Гранулы липоевой кислоты

Настоящее изобретение относится к средствам, основанным на липоевой кислоте или ее аналогах. 1,2-Дитиолан-3-пентиновая кислота (обычно известная как липоевая или тиоктиновая кислота) является активным компонентом с антиоксидантной активностью, который используется для лечения ряда заболеваний, включая болезни печени и желчной системы, полинейропатии,диабетические полинейропатии, вирусные инфекции, гиперхолистеринемию, дислипидемию,болезни почек, болезнь Альцгеймера, онкологию и др. Это соединение улучшает обмен веществ и используется в качестве поддерживающего лечения в некоторых фармакологических способах лечения или терапии, как, например, в химиотерапии или у пациентов, подверженных циклам гемодиализа, или у пациентов, проходящих детоксикационное лечение (детоксикацию). Цель настоящего изобретения - использование гранулы (pellet) для приготовления лекарства,применимого при лечении патологических заболеваний, реагирующих на лечение липоевой кислотой, а также использование этих гранул в качестве питательных (пищевых) добавок и для их приготовления. В настоящем изобретении описываются гранулы липоевой кислоты, состоящие из инертных ядер, покрытых липоевой кислотой (активные ядра) и далее покрытых сначала полимерным покрытием с изолирующей функцией и затем вторым полимерным покрытием, а также различные варианты их приготовления и подготовки. Формулы (составы) для пищевого использования также являются целью этого изобретения. Гранулы липоевой кислоты можно использовать в пищевой промышленности как питательные добавки для конкретного пищевого продукта, например для пищевого продукта с кислым рН.(IE); ЛАБОРАТОРИО ХИМИКО ИНТЕРНАЦИОНАЛЕ С.П.А. (IT) Область изобретения Настоящее изобретение относится к средствам, основанным на липоевой кислоте или ее аналогах. Уровень техники 1,2-Дитиолан-3-пентиновая кислота (обычно известная как липоевая или тиоктиновая кислота) является активным компонентом с антиоксидантной активностью, который используется для лечения ряда заболеваний; более того, многие клинические исследования применения в новых лечебных целях осуществляются в различных центрах и больницах. Болезни печени и желчной системы, полинейропатии, диабетические полинейропатии, полинейропатии, связанные с другими болезнями, отравление грибами, слабоумие (деменция), вирусные инфекции,гиперхолестеринемия (повышенное содержание холестерина в крови), дислипидемия, болезни почек,болезнь Альцгеймера, опухолевые патологии - это примеры хорошо обоснованных (общепринятых) или экспериментальных способов лечения, использующих это вещество. Это соединение также интересно,потому что оно улучшает обмен веществ и используется как поддержка в некоторых фармакологических способах лечения или терапии, как, например, способы лечения, включая прием химиотерапевтических агентов, или у пациентов, подверженных циклам гемодиализа, или у пациентов, проходящих детоксикационное лечение (детоксикацию). Приготовление твердой лечебной дозированной формы, основанной на липоевой кислоте, имеет ряд проблем, связанных с биодоступностью, а также относящихся к производственному процессу, выбору конкретных химических форм активного соединения, стабильностью соединения. Соединение плохо растворяется в воде, оно имеет низкую точку плавления и нестабильно при разных условиях окружающей среды, что вызывает получение продуктов полимеризации, вероятно, состоящих из линейных цепей 6,8-дитиоктоновой (dithiooctanoic) кислоты, соединенной дисульфидными связями (B.V. Richards и др. JACS, 78, 1956, 6148-6149; JACS, 78, 1956, 5079-81). В уровне техники описываются разнообразные формулы приготовления, пригодные для орального введения; однако эти формулы еще не решили проблем, относящихся к этому активному соединению. Например, фармацевтические составы, основанные на липоевой кислоте, приготовлялись с обеспечением уровней липоевой кислоты в плазме в течение более 4 ч (ЕР 1082107, Res Medical Institute); эти составы с контролируемым высвобождением являются таблетками или множественными единичными дозовыми формами (например, инертными ядрами, покрытыми липоевой кислотой и кишечным (энтерическим) покрывающим агентом), полученным грануляцией липоевой кислоты с последующим добавлением сополимеров сложного полиэфира метакрилата (methacrylate ester copolymers). Таблетки с регулируемым высвобождением, содержащие, например, липоевую кислоту, характеризующиеся присутствием конкретных сополимеров, обеспечивающих хорошее механическое сопротивление во время компрессии (сжатия), также известны (US 20050152977 Roehm). Таблетки, основанные на соли натрия липоевой кислоты, были приготовлены непосредственным сжатием (прямым прессованием); полученные таблетки затем покрывали гастроэнтерической (желудочно-кишечной) мембраной; эти таблетки проявляют улучшенную биологическую доступность по сравнению с таблетками, содержащими активное соединение в кислотной форме (US 6348490, Asta). Краткое изложение изобретения Как ни удивительно, в настоящее время обнаружено, что формы с липоевой кислотой можно получить из инертных ядер, покрытых снаружи липоевой кислотой. Полученные активные ядра покрыты первым слоем изолирующего полимерного материала и затем полимерным покрытием, которое нерастворимо в рН желудка. Подробное описание изобретения Термин "липоевая кислота", используемый в данном изобретении, содержит рацемическую смесь и любую другую смесь (в разных долях) R(+) и S(-) энантиомеров, а также чистые формы отдельных энантиомеров R(+) и (R-). В дополнение к кислотной форме указанный термин также включает в себя также солевые формы. Соли липоевой кислоты с карнитином (WO 04094403) также включены в солевые формы. Можно использовать коммерчески доступную липоевую кислоту или липоевую кислоту можно получить согласно способам, описанным, например, в WO 02300917, WO 02300918, WO 02300919, MI 200A00466. Гранулы этого изобретения состоят из инертных ядер с липоевой кислотой (ниже определены как"активные ядра" ("active cores" и затем покрытые двумя полимерными покрытиями: внутренний изолирующий слой и внешняя полимерная мембрана, которая нерастворима в кислотном рН. Инертные ядра можно выбрать из сахарозных ядер, микрокристаллических ядер целлюлозы или ядер, выполненных из других инертных материалов. Ядра разных размеров можно закупить (они коммерчески доступны) и выбрать на основании желаемого размера. Например, монокристаллические ядра целлюлозы (Cellets) продаются с размером распределения частиц от 200 до 355 мкм (более 96%) или от 100 до 200 мкм (более 96%); такие ядра имеют объемную плотность 0,80 к/кв.см; нерастворимы в воде и этаноле и имеют уровень сферичности 0,90. Сахарозные ядра продаются под названием "сахарные сферы"; например, можно использовать сахарные сферы размером 35 с гранулометрией более 425 мкм,больше или равно 90%; больше 600 мкм равно или меньше 10%; больше 710 мкм = 0%, объемная плот-1 021501 ность после стабилизации 0,8-11 г/мл. Инертные ядра имеют то преимущество, что их размер определен и однороден. Следовательно, покрытия из липоевой кислоты приводят к получению активных ядер однородного размера, что обеспечивает высокую воспроизводимость конечного продукта. Более того, использование этих инертных ядер позволяет "нагрузить" большое количество липоевой кислоты и потому получить конечные продукты,имеющие высокое содержание активного соединения. Еще одно преимущество использования инертных ядер представляет то, что можно приготовлять продукты на основе липоевой кислоты, не включая этапы,ведущие к деградации липоевой кислоты; на деле, процесс приготовления гранулы согласно изобретению требует применения методов, которые позволяют сохранить химическую целостность липоевой кислоты. Количество липоевой кислоты, присутствующее в инертном ядре, зависит от вида и размера ядра,целей применения и от желаемой конечной дозы. Количество липоевой кислоты, примененное к ядру, в основном находится в диапазоне 5-60% от веса активного ядра, как определено выше; оптимальное количество определено экспертом в этой области. К полученному активному ядру добавлен изолирующий слой, состоящий из полимерного покрытия. Покрытие содержит один или несколько полимеров, включая гидроксипропил метилцеллюлозу (НРМС), (Opadry, Pharmacoat), что предпочтительно. Для этой цели можно использовать другие полимеры, как, например, гидроксипропилцеллюлоза (НРС), поливинилспирт (polyvinylalcohol), аравийская камедь, поливинилпирролидон, Kollidon A64 (со-поливидон), полиэтиленгликоль. Пример изолирующего покрытия - это взвесь НРС (Klucel LF) и тальк в этаноле. Это покрытие отделяет липоевую кислоту от внешнего гастрорезистентного полимерного слоя. Наконец, имеется внешняя полимерная оболочка, которая накладывается снаружи на активные ядра, покрытые изолирующим слоем. Это дополнительное покрытие может дать гастрозащитный (гастропротективный) эффект для гранул; как альтернатива, он дает гастрорезистивный эффект. Некоторые виды полимеров можно использовать для приготовления этого дополнительного покрытия. Примеры этого- это полимеры с рК, обеспечивающим их нерастворимость при низких значениях рН, обычно ниже 5. К представительным примерам относятся сложные эфиры целлюлозы и их производные (как, например,ацетат-фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат гидроксипропилметил целлюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметил целлюлозы), поливинил ацетат-фталат, сополимеры метакриловой кислоты и сложные эфиры метилакрилата, щеллак (shellak). Эти полимеры можно приобрести с зарегистрированными товарными знаками Cellacefate (ацетат-фталат целлюлозы), Eudragit L100,S100, L30D, Акватерик (ацетат-фталат целлюлозы), Aquoat (ацетат-фталат целлюлозы, гидроксипропил фталат метилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропил метилцеллюлозы), НР 55 (гидроксипропил фталат метилцеллюлозы). Это дополнительное внешнее покрытие можно также образовать смесью перечисленных выше полимеров или полимеров с аналогичными характеристиками или их смесей. Выбор смеси можно сделать, чтобы получить профиль высвобождения (кривая высвобождения, release profile),пригодный для желаемого конкретного применения. Общий вес полимерных покрытий (первое + второе покрытие) зависит от типа используемого ядра, от количества загруженной липоевой кислоты, от желаемого профиля растворимости; он может быть в диапазоне от 5 до 60%, предпочтительно от 10 до 60% по весу от общего веса гранулы; по общему весу гранулы это означает вес активного ядра плюс двойное полимерной покрытие. Поэтому это покрытие представляет собой однородный слой, который полностью изолирует липоевую кислоту от внешнего окружения. Второе покрытие может содержать пластификатор, выбранный из: триацитина, тибутил цитрата, триэтил цитрата, ацетил три-н-бутил цитрата диэтил фталата, дибутилсебацината (dibutyl sebacate). Пластификатор можно добавить в количестве, равном 330% по весу гастрорезистентного полимера, предпочтительно 8-25% по весу, еще предпочтительнее 10%. Выбор и количество пластификатора зависит от полимера, от вида покрытия, выбранного для напыления пленки (для пленочного покрытия) (органический растворитель, водный растворитель, взвесь, порошки). Данное изобретение относится также к способу приготовления гранулы липоевой кислоты, описанной выше, включающему следующие этапы: 1) нанесение липоевой кислоты на инертные ядра, что дает активные ядра; 2) нанесение полимерного изолирующего покрытия на активные ядра, полученные на этапе 1); 3) нанесение полимерного покрытия на активные ядра, полученные на этапе 2); 4) сушка и сбор покрытых активных ядер, полученных на этапе 3). Нанесение активного соединения выполняется на этапе 1) путем добавления липоевой кислоты в виде раствора, порошка или взвеси на ядра. В случае водной взвеси, липоевая кислота может быть суспендирована в воде либо в присутствии или в отсутствие лиганда. Использование лиганда, такого как метоцел (methocel - метилцеллюлоза), может улучшить характеристики взвеси, когда она используется на этапе нанесения. Вместо лиганда, или вместе с ним, можно добавить некоторые другие ингредиенты,чтобы повысить стабильность липоевой кислоты; примеры этих ингредиентов следующие: соли аммония, соли EDTA. В случае, если выбрано нанесение в растворимой форме, можно использовать, например, этанол,ацетон или другие растворители или их смеси. Также можно использовать другие смеси органических растворителей с буферными растворами, например, смеси буферных растворов этанола и фосфата. Эти смеси могут быть образованы буфером этанол/фосфат 50 мМ рН 6,8 в долях в диапазоне от 80:20 до 90:10. В этих растворах липоевая кислота является стабильной по меньшей мере в течение 24 ч, если хранится при комнатной температуре и защищена от света. Липоевая кислота растворяется в этих растворителях при оптимальной концентрации в диапазоне 20-30% по весу в зависимости от используемых растворителя или смеси растворителей. Наложение раствора липоевой кислоты на ядро осуществляется смачиванием и последующим испарением растворителя в присутствии воздуха при температуре ниже 40 С, предпочтительно в диапазоне 36-38 С. Этот способ дает активные ядра с низким содержанием остаточных растворителей. Этап 2) включает в себя покрытие активных ядер изолирующей полимерной пленкой. Полимер покрытия можно наносить, начиная с растворов или взвесей и выбирается из предварительно перечисленных. Растворитель, выбранный для диспергирования полимера, зависит от самого полимера и может быть водным или органическим растворителем. Можно также использовать коммерчески доступные растворы и полимерные взвеси. Это покрытие можно наносить на ядро посредством методов покрытия,обычно используемых в этой области техники, как, например, покрытие, наносимое в псевдоожиженном слое (instance fluid bed coating), резервуаре и т.д. Наконец, растворители удаляются методами, которые сохраняют химическую структуру липоевой кислоты нетронутой. Полимер наносится в количестве, которое меняется в зависимости от желаемого конечного продукта; также выбор изолирующего материала зависит от желаемой конечной формы. Этап 3) предполагает осаждение полимерного слоя на ядрах, покрытых изолирующим слоем. Для осаждения полимерного слоя используются полимерные растворы в органических растворителях, например, этанол, ацетон, или водные взвеси полимера. Полимеры выбираются из вышеперечисленных. Метод покрытия можно выбрать из методов, обычно используемых в этой области техники, работающих, например, в псевдоожиженном слое или в резервуаре. На этапе 4) гранулы высушиваются согласно процедурам, хорошо известным экспертам в этой области, позволяющим удаление остаточных растворителей из процесса производства. В течение этапов 1)3) процесса можно ввести этапы сушки, чтобы удалить остаточные растворители, используемые для получения промежуточных продуктов. Гастрорезистентность гранул этого изобретения можно оценить с помощью способа растворения Американской Фармакопеи USXXXIX, Общая глава 711, включая использование аппарата 1 (basket корзина) или аппарата 2 (paddle - лопатка). Используется двухэтапная среда растворимости. В первые два часа продукт выдерживается в растворе соляной кислоты, затем следует выдерживание в течение по меньшей мере еще 45 мин в фосфатном буфере рН 6,8. Способ позволяет измерять высвобождение липоевой кислоты через регулярные интервалы. Данное изобретение также включает в себя фармацевтические соединения для перорального введения, содержащие гранулы липоевой кислоты этого изобретения, смешанные с пригодными наполнителями. Благодаря своей особой структуре гранулы этого изобретения позволяют получать стабильные продукты простыми производственными процессами, тем самым, решая проблемы производства, возникающие из-за использования смесей липоевой кислоты с ингредиентами, отличными от тех, которые используются в гранулах этого изобретения. Гранулы этого изобретения можно применять как для приготовления капсул, например капсул мягкого или твердого желе, так и капсул с контролируемым выпуском(выбросом) пероральных взвесей, диспергируемых порошков, саше или любых других фармацевтических пероральных форм. Предпочтительные фармацевтические формы содержат 100, 300 или 600 мг липоевой кислоты на вводимую форму. Кроме того, можно также приготовить другие формы, содержащие более высокие количества липоевой кислоты, например 1 и 1,5 г с гранулами этого изобретения. Формулы (составы) для пищевого использования также являются целью этого изобретения. На деле в пищевой области гранулы липоевой кислоты можно использовать как питательные добавки для конкретного пищевого продукта, например для пищевого продукта с кислым рН. Более того, эти гранулы можно использовать для приготовления питательных (пищевых) добавок. Кроме того, цель этого изобретения - использование гранулы (pellet), как описано ранее, для приготовления лекарства, полезного при лечении патологических заболеваний, реагирующих на лечение липоевой кислотой, а также использование этих гранул в качестве питательных (пищевых) добавок. Далее изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими примерами. Экспериментальная часть Пример 1. 1 А. Приготовление ядер, нагруженных липоевой кислотой 25% по весу. Для приготовления раствора липоевой кислоты в этаноле 720 г липоевой кислоты выливаются в 2880 г этанола и перемешиваются до получения прозрачного раствора, раствор защищают от света и проводятся операции с постоянным потоком азота на поверхности. Этот раствор хранится замороженным. Для наложения раствора липоевой кислоты в этаноле на ядра используется инструмент ГлаттаGPCG-1 для псевдоожиженного слоя (a fluid bed Glatt GPCG-1), который снабжен вставкой Вурстера 6"si, разделяющими трубками со стандартным диаметром и длиной 200 мм, которые помещены на 15 мм от дна, пластиной TYPE "В" с металлической сеткой 300 мкм (50 меш), наконечником 0,8 мм. Глатт GPCG(Glatt GPCG-1) нагружен 2000 г сахарных сфер размером 35 (гранулометрия: 425 мкм 90%; 600 мкм 10%; 710 мкм = 0%, объемная плотность после затвердения 0,8-1,1 г/мл). Липоевая кислота наносится на сахарные сферы разбрызгиванием 3334 г раствора липоевой кислоты (20%) в этаноле (80%) с использованием следующих параметров процесса: давление разбрызгивания 1,5 бар, течение разбрызгиваемого раствора примерно 12 г/мин, температура продукта во время фазы разбрызгивания 34-37 С, отверстие створки 40-50%, скорость воздуха разжижения 3,5-4,5 м/с (поток 90115 куб.м/ч). Затем нагруженные липоевой кислотой ядра высушиваются в псевдоожиженном слое (fluidbed) в течение 15 мин при 35 С. Продукт выгружается и пропускается через сетку 840 мкм (примерно 20 меш). Остаточный этанол, присутствующий в гранулах, составляет 155 ч./млн (155 ppm). Этот этап процесса не влиял на стабильность липоевой кислоты. Фактически, содержание липоевой кислоты после этапа процесса остается тем же самым, что и измеренное до обработки (измеренное HPLC- высокоэффективной жидкостной хроматографией). 1 В. Наложение изолирующего слоя. Взвесь (суспензия) Klucel LF (3,0%) - тальк 75 мкм (1,5%) приготавливается в этаноле добавлением 90 г Klucel LF к 2865 г этанола; взвесь перемешивается до получения прозрачного раствора. Добавляется тальк в количестве 45 г 75 мкм, система перемешивается в течение всей фазы нанесения. Количество 2518 г загруженных липоевой кислотой ядер разбрызгивается с 641 г взвеси Klucel LFтальк в этаноле. Для этого нанесения используется описанный выше псевдоожиженный слой ГлаттGPCG-1 (Glatt GPCG-1 fluid bed equipment). Рабочие параметры следующие: давление разбрызгивания 1,5 бар, поток разбрызганной взвеси примерно 10 г/мин, температура продукта во время фазы разбрызгивания 32-34 С, отверстие створки 45-55%, скорость воздуха разжижения 4-5,5 м/с (поток 100-145 куб.м/ч). Затем продукт высушивается в течение 15 мин при 35 С, выгружается и пропускается через сетку 840 мкм (около 20 меш). Остаточный этанол, присутствующий в гранулах, составляет 123 ч./млн. Фактически, содержание липоевой кислоты после этапа процесса остается таким же, как и то, что измерено до обработки (измерено HPLC). 1 С. Нанесение полимерного гастрорезистентного слоя. Для приготовления взвеси НР 55 (7,50%) - тальк 75 мкм (3,75%) - триэтил цитрат (0,75%) - ацетон(8,00%) и этанол (80%); 1840 г этанола и 184 г ацетона взвешиваются в химическом стакане. Добавляется количество 172,5 г НР-55, взвесь перемешивается до полного растворения. Количества 17,25 г ТЕС и 86,25 г талька 75 мкм, соответственно, добавляются, и система перемешивается во время всей фазы нанесения. Количество 1,000 г гранул с изолирующим слоем покрывается напылением 2,083 г взвеси НР 55 тальк-триэтил цитрат в ацетоне и этаноле. Вышеописанное оборудование Глатт GPCG-1 используется для нанесения. Рабочие параметры следующие: давление разбрызгивания 1,5 бар, поток разбрызганной взвеси примерно 9 г/мин, температура продукта в течение фазы разбрызгивания 32-34 С, отверстие створки 45%, скорость воздуха разжижения 3,5-4 м/с (поток 90-105 куб.м/ч). Продукт высушивается в течение 25 мин при 35 С, затем выгружается и пропускается через сетку 1085 мкм (примерно 18 меш). Гранулы стабильны: содержание липоевой кислоты остается неизменным после хранения в течение 1 года, как при комнатной температуре, так и после хранения при 4 С (измерено HPLC). Более того,профиль высвобождения липоевой кислоты из гранул, хранящихся в течение 1 года при комнатной температуре или хранящихся при 4 С, остается в принципе тем же самым, что и полученный в новом (свежем) препарате (HCl 0,01 N, 2 ч; рН 6,8, фосфатный буфер, 37 С). Пример 2. 2 А. Приготовление ядер, нагруженных липоевой кислотой 25% w/w (по весу). Раствор липоевой кислоты в этаноле приготавливается, как описано в предыдущем примере. Раствор хранится замороженным. Для нанесения раствора липоевой кислоты в этаноле на ядра используется описанный выше инструмент Глатт GPCG-1. GPCG Глатт нагружается 2000 г сахарных сфер размером 35. Липоевая кислота наносится на сахарные сферы разбрызгиванием 3334 г раствора липоевой кислоты (20%) в этаноле (80%) с использованием параметров процесса, описанных в предыдущем примере. Нагруженные липоевой кислотой ядра затем высушиваются в псевдоожиженном слое (fluid bed) в течение 15 мин при 35 С. Продукт выгружается и пропускается через сетку 840 мкм. 2 В. Наложение изолирующего слоя. Взвесь Methocel E5 (4,97%)-Avicel PH105 (1,49%) (Метоцел (Methocel) - метилцеллюлоза, авицел(Avicel) - микрокристаллическая целлюлоза, далее по тексту - "Methocel" и "Avicel") приготавливается в этанол (74,37%) - ацетон (18,59%) - очищенной воде (0,58%) добавлением 54 г Methocel E5 к 808,2 г этанола; взвесь перемешивается до получения прозрачного раствора. Ацетон 202 г, очищенная вода 6,3 г и,наконец, 16,2 г Avicel PH105 добавляются и система перемешивается в течение всей фазы нанесения. Количество 1,100 г нагруженных липоевой кислотой ядер опрыскивается 710 г взвеси Methocel E5Avicel PH105 в этанол-ацетоочищенной воде. Вышеописанное оборудование Глатт CPCG-1 используется для нанесения при тех же условиях, что и выше. Затем продукт высушивается в течение 15 мин при 35 С,выгружается и пропускается через сетку 840 мкм. 2 С. Нанесение полимерного гастрорезистивного слоя. Для приготовления взвеси НР 55(7,50%) - тальк 75 мкм (3,75%) - триэтил цитрат (0,75%) в ацетоне(8,00%) и этаноле (80%) 184 г этанола и 184 г ацетона взвешиваются в химическом стакане. Количество 172,5 г НР-55 добавляется и взвесь перемешивается до ее полного растворения. 17,25 г ТЕС и 86,25 г талька 75 мкм соответственно добавляются, и система перемешивается во время всей фазы нанесения. Количество 1,000 г гранул, покрытых изолирующим слоем, разбрызгивается с 2,083 г взвеси НР 55 тальк-триэтил цитрат в ацетоне и этаноле. Вышеописанное оборудование Глатт GPCG-1 используется для нанесения. Рабочие параметры те же, что описаны для нанесения гастрорезистентного слоя в предыдущем примере. Продукт высушивается в течение 25 мин при 35 С, затем выгружается и пропускается через сетку 1085 мкм (примерно 18 меш). Пример 3. 3 А. Приготовление инертных ядер, покрытых липоевой кислотой. Готовилась взвесь, содержащая следующие ингредиенты: липоевая кислота (500 г), Methocel E5 (50 г), симетикон (simethicone) (1,1 г), вода (1450 г) путем перемешивания при комнатной температуре. До выполнения слоистости лекарства эта взвесь измельчалась (milled) в MI010E. Оборудование Fluid Bed 082E, снабженное вставкой Вурстера 1,5 см, пластина распределения воздуха В, давление воздуха распыления 1,7-2 бара, поток воздуха 2,0-2,6 м/с, загруженные 500 г СферыCellets 350 (Cellets Spheres 350) (350-500 мкм 85%, плотность после затвердения 0,8+/-5% г/л). Наслаивание (покрытие) лекарства (drug layering) было осуществлено разбрызгиванием указанной водной взвеси липоевой кислоты при скорости потока 3,4-4,8 г/мин при поддерживании температуры продукта примерно 22-28 С. Наслаивание (покрытие) лекарства производится за 355 мин. Ядра, покрытые лекарством, высушивались в блоке 30 в течение 30 мин при 34-35 С при потоке воздуха 2,0-2,5 м/с при поддерживании температуры продукта при 36 С для отгона остаточной воды. Содержание липоевой кислоты, измеренное на покрытых лекарством ядрах, то же самое, что и начальное количество липоидной кислоты (измеренное HPLC), поэтому обработка лекарственного покрытия (слоистости лекарства) не влияет на стабильность липоевой кислоты. 3 В. Нанесение изолирующего слоя (methocel (метилцеллюлоза) Е 5 Р/тальк). Взвесь methocel Е 5 Р/тальк, имеющая следующий состав: methocel (метилцеллюлоза) Е 5 Р (12,6 г),тальк (1,4 г), вода (126 г), была приготовлена добавкой methocel (метилцеллюлозы) в воду, затем следует добавлением талька непосредственно для нанесения. Устройство The Fluid Bed 082E, снабженное вставкой Вурстера 1,5 см, пластиной распределения воздуха В, давление воздуха с измельчением, скорость воздуха 2,0-2,5 м/с, было нагружено ядрами липоевой кислоты, приготовленными в А (700 г). Наслоение этого покрытия производилось разбрызгиванием взвеси methocel (метилцеллюлозы) ЕР 5 Р/тальк/вода при скорости потока 3,3 г/мин при поддержании температуры продукта приблизительно 26-29 С. Наслоение происходило за 41 мин. 3 С. Нанесение внешнего полимерного слоя (НР 55/тальк/ТЕС). Взвесь НР 55/тальк/ТЕС, имеющая следующий состав: НР 55 (14,72 г), NaHCO3 (3,76 г), тальк (talc)(1,44 г), ТЕС (1,44 г), вода (267,8) приготавливалась добавлением НР 55 и NaHCO3 к воде, тогда как тальк и ТЕС добавлялись непосредственно до нанесения. Устройство Fluid Bed 082E, снабженное вставкой Вурстера 1,5 см, пластиной распределения воздуха, распыление (atomization) при давлении воздуха 2 бара, скорости воздуха 2,5-3,0 м/с, загружалось ядрами липоевой кислоты с нанесенным покрытием(приготовленными в В). Покрытие внешнего слоя производилось разбрызгиванием НР 55/тальк/ТЕС взвеси при скорости течения 4,9 г/мин при поддержании температуры продукта при температуре около 26-28 С. Покрытие производилось за 60 мин. Полученные гранулы затем высушивались в течение 36 мин с поддержанием температуры продукта 36 С. Пример 4. 4 А. Приготовление инертных ядер, покрытых липоевой кислотой. Взвесь, содержащая следующие ингредиенты, была приготовлена: липоевая кислота (800 г), Methocel E5 (метилцеллюлоза, 80 г), симетикон (несколько капель), вода (1700 г) перемешиванием при комнатной температуре. До выполнения наложения слоев лекарства эта взвесь перемалывалась (milled) вFluid Bed 082E, снабженный вставкой Вурстера 1,5 см, пластиной распределения В воздуха, распыление при давлении воздуха 2 бар, поток воздуха 2,5 м/с, нагружался 500 г сферами Cellets 350. Покрытие лекарства осуществлялось разбрызгиванием указанной водной взвеси липоевой кислоты при скорости течения 2,9-6,7 г/мин при поддержании температуры продукта примерно 24-28 С. Покры-5 021501 тие лекарства проводилось за 317 мин. Ядра с лекарственным покрытием высушивались в блоке в течение 30 мин при 34-35 С при скорости воздуха 2,5 м/с при поддержании температуры 36 С для отгона остаточной воды. Не обнаружено деградации липоевой кислоты после этапа покрытия (слоения): на самом деле, первоначальное (оригинальное) количество липоевой кислоты было обнаружено в ядрах, покрытых лекарством (HPLC измерения). 4 В. Нанесение изолирующего слоя (methocel Е 5 Р/тальк). Взвесь methocel/тальк, имеющая следующий состав: methocel E5P (метилцеллюлоза, 12,6 г), тальк(2,8 г), вода (126 г), приготовлялась путем добавления methocel (метилцеллюлозы) в воду, затем следовало добавление талька сразу до наложения. Fluid Bed 082E, оборудованный вставкой Вурстера 1,5 см,пластиной распределения воздуха В, нагружался ядрами липоевой кислоты, распыление при давлении воздуха 2 бар, поток воздуха 2,5 м/с, приготовленными в А (700 г). Нанесение этого покрытия осуществлялось разбрызгиванием взвеси methocel (метилцеллюлозы) Е 5 Р/тальк/вода при скорости течения 3,4 г/мин при поддержании температуры продукта 31 С. Нанесение производилось за 40 мин. 4 С. Нанесение внешнего полимерного слоя (НР 55/тальк/ТЕС). Взвесь НР 55/тальк/ТЕС, имеющая следующий состав: НР 55 (14,72 г), NaHCO3 (3,76 г), тальк (talc)(7,2 г), ТЕС (1,44 г), вода (267,8), приготовлялась добавлением НР 55 и NaHCO3 к воде, тогда как тальк и ТЕС добавлялись непосредственно до нанесения. Fluid Bed 082E, снабженный вставкой Вурстера 1,5 см,пластиной распределения воздуха, распыление (atomization) при давлении воздуха 2 бара, скорости воздуха 2,5 м/с, загружался ядрами липоевой кислоты, с нанесенным покрытием (приготовленными в В). Покрытие внешнего слоя производилось разбрызгиванием НР 55/тальк/ТЕС взвеси при скорости течения 3,4 г/мин при поддержании температуры продукта при температуре около 32-33 С. Покрытие производилось за 88 мин. Полученные гранулы затем высушивались в течение 30 мин с поддержанием температуры продукта 36 С. Эти гранулы стабильны при 4 С и при комнатной температуре в течение по меньшей мере 5 недель(измерение HPLC). Пример 5. 5 А. Приготовление инертных ядер, покрытых липоевой кислотой. Липоевая кислота (500 г) добавлялась в этанол (1500 г) при перемешивании при 10 С. Оборудование Fluid Bed 082E, снабженное вставкой Вурстера 1,5 см, распределяющей воздух пластины В, давление распыляющего воздуха 1,7-2 бар, поток воздуха 2,0-2,5 м/с загружалась 500 г сферCellets 350. Покрытие (наслоение) лекарством осуществлялось разбрызгиванием 25%-ного (w/w) раствора липоевой кислоты-этанол при скорости течения 2,9-8.2 г/мин при поддерживании температуры продукта примерно 24-30 С. Покрытие лекарством производилось за 270 мин. Покрытые лекарством ядра высушивались в течение 30 мин при 34-35 С при потоке воздуха 2,0-2,5 м/с при поддержании температуры продукта 36 С для отгона остаточного растворителя. Стабильность липоевой кислоты не подвергалась воздействию процесса обработки, фактически,начальное количество липоевой кислоты восстанавливалось после этапа создания слоев (измерениеHPLC). 5 В. Наложение изолирующего слоя (methocel (метилцеллюлоза) Е 5 Р/тальк). Взвесь метилцеллюлозы (methocel) Е 5 Р/тальк, имеющая следующий состав: метилцеллюлоза(methocel) E5P 12,6 г, вода 126 г, приготовлялась добавлением метилцеллюлозы (methocel) к воде, затем следует добавление талька непосредственно до нанесения. Прибор Fluid Bed 082E, оборудованный вставкой Вурстера 1,5 см, распределяющей воздух пластиной В, давление воздуха для распыления 2 бар,поток воздуха 2,0 м/с, загружался ядрами липоевой кислоты, приготовленными в 1 А (700 г). Нанесение этого покрытия производилось разбрызгиванием взвеси метилцеллюлозы methocel Е 5 Р/тальк/вода при скорости потока 3,4 г/мин при поддержании температуры продукта примерно 2930 С. Слоение производилось за 41 мин. 5 С. Наложение внешнего полимерного слоя (НР 55/тальк/ТЕС). Взвесь НР 55/тальк/ТЕС, имеющая следующий состав: НР 55 14,72 г, NaHCO3 3,76 г, тальк 7,2 г, ТЕС 1,44 г, вода 26,68 г, приготовлялась добавлением НР 55 и NaHCO3 в воду, тогда как тальк и ТЕС добавлялись сразу после наложения. Прибор Fluid Bed 082 Е, оборудованный вставкой Вурстера 1,5 см, пластиной распределения воздуха В, давление воздуха для распыления 2 бар, скорость воздуха 2,5-3,0 м/с, нагружался ядрами липоевой кислоты, покрытыми слоями, проложенными внутренним покрытием (приготовленными в В). Нанесение этого внешнего слоя осуществлялось разбрызгиванием взвеси НР 55/тальк/ТЕС при скорости течения 3,4 г/мин при поддержании температуры продукта примерно 30-32 С. Нанесение продолжалось 87 мин. Полученные гранулы затем высушивались в течение 40 мин при поддержании температуры продукта 36 С. Пример 6. 6 А. Приготовление липоево-кислотных инертных ядер (инертных ядер, покрытых липоевой кислотой). Альфа-липоевая кислота (500 г) растворялась в этаноле (2000 г), этот раствор был защищен от света в термостатической ванне (12 С) с использованием очистки азотом. Затем раствор альфа-липоевой кислоты (2500 г) наносился на 2000 г сахарных сфер размера 35; размер частиц 425 мкм 90%, 600 мкм 10%, 710 мкм 0%, плотность после осаждения 0,8-1,1 г/мл с использованием Глатт GPGC (Fluid Bed Coater Glatt (TM) GPGC-1), снабженного 6-дюймовой вставкой Вурстера, длина разделения 200 мм, высота устройства запора разделения 15 мм, тип пластины отверстия В с экраном 300 мкм (50 меш), отверстие наконечника 0,8 мм, Fluid Bed Settings (условия псевдоожижения): давление воздуха распыления 1,5 бар, скорость разбрызгивания примерно 12 г/мин, температура продукта 31-32 С, положение створки 40-50%, скорость впускного воздуха 6,0 м/с. После высушивания слоя псевдоожижения в течение 15 мин при 35 С покрытые гранулы просеивались через экран 840 мкм (20 меш). 6 В. Наложение изолирующего покрытия (Pharmacoat). Водный раствор Pharmacoat 606 (гидроксипропилметил целлюлоза) приготавливается. В частности,40 г Pharmacoat (R) 606 (8,9% по весу) добавили в 401 г горячей воды (80 С). Затем взвесь полимера охлаждалась при комнатной температуре для получения прозрачного раствора. Наконец, 9 г талька (2,0% по весу (w/w добавлялись, и система сохранялась при перемешивании во время процесса покрытия. Процесс покрытия проводился в том же описанном выше аппарате. В частности, 400 г раствораPharmacoat 606 наносилось на 860 г гранул, ранее покрытых альфа-липоевой кислотой. Установки псевдоожиженного слоя (Fluid Bed Settings): отверстие наконечника 1,0 мм, давление распыляющего воздуха 1,5 бар, скорость течения примерно 4 г/мин, температура продукта 33-35 С, положение створки 40%,скорость впускаемого воздуха 6,0 м/с. После сушки в псевдоожиженном слое в течение 15 мин при температуре 35 С покрытые гранулы просеивались через экран (сито) 840 мкм (20 меш). 6 С. Нанесение внешнего полимерного слоя. Дисперсия AQOAT AS-LF (ацетат сукцинат гидроксипропилцеллюлозы) приготавливалась. В частности, 7,35 г триэтилцитрата (0,98% по весу) и 7,89 сульфата лаурил натрия (1,05% по весу) сначала растворялись при перемешивании в 603,51 г воды. После полного растворения триэтилцитрата 52,50 гAQOAT LF (7,01% по весу) и 78,75 г талька (10,50% по весу) постепенно добавлялись при перемешивании системы. Процесс покрытия проводился в машине для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем(Глатт GPGC-1) (Fluid bed coater Glatt GPGC-1), снабженным 4-дюймовой вставкой Вурстера, длина разделения 150 мм, высота устройства запора разделения (partition height locking device) 15 мм, тип пластины отверстия В с экраном 300 мкм (50 меш), отверстие наконечника 1,0 мм. Дисперсия AQOAT LF (750 г) наносилась на гранулы (650 г), ранее покрытые альфа-липоевой кислотой и Pharmacoat 606. Установки псевдоожиженного слоя (Fluid Bed Settings): давление распыляющего воздуха 1,5 бар, скорость разбрызгивания примерно 3,4 г/мин, температура продукта во время фазы покрытия 25-28 С, положение створки 25-30%, скорость впускаемого воздуха 2,0 м/с. После сушки в псевдоожиженном слое (fluid bed) в течение 30 мин при 35 С покрытые гранулы просеивались через экран 840 мкм (20 меш). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гранулы липоевой кислоты, состоящие из инертных ядер, покрытых липоевой кислотой (активные ядра) и далее покрытых сначала первым полимерным покрытием с изолирующей функцией и затем вторым полимерным покрытием, нерастворимым при рН желудка, где указанное первое полимерное покрытие включает один или несколько полимеров, выбранных из группы, включающей гидроксилпропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), поливиниловый спирт, аравийскую камедь, поливинилпирролидон, кополивидон, полиэтиленгликоль; где липоевая кислота присутствует в количестве от 5 до 60% общего веса активного ядра и где общее количество полимерного покрытия составляет от 5 до 60% по весу от общего веса гранулы. 2. Гранулы по п.1, где общее количество двух полимерных покрытий составляет от 10 до 60% по весу от общего веса гранулы. 3. Гранула по п.1 или 2, где инертное ядро состоит из сахарозы или микрокристаллической целлюлозы. 4. Гранулы по любому из пп.1-3, где первое полимерное покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу. 5. Гранулы по любому из пп.1-4, где второе полимерное покрытие содержит один или несколько сложных эфиров целлюлозы, поливинил ацетат-фталат, сополимеры метакриловой кислоты и сложных эфиров метилакрилата, щеллак. 6. Гранулы по п.5, где второе полимерное покрытие содержит один или несколько полимеров, выбранных из ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталата поливинила, сополимеров метакриловой кислоты и эфиров метилакрилата. 7. Способ приготовления гранулы липоевой кислоты по любому из пп.1-6, включающий следующие этапы: 1) нанесение липоевой кислоты на инертные ядра с получением активных ядер; 2) нанесение полимерного изолирующего покрытия на активные ядра, полученные на этапе 1); 3) нанесение второго полимерного покрытия, которое нерастворимо при рН желудка, на активные ядра, полученные на этапе 2); 4) сушка и сбор покрытых активных ядер, полученных на этапе 3). 8. Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая гранулы по любому из пп.1-6, смешанные с наполнителями, пригодными для фармацевтического использования. 9. Композиция по п.8 в виде мягких или твердых желатиновых капсул, капсул с контролируемым высвобождением, пероральной суспензии, дисперсного порошка, саше. 10. Композиция по п.8 или 9, содержащая от 50 мг до 2 г количества липоевой кислоты на вводимую единицу. 11. Пищевая добавка, состоящая из композиции по любому из пп.8-10. 12. Применение гранул по пп.1-6 для приготовления лекарства, пригодного для лечения патологических состояний, реагирующих на лечение липоевой кислотой. 13. Применение гранул по пп.1-6 в качестве пищевых добавок. 14. Применение гранул по пп.1-6 в качестве добавки к продуктам питания. 15. Применение по п.14, где пищевой продукт имеет кислый рН.