композиции согласно изобретению предпочтительно могут также содержать средство против слипания, как, например, тальк. Дополнительно могут содержаться в качестве подходящих вспомогательных средств смазывающие средства, как, например, стеарат магния, стеариновая кислота или стеарилфумарат натрия, и/или наполнитель, такой как микрокристаллическая целлюлоза или моногидрат лактозы. Содержание вальпроата кальция в композиции согласно изобретению может составлять между 150 и 900 мг или выше (например, 1000 мг), предпочтительно между 250 и 600 мг на разовую дозу. Неожиданно показано, что желаемый пролонгирующий эффект достигается уже при очень низком содержании полиакрилата, от 2 до 8 вес.% в расчете на используемое активное вещество. Согласно предпочтительной форме выполнения эффективным для желаемого пролонгирования является содержание Eudragit NE в интервале от 1 до 5 вес.%, предпочтительно от 2 до 3 вес.%, особенно предпочтительно около 2 вес.% и содержание Eudragit L от 1 до 3 вес.%,предпочтительно от 2 до 3 вес.%, особенно предпочтительно примерно 2,5 вес.% в расчете на активное вещество. Содержание сложного эфира сахара может находиться в интервале от 0,9 до 10 вес.%,предпочтительно от 4 до 6 вес.%, особенно 6 предпочтительно примерно 5 вес.% в расчете на активное вещество. Согласно предпочтительной форме выполнения требуется фармацевтическая композиция,которая характеризуется тем, что она содержит от 150 до 1000 мг вальпроата кальция, от 1 до 5 вес.%, предпочтительно от 2 до 3 вес.% EudragitNE, особенно предпочтительно около 2 вес.%, от 1 до 3 вес.%, предпочтительно от 2 до 3 вес.%,особенно предпочтительно примерно 2,5 вес.%Eudragit L и от 0,9 до 10 вес.%, предпочтительно от 4 до 6 вес.%, особенно предпочтительно примерно 5 вес.% пальмитата сахарозы, причем все весовые проценты приведены в расчете на используемый вальпроат кальция. Полиакрилаты могут использоваться в виде водной дисперсии, причем предпочтительной является 30 вес.% дисперсия в воде. Водный раствор сложного эфира сахара при температуре воды от 60 до 80 С может содержать от 10 до 20 вес.% сложного эфира сахара. Сложный эфир сахара может использоваться в виде водного раствора, причем предпочтительным является от 10 до 20 вес.% раствор. Предпочтительно используемый в качестве сложного эфира сахара пальмитат сахарозы состоит до 70% из моноэфира и растворяется при температуре 70 С в воде в концентрации от 10 до 20 вес.% пальмитата сахарозы, в то время как при 25 С он плохо растворим в воде. В предпочтительной форме выполнения предложенная фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением активного вещества, содержащая вальпроат кальция, представлена в виде таблетки с содержанием активного вещества 600 мг. Эта таблетка может иметь продолговатую форму и дополнительно содержать насечку для деления на две части или три круговые насечки для деления на четыре части. Кроме того, она может иметь также другие формы и нарезки для деления на части. Эта таблетка может быть снабжена пленочным покрытием, которое может содержать подходящее вкусовое или красящее средство. Фармацевтическая композиция согласно изобретению проявляет приемлемое с медицинской точки зрения высвобождение in vitro. Только смешением, например, от 2 до 4,5 вес.% акрилового полимера в отсутствие сложного эфира сахара получают только неполное высвобождение через 12-16 ч (см. диаграмму). Один сложный эфир сахара не вызывает названного пролонгирования. Неожиданно только использование предложенной согласно изобретению комбинации, например 5 вес.% сложного эфира сахара, который, со своей стороны, вызывает максимальное замедление высвобождения вальпроата кальция только 4 ч, позволяет регулировать профиль высвобождения во временном интервале от 4-12 до 4-16 ч; причем, например, 50-70% высвобождение достигается через 4 ч и полное высвобождение максимум 7 через 12-16 ч. Предложенные комбинации акрилового полимера и сложного эфира сахара для пролонгирования высвобождения вальпроиновой кислоты являются, таким образом, новыми и обладают изобретательским уровнем. Введение фармацевтических композиций согласно изобретению может осуществляться путем ежедневного одно- или многократного перорального приема. Согласно этой предложенной схеме дозирования возможно лечение эпилепсии, мигреней и маниакально-депрессивных заболеваний. На фиг. 1 а показана таблетка продолговатой формы с насечкой для деления на одной стороне на виде сверху. На фиг. 1b такая таблетка показана на виде сбоку. На фиг. 2 а показана на виде сверху таблетка продолговатой формы с тремя круговыми насечками для деления. При такой форме насечки находятся также у перемычки. На фиг. 2b эта таблетка показана на виде сбоку. Дополнительным объектом данного изобретения является способ получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением активного вещества, содержащей вальпроат кальция, предусматривающий стадию внесения в вальпроат кальция водной дисперсии, содержащей Eudragit NE или Eudragit RS или их смесь, водной дисперсии, содержащейEudragit L, или Eudragit S, или шеллак, или их смесь, и водного раствора сложного эфира сахара, в случае необходимости, внесение подходящих вспомогательных веществ, таких как тальк,микрокристаллическая целлюлоза и стеарат магния, и, в случае необходимости, одну или несколько стадий сушки, при этом образуется смесь для таблетирования, которую затем прессуют в таблетки. В предпочтительной форме выполнения получают водную дисперсию, содержащую EudragitEudragit NE, Eudragit RS, Eudragit L,Eudragit S, шеллак и сложный эфир сахара имеют описанные выше значения. В предпочтительной форме выполнения осуществляют внесение в вальпроат кальция в следующем порядке: 1) Eudragit NE, или EudragitRS, или их смесь, 2) Eudragit L, или Eudragit S,или шеллак, или их смесь и 3) сложный эфир сахара, каждый раз с последующей стадией сушки. Однако добавление может осуществляться также в другом порядке. Неожиданно было показано, что получение предложенных фармацевтических композиций возможно при применении водных растворов сложных эфиров сахаров. Водные растворы сложных эфиров сахаров могут быть добавлены в виде теплых или горячих растворов. Предпочтительно добавление водных растворов сложных эфиров сахаров должно осуществляться 8 таким образом, чтобы вода могла полностью или частично испаряться. Это может быть достигнуто, например, в подходящем осушительном устройстве с псевдоожиженным слоем или в продуваемом перемешивающем устройстве. Предложенные согласно изобретению фармацевтические композиции могут быть использованы для лечения эпилепсии (в частности, для профилактики приступов большой эпилепсии, миоклонических приступов и краткого затемнения сознания при первичной общей эпилепсии), маниакально-депрессивных заболеваний и мигреней у млекопитающих, в частности у человека. Понятие лечения должно охватывать все мероприятия в рамках терапии и/или профилактики заболеваний. Понятие млекопитающие включает здесь,в частности, людей всех возрастов и стадий развития и обоих полов, а также домашних животных, таких как собаки и кошки, и сельскохозяйственных животных, таких как лошади, коровы,овцы и козы. Под эпилепсией понимают все типы приступов, относящиеся к такой картине заболевания. Все формы и степени тяжести мигреней и заболеваний маниакально-депрессивных форм поддаются лечению предложенными согласно изобретению композициями. Введение фармацевтических композиций осуществляют перорально. Число и дозы ежедневного приема зависят от вида и степени тяжести заболевания, так же как и от возраста и состояния здоровья пациента. Так, лечение эпилепсии, например, может проводиться путем одно- или двукратного ежедневного перорального введения предложенной композиции. Следующие примеры и сравнительные примеры должны более подробно пояснять изобретение, не ограничивая изобретение этими примерами. Пример 1. В 666,0 г дигидрата вальпроата кальция(30 вес.%) (Eudragit NE 30 D) и после этого воду дисперсии удаляли сушкой. Затем вносили 50,0 г 30%-ной водной дисперсии сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (Eudragit L 30 D55), а также 8 г суспендированного талька, и затем воду дисперсии удаляли сушкой. На третьей стадии вносили 10 вес.% водный раствор сложного эфира сахара, содержащий 30 г сложного эфира сахара, и после этого внесенную воду, а также гидратную воду активного вещества удаляли сушкой до 3,6 вес.% в расчете на активное вещество. Получают смесь для таблетирования с 20,0 г микрокристаллической целлюлозы и 3,0 г стеарата магния. После этого прессуют в пригодную для деления таблетку. 9 Состав полученной таблетки, мг: Вальпроат кальция Поли(этилакрилатметилметакрилат) (Eudragit NE) Поли(метакриловая кислотаэтилакрилат) (Eudragit L) Тальк Пальмитат сахарозы Микрокристаллическая целлюлоза Стеарат магния Пример 2. В 666,0 г дигидрата вальпроата кальция вносили 50,0 г 30%-ной дисперсии поли(этилакрилат-метилметакрилата) (Eudragit NE 30 D) и после этого воду дисперсии удаляли сушкой. Затем вносили 50,0 г 30%-ной дисперсии сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата(Eudragit L 30 D-55), а также 8 г суспендированного талька, и затем воду дисперсии удаляли сушкой. На третьей стадии вносили 10 вес.% водный раствор сложного эфира сахара, содержащий 30 г сложного эфира сахара, и после этого внесенную воду, а также гидратную воду активного вещества удаляли сушкой до 3,6 вес.% в расчете на активное вещество. Получают смесь для таблетирования с 20,0 г микрокристаллической целлюлозы и 3,0 г стеарата магния. После этого прессуют в пригодную для деления таблетку. Состав полученной таблетки, мг: Вальпроат кальция 600 Поли(этилакрилатметилметакрилат) 15 Поли(метакриловая кислотаэтилакрилат) 15 Тальк 8 Пальмитат сахарозы 30 Микрокристаллическая целлюлоза 20 Стеарат магния 3 Пример 3. В 666,0 г дигидрата вальпроата кальция вносили 34,0 г 30%-ной дисперсии поли(этилакрилат-метилметакрилата) (Eudragit NE 30 D) и после этого воду дисперсии удаляли сушкой. Затем вносили 50,0 г 30%-ной дисперсии сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата(Eudragit L 30 D-55), а также 8 г суспендированного талька, и затем воду дисперсии удаляли сушкой. На третьей стадии вносили 10 вес.% водный раствор сложного эфира сахара, содержащий 30 г сложного эфира сахара, и после этого внесенную воду, а также гидратную воду активного вещества удаляли сушкой до 3,6 вес.% в расчете на активное вещество. Получают смесь для таблетирования с 20,0 г микрокристаллической целлюлозы и 3,0 г стеарата магния. После этого прессуют в пригодную для деления таблетку. 10 Состав полученной таблетки, мг: Вальпроат кальция Поли(этилакрилатметилметакрилат) (Eudragit NE) Поли(метакриловая кислотаэтилакрилат) (Eudragit L) Пальмитат сахарозы Тальк Микрокристаллическая целлюлоза Стеарат магния Пример 4. В 666,0 г дигидрата вальпроата кальция вносили 80,0 г 30%-ной дисперсии поли(этилакрилат-метилметакрилата) (Eudragit NE 30 D) и после этого воду дисперсии удаляли сушкой. Затем вносили 40,0 г 30%-ной дисперсии сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата(Eudragit L 30 D-55), а также 8 г суспендированного талька, и затем воду дисперсии удаляли сушкой. На третьей стадии вносили 10 вес.% водный раствор сложного эфира сахара, содержащий 30 г сложного эфира сахара, и после этого внесенную воду, а также гидратную воду активного вещества удаляли сушкой до 3,6 вес.%. Получают смесь для таблетирования с 20,0 г микрокристаллической целлюлозы и 3,0 г стеарата магния. После этого прессуют в пригодную для деления таблетку. Состав полученной таблетки, мг: Вальпроат кальция 600 Поли(этилакрилатметилметакрилат) (Eudragit NE) 24 Поли(метакриловая кислотаэтилакрилат) (Eudragit L) 12 Тальк 8 Пальмитат сахарозы 30 Микрокристаллическая целлюлоза 20 Стеарат магния 3 Пример 5 (500 г). Приготовление осуществляли аналогично примеру 1 с применением 555 г дигидрата вальпроата кальция, 33,3 г 30%-ной дисперсии поли(этилакрилат-метилметакрилата) (Eudragit NE 30 D), 41,7 г 30%-ной дисперсии пoли(метакриловой кислоты-этилакрилата) (Eudragit L 30 D-55),6,67 г талька, 25 г пальмитата сахарозы, а также 16,67 г микрокристаллической целлюлозы и 2,5 г стеарата магния. Состав полученной таблетки, мг: Вальпроат кальция 500 Поли(этилакрилатметилметакрилат) (Eudragit NE) 10 Поли(метакриловая кислотаэтилакрилат) (Eudragit L) 12,5 Пальмитат сахарозы 25 Тальк 6,67 Микрокристаллическая целлюлоза 16,67 Стеарат магния 2,5 11 Пример 6 (300 мг). Приготовление осуществляли аналогично примеру 1 с применением 666 г дигидрата вальпроата кальция, 40,0 г 30%-ной дисперсии поли(этилакрилат-метилметакрилата)(сложный эфир сахарозы 15) 15 Тальк 4 Микрокристаллическая целлюлоза 10 Стеарат магния 1,5 Пример 7 (250 мг). Приготовление осуществляли аналогично примеру 1 с применением 555 г дигидрата вальпроата кальция, 33,3 г 30%-ной дисперсии поли(этилакрилат-метилметакрилата) (Eudragit(Eudragit L) 6,25 Пальмитат сахарозы 12,5 Тальк 3,3 Микрокристаллическая целлюлоза 8,3 Стеарат магния 1,25 Сравнительные примеры 1-3. Сравнительный пример 1 (только сложный эфир сахара). Приготовление осуществляли аналогично примеру 1 с применением 666 г дигидрата вальпроата кальция, 30,0 г пальмитата сахарозы,а также 20,0 г микрокристаллической целлюлозы и 3,0 г стеарата магния. Состав полученной таблетки, мг: Вальпроат кальция 600 Пальмитат сахарозы 30 Микрокристаллическая целлюлоза 20 Стеарат магния 3 Сравнительный пример 2 (только поли(этилакрилат-метилметакрилат. 12 Приготовление осуществляли аналогично примеру 1 с применением 666 г дигидрата вальпроата кальция, 40,0 г 30%-ной дисперсии поли(этилакрилат-метилметакрилата) (Eudragit(этилакрилат-метилметакрилат) и поли(метакриловая кислота-этилакрилат. Приготовление осуществляли аналогично примеру 1 с применением 666 г дигидрата вальпроата кальция, 40,0 г 30%-ной дисперсии поли(этилакрилат-метилметакрилата) (EudragitNE 30 D), 50,0 г 30%-ной дисперсии поли(метакриловой кислоты-этилакрилата) (Eudragit L 30 D-55), 8,0 г талька, а также 20,0 г микрокристаллической целлюлозы и 3,0 г стеарата магния. Состав полученной таблетки, мг: Вальпроат кальция 600 Поли(этилакрилатметилметакрилат) (Eudragit NE) 12 Поли(метакриловая кислотаэтилакрилат) (Eudragit L) 15 Тальк 8 Микрокристаллическая целлюлоза 20 Стеарат магния 3 Исследование процесса высвобождения активного вещества На диаграмме представлено пролонгированное высвобождение активного вещества предложенной таблетки согласно примеру 1 в сравнении с таблеткой согласно сравнительным примерам 1-3. Очевидно, что только при использовании предложенной композиции, содержащей вальпроат кальция, акриловый полимер и сложный эфир сахара, полное высвобождение происходит в течение 12 ч. Напротив,применение только сложного эфира сахара(сравнительный пример 1) приводит к более быстрому высвобождению в течение 4 ч, тогда как применение только поли(этилакрилатметилметакрилата) (сравнительный пример 2) и поли(этилакрилат-метилметакрилата) с поли(метакриловой кислотой-этилакрилатом) (сравнительный пример 3) ведет к полному высвобождению при рН 6,8 через 24 ч или позднее. Изучение процесса высвобождения активного вещества проводили в боратном буферном растворе при рН 6,8 (по Palitzsch) с применением аппарата с лопастной мешалкой по общей методике Ph. Eur. 2.9.3. Количественное определение вальпроиновой кислоты осуществляли методом газовой хроматографии. 13 Далее показано, что предложенная смесь для таблетирования согласно примеру 1 может хорошо прессоваться в таблетки. Напротив,смесь для таблетирования согласно сравнительным примерам 2 и 3, спрессованная в таблетки,склонна к прилипанию к таблетирующему устройству. Неприлипаемость предложенной смеси для таблетирования представляет собой особое преимущество, в частности, в случае сложных форм, таких как таблетки с тремя круговыми насечками (например, таблетки согласно фиг. 2 а и 2b). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением активного вещества, отличающаяся тем, что она содержит вальпроат кальция, по меньшей мере, один акриловый полимер и, по меньшей мере, один сложный эфир сахара. 2. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что акриловый полимер выбран из группы, состоящей из Eudragit NE, Eudragit L, Eudragit S, Eudragit RS и их смесей. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что часть акрилового полимера заменена шеллаком. 4. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что сложный эфир сахара имеет значение гидрофильнолипофильного баланса ГЛБ более 10, предпочтительно от 14 до 16, особенно предпочтительно от 15 до 16, и растворимость в воде при 37 С не более чем 1 часть сложного эфира сахара на 100 частей воды, и растворимость в воде при 6080 С, по меньшей мере, 1 часть сложного эфира сахара на 10 частей воды, каждый раз рассчитанную по весу. 5. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что сложный эфир сахара представляет собой пальмитат или стеарат сахарозы. 6. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-5, отличающаяся тем, что сложный эфир сахара пальмитат сахарозы является примерно на 70 вес.% монопальмитатом сахарозы в расчете на пальмитат сахарозы. 7. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что она содержит от 150 до 1000 мг вальпроата кальция, от 1 до 5 вес.%, предпочтительно от 2 до 3 вес.%,особенно предпочтительно примерно 2 вес.%Eudragit NE, от 1 до 3 вес.%, предпочтительно от 2 до 3 вес.%, особенно предпочтительно около 2,5 вес.% Eudragit L и от 0,9 до 10 вес,%,предпочтительно от 4 до 6 вес.%, особенно предпочтительно около 5 вес.% пальмитата сахарозы, причем весовые проценты каждый раз рассчитаны на вальпроат кальция. 14 8. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-7, отличающаяся тем, что она представлена в виде делящейся таблетки. 9. Фармацевтическая композиция по п.8,отличающаяся тем, что таблетка или полученная из нее часть обеспечивает in vitro при рН 6,8 пролонгированное высвобождение активного вещества максимум на 70% через 4 ч и полное высвобождение через 12-16 ч каждый раз в расчете на содержание активного вещества. 10. Способ получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением активного вещества, содержащей вальпроат кальция, по одному из пп.1-9, отличающийся стадиями внесения в вальпроат кальция водной дисперсии, содержащей Eudragit NE, или Eudragit RS, или их смесь, водной дисперсии, содержащей Eudragit L, или Eudragit S, или шеллак, или их смесь, и водного раствора сложного эфира сахара, в случае необходимости,внесением подходящих вспомогательных веществ, таких как тальк, микрокристаллическая целлюлоза и стеарат магния и, в случае необходимости, одной или более стадиями сушки с получением смеси для таблетирования, которую затем прессуют в таблетки. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что добавления к вальпроату кальция осуществляют в следующем порядке: 1) Eudragit NE, или Eudragit RS, или их смесь, 2) Eudragit L, или Eudragit S, или шеллак, или их смесь и 3) сложный эфир сахара, каждый раз с последующей сушкой. 12. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что водная дисперсия, содержащая Eudragit L, или Eudragit S, или шеллак, или их смесь, дополнительно содержит тальк. 13. Способ по одному из пп.10-12, отличающийся тем, что используемый сложный эфир сахара имеет значение гидрофильнолипофильного баланса ГЛБ более 10, предпочтительно от 14 до 16, особенно предпочтительно от 15 до 16, растворимость в воде при 37 С не более чем 1 часть сложного эфира сахара на 100 частей воды и растворимость в воде при 6080 С, по меньшей мере, 1 часть сложного эфира сахара на 10 частей воды, каждый раз рассчитанную по весу. 14. Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением активного вещества, отличающаяся тем, что она приготовлена по способу согласно одному из пп.10-13. 15. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-9 и 14 для лечения эпилепсии человека и других млекопитающих. 16. Применение по п.15, отличающееся тем, что лечение эпилепсии осуществляют путем одно- или двукратного ежедневного перорального введения. 17. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-9 и 14 для лечения мигреней человека и других млекопитающих. 18. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-9 и 14 для лечения ма 16 ниакально-депрессивных заболеваний человека и других млекопитающих. Фиг. 1a Фиг. 2b Диаграмма: Высвобождение in vitro активного вещества предложенной таблеткой согласно примеру 1 в сравнении с таблетками согласно сравнительным примерам 1-3 при рН 6,8.