Гранулы и орально дезинтегрируемые таблетки, содержащие оксикодон

Изобретение относится к грануле оксикодона, к орально дезинтегрируемой таблетке оксикодона,к орально дезинтегрируемой таблетке, содержащей оксикодон и ацетаминофен, а также к способу получения этих таблеток и применения таблеток или гранул для получения лекарственного средства для уменьшения боли, которое достигается при пероральном введении. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к гранулам с замаскированным вкусом, содержащим оксикодон,а также к орально дезинтегрируемым таблеткам, включающим упомянутые гранулы и при необходимости ацетаминофен. Уровень техники Различные орально дезинтегрируемые таблетки имеются в продаже в настоящее время. Эти таблетки включают дезинтегрирующий агент и обычно фармацевтически активный ингредиент ("активный ингредиент", и дезинтегрируются или растворяются без разжевывания менее чем за 3 мин, обычно менее чем за 60 с при контакте со слюной, образуя суспензию из небольших частиц, которую легко глотать. После проглатывания частицы, содержащие активный ингредиент, высвобождают его наиболее предпочтительно в желудке или в верхней части желудочно-кишечного тракта. Такой тип таблеток описан, например, в документах ЕР 548356, ЕР 636364, ЕР 1003484, ЕР 1058538, WO 98/46215, WO 00/06126, WO 00/27357 и WO 00/51568. Орально дезинтегрируемые таблетки являются удобным способом введения активных агентов путем заглатывания, поскольку они не требуют, хотя и не исключают, одновременного поглощения воды. Благодаря легкости применения орально дезинтегрируемые таблетки вполне подходят для амбулаторного применения, более конкретно для отдельных пациентов и особенно для престарелых или маленьких детей, у которых имеются затруднения с глотанием такого рода, что они находят неприятным или даже невозможным глотать таблетки или гелевые капсулы даже при одновременном приеме жидкости. Считается, что 50% популяции испытывает такого рода затруднения, возможным последствием которых является то, что предписанные лекарства не принимаются, что сильно влияет на эффективность лечения (Н. Seager, 1998, J. Pharm. Pharmacol. 50, 375-382). В том случае, когда активный ингредиент обладает, к примеру, горьким или неприятным вкусом,мелкие частицы могут состоять из покрытых гранул, содержащих упомянутый активный ингредиент, что предотвращает развитие во рту неприятного вкуса. Такое покрытие можно также предоставлять для предотвращения преждевременного высвобождения активного ингредиента во рту или для обеспечения замедленного высвобождения в желудке. Обычным маскирующим вкус покрытием является сополимер аминоалкилметакрилата, продаваемый Rhm Pharma Polymers (Degussa) под названием EUDRAGIT E 100 или ЕРО, а именно сополимер диметиламиноэтилметакрилата, включающий функциональную группу с третичным амином. Это покрытие нерастворимо при рН выше 5,5, таким образом оно остается интактным при контакте со слюной, но хорошо растворяется в желудочном соке из-за протонирования аминогрупп, высвобождая таким образом активный ингредиент непосредственно в желудке. Однако заявитель обнаружил, что этот сополимер не годится для изготовления обычных покрытых гранул для прямого таблетирования, получаемых из оксикодона в форме основания или его фармацевтически приемлемой соли, например гидрохлорида оксикодона, которые прописывают в качестве болеутоляющего. Заявитель наблюдал, что содержание оксикодона в таких гранулах имеет тенденцию уменьшаться со временем из-за деградации оксикодона до побочных продуктов окисления, например N-окиси оксикодона и оксиморфона. Без теоретических ограничений считается, что атом азота третичного амина звеньев диметиламиноэтилметакрилата в EUDRAGIT E 100 может образовывать водородную связь с атомом водорода аммонийной группы оксикодона гидрохлорида, что в свою очередь может облегчать протекание реакции окисления. Перекиси или другие примеси, происходящие из других наполнителей или активных ингредиентов, также могут способствовать индукции окислительной деградации оксикодона. На настоящее время предпочтительно, чтобы конечные таблетки сохраняли как можно больше оксикодона в течение наиболее длительного времени в условиях хранения. Это значит, что эффективность таблеток остается высокой и что продукты деградации и примеси, образующиеся при разрушении активных ингредиентов, остаются на низком уровне. Особенно предпочтительно, чтобы по меньшей мере примерно 90% оксикодона и более предпочтительно по меньшей мере примерно 95% оксикодона сохранялось после хранения в течение 14 дней и более предпочтительно через 21 день при 80 С в сухом тепле. Оксикодон, например, продается в виде обычных таблеток сам по себе в виде гидрохлорида под коммерческим названием Roxicodone или в комбинации с ацетаминофеном производства ENDO PHARMACEUTICALS под названием Percocet. Однако составление орально дезинтегрируемых таблеток, включающих как оксикодон, так и ацетаминофен, оказалось трудным, поскольку обнаружилось, что ацетаминофен может способствовать деградации опиатов, например оксикодона, путем прямого взаимодействия, особенно во влажных условиях или в присутствии остаточной влажности. Обнаружилось также, что высвобождение ацетаминофена может замедляться, когда кристаллы ацетаминофена комбинируют с гидрохлоридом оксикодона в гранулах с замаскированным вкусом, полученных согласно US 2006/0134422, дополнительно диспергированных в орально дезинтегрируемымх таб-1 017832 летках. Таким образом, стандартные способы отделения оксикодона от ацетаминофена могут замедлять высвобождение двух активных агентов и нежелательным образом замедлять наступление ослабления боли у пациента. Для целей настоящего изобретения выражение "орально дезинтегрируемые таблетки" относится к таблеткам, которые дезинтегрируются или растворяются во рту менее чем за 60 с, предпочтительно менее чем за 40 с при контакте со слюной, образуя таким образом мелкие частицы, которые легко глотать. Время дезинтеграции соответствует здесь времени от момента помещения таблетки на язык до момента проглатывания суспензии, образующейся при дезинтеграции или растворении таблетки. Так, остается потребность в орально дезинтегрируемых таблетках, в которые можно включать активный ингредиент, чувствительный к перекисям, например оксикодон, не подвергая его какой-либо значительной деградации, сам по себе или в комбинации с ацетаминофеном. Дополнительно, остается потребность в способах оральной доставки стабильной формы оксикодона в желудочно-кишечный тракт, избегая при этом преждевременного высвобождения его во рту. Дополнительно, было бы желательно предоставить орально дезинтегрируемые таблетки, включающие как оксикодон, так и ацетаминофен, предоставляя при этом не только стабильный оксикодон, но также хорошую скорость растворения ацетаминофена, например высвобождение 85 вес.% ацетаминофена из таблетки, включающей 325 мг его, менее чем за 10 мин при любом рН в интервале от рН 1,2 до 6,8 и по меньшей мере высвобождение 90% ацетаминофена за 15 мин. Также было бы желательно предоставить орально дезинтегрируемые таблетки, включающие как оксикодон, так и ацетаминофен, которые обеспечивали бы Cmax ацетаминофена от 4,5 до 6,8 нг/мл для таблетки, включающей 10 мг оксикодона и 325 мг ацетаминофена, и предоставляли бы высокую скорость растворения ацетаминофена при кислом рН, как, например, в желудке. Таким образом, объектом настоящего изобретения является предложение новых лекарственных форм оксикодона, удовлетворяющих вышеприведенным требованиям. Сущность изобретения Неожиданно обнаружилось, что деградацию оксикодона можно предотвратить, если включить оксикодон в особые покрытые гранулы, при необходимости включенные в орально дезинтегрируемые таблетки. Дополнительно обнаружилось, что оксикодон можно комбинировать с ацетаминофеном в единой орально дезинтегрируемой таблетке без деградации, при том что оксикодон и ацетаминофен не находятся в одних и тех же гранулах. Таким образом, первый объект настоящего изобретения относится к грануле оксикодона, включающей нейтральную сердцевину, покрытую оксикодоном или одной из его фармацевтически приемлемых солей и по меньшей мере одним связующим агентом, где упомянутое покрытие с оксикодоном дополнительно покрыто подложкой, включающей соединение, растворимое в желудочном соке, причем эта подложка дополнительно покрыта маскирующим вкус покрытием, включающим полимер или сополимер со звеньями диалкиламиноалкилметакрилата. Второй объект настоящего изобретения относится к орально дезинтегрируемой таблетке оксикодона, включающей: (а) гранулы, содержащие нейтральную сердцевину, покрытую оксикодоном или одной из его фармацевтически приемлемых солей и по меньшей мере одним связующим агентом, где упомянутое покрытие с оксикодоном дополнительно покрыто подложкой, включающей соединение, растворимое в желудочном соке, причем эта подложка дополнительно покрыта маскирующим вкус покрытием, включающим полимер или сополимер со звеньями диалкиламиноалкилметакрилата, (б) по меньшей мере один дезинтегрирующий агент и по меньшей мере один растворимый разжижающий агент, где упомянутый дезинтегрирующий агент включает кросповидон. Согласно третьему объекту настоящее изобретение также относится к орально дезинтегрируемой таблетке, содержащей оксикодон и ацетаминофен, включающей: (а) гранулы, содержащие нейтральную сердцевину, покрытую оксикодоном или одной из его фармацевтически приемлемых солей и по меньшей мере одним связующим агентом, где упомянутое покрытие с оксикодоном дополнительно покрыто подложкой, включающей соединение, растворимое в желудочном соке, причем эта подложка дополнительно покрыта маскирующим вкус покрытием, включающим полимер или сополимер со звеньями диалкиламиноалкилметакрилата, и (б) ацетаминофен, не включенный в гранулы с оксикодоном, который при необходимости может иметь покрытие, (в) по меньшей мере один дезинтегрирующий агент и по меньшей мере один растворимый разжижающий агент, где упомянутый дезинтегрирующий агент включает кросповидон. Четвертый объект настоящего изобретения относится к способу получения упомянутых таблеток, а также к таблеткам, полученным таким способом. Этот способ включает следующие этапы:(а) распыление на частицы нейтральной сердцевины суспензии оксикодона или одной из его фармацевтически приемлемых солей в водно-спиртовом растворителе и по меньшей мере одного связующего агента с получением шариков;(б) нанесение слоя подложки на упомянутые шарики путем распыления на них соединения, раство-2 017832 римого в желудочном соке, смешанного с растворителем, с получением таким образом покрытых шариков;(в) при необходимости сушка упомянутых покрытых шариков;(г) нанесение на упомянутые покрытые шарики маскирующего вкус покрытия, включающего полимер или сополимер со звеньями диалкиламиноалкилметакрилата и при необходимости порообразующий агент, чтобы получить гранулы;(д) при необходимости нанесение антистатического покрытия на упомянутые гранулы;(е) смешивание ацетаминофена, при необходимости нанесенного на нейтральную сердцевину и/или покрытого, с гранулами по меньшей мере с одним дезинтегрирущим агентом, включающим кросповидон, и по меньшей мере с одним растворимым разжижающим агентом, чтобы получить порошкообразную смесь; и(ж) таблетирование упомянутой порошкообразной смеси,где растворитель, применяемый по меньшей мере на одном из этапов (а) и (б), является водноспиртовым растворителем. Орально дезинтегрируемые таблетки, включающие ацетаминофен и оксикодон в качестве единственных активных ингредиентов, сохраняют содержание оксикодона после хранении в сухом месте при 80 С в течение 14 дней, предпочтительно в течение 21 дня, составляющее по меньшей мере примерно 90%, предпочтительно по меньшей мере примерно 95% исходного содержания оксикодона до хранения. Пятый объект настоящего изобретения относится к применению вышеупомянутых гранул или таблеток для прерывания неожиданных приступов боли или, в более общей форме, для облегчения от умеренной до сильной боли, а также для получения анальгетического лекарства для орального введения при таком применении. Шестой объект изобретения относится к способу уменьшения боли, включающему оральное введение гранул или таблеток, как описано выше. Осуществление изобретения Оксикодон можно применять как таковой или в виде его фармацевтически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает производные оксикодона, в которых вещество со свойствами основания превращено в свою соль с помощью органической или неорганической кислоты,примеры которых включают уксусную, аскорбиновую, бензосульфоновую, бензойную, борную, камфоросульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, глутаровую,глицерофосфорную, бромисто-водородную, соляную, иодисто-водородную, изетионовую, молочную,малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, щавелевую,памоевую, пантотеновую, фосфорную, салициловую, янтарную, серную, винно-каменную, терефталевую, р-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Предпочтительными солями оксикодона являются гидрохлорид оксикодона и терефталат оксикодона. Далее по тексту "оксикодон" применяется без различия между оксикодоном и его фармацевтически приемлемой солью. Количество оксикодона или его соли может находиться в интервале от примерно 1 до 50%, предпочтительно от примерно 5 до 25 вес.% относительно веса нейтральной сердцевины. Согласно предпочтительному осуществлению можно получать нагруженные оксикодоном гранулы различной силы, чтобы обеспечить различные по силе дозы в конечных таблетках. Действительно, в предпочтительном осуществлении гранулы с низкой силой, содержащие от примерно 5 до примерно 6% оксикодона по весу (относительно общего веса нагруженных лекарством гранул) можно применять для получения единичных лекарственных форм 2,5 и 5 мг и гранулы высокой силы, содержащие от примерно 10 до примерно 12% оксикодона по весу (относительно общего веса нагруженных лекарством гранул) можно применять для получения единичных лекарственных форм 7,5 и 12 мг. Таким образом, силу таблеток можно варьировать, не делая их слишком большими. Гранулы согласно настоящему изобретению включают первый слой, включающий оксикодон, который нанесен на нейтральную сердцевину. Нейтральная сердцевина может включать любой химически и фармацевтически инертный наполнитель, существующий в форме частиц, кристаллических или аморфных, например сахара или производные сахаров, например лактозу, сахарозу, гидролизованный крахмал (мальтодекстрины), целлюлозы,например микрокристаллическую целлюлозу, или их смеси, например сахарозы и крахмала, или их смеси на целлюлозной основе. Покрытие с оксикодоном можно наносить путем набрызгивания суспензии или раствора оксикодона на частицы нейтральной сердцевины предпочтительно в устройстве с псевдоожиженным слоем для нанесения покрытия (fluidized-air coating device). Предпочтительно оксикодон применяют в виде суспензии в водно-спиртовой среде. Обнаружено, что применение водно-спиртовой среды вместо водной среды обеспечивает увеличенную стабильность оксикодона. Водно-спиртовая среда преимущественно включает воду и этанол, например, с соотношением этанола к воде в интервале от примерно 60:40 до примерно 92:8 и более предпочтительно от примерно 75:25 до примерно 85:15. Авторы настоящего изобретения открыли, что такой растворитель уменьшает деградацию оксикодона, о чем свидетельствуют следующие примеры. Слой с оксикодоном также включает связующий агент или биндер. Упомянутый связующий агент обычно применяют в количествах, которые могут составлять до 95 вес.% относительно сухого веса покрытия, предпочтительно до 50 вес.% относительно сухого веса покрытия с оксикодоном. Их функцией является связывание активного ингредиента и других возможных фармацевтических наполнителей с нейтральной сердцевиной без потери материала с образованием гомогенного слоя фармацевтически активного ингредиента, равномерно распределенного вокруг нейтральной сердцевины. Связующее вещество можно выбирать из группы, состоящей из полимеров на целлюлозной основе,например гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы, акриловых полимеров, поливиниловых спиртов, алгиновой кислоты или алгината натрия, крахмала или прежелатинизированного крахмала, сахарозы или ее производных, гуаровой смолы, полиэтиленгликолей и их смесей и сополимеров, например привитого сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, например, продаваемого фирмой BASF под названием KOLLICOAT IR. Гидроксиметилцеллюлоза (также называемая далее НРМС) является предпочтительным связующим агентом согласно настоящему изобретению. Ее можно предпочтительно выбирать из таких, для которых кажущаяся вязкость (водного 2% раствора по весу (m/m) при 20 С, по способу согласно USP) находится между 2,4 и 18 мПас, еще более предпочтительно между 2,4 и 5 мПас. Связующий агент при растворении в водно-спиртовом растворителе преимущественно составляет до 90%, предпочтительно между 5 и 60% и более предпочтительно примерно 50 вес.% относительно веса оксикодона. Дополнительно, первый слой (слой с оксикодоном) может также включать одно или более фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество помимо связующего агента. Фармацевтически приемлемые наполнители, присутствующие при необходимости, можно выбирать из поверхностно-активных веществ, антистатических агентов, лубрикантов и их смесей. Поверхностно-активное вещество, при необходимости присутствующее в покрытии с оксикодоном,можно выбирать из катионных, анионных, неионных или амфотерных агентов по одиночке или в смеси. Поверхностно-активное вещество можно выбирать, например, из таких соединений, как лаурилсульфат натрия, моноолеат, монолаурат, монопальмитат, моностеарат, триолеат, тристеарат или любой другой эфир полиоксиэтиленированного сорбитана, предпочтительно Tween 20, 40, 60 или 80, глицериды полиоксиэтиленированных жирных кислот, где жирные кислоты являются насыщенными или ненасыщенными и состоят по меньшей мере из 8 атомов углерода, полоксамеры, например полоксамер 188,блок-сополимеры окиси этилена и окиси пропилена, например Pluronic F68 или F87, лецитин, стеариловый спирт, цетеариловый спирт, холестерол, полиоксиэтиленированное касторовое масло, полиоксиэтиленированные эфиры жирных спиртов, например продукты Brij, и полиоксиэтиленированные стеараты. Поверхностно-активное вещество преимущественно может составлять до 20%, предпочтительно составляет между 0,1 и 20 вес.% относительно общего сухого веса покрытия. Антистатический агент можно применять в количестве, которое может доходить до 10 вес.% относительно общего сухого веса покрытия, нанесенного вокруг нейтральной сердцевины. Антистатический агент можно выбирать из группы, состоящей из коллоидной окиси кремния и предпочтительно из осажденной окиси кремния, тонкоизмельченного или нетонкоизмельченного талька и их смеси. Лубрикант можно выбирать из группы, состоящей из стеарата магния, цинка или кальция, стеариновой кислоты, талька, пирогенной окиси кремния, гидрированных растительных масел, стеарилфумарата натрия, тонкоизмельченного полиоксиэтиленгликоля (тонкоизмельченный Macrogol 6000), лейцина,бензоата натрия и их смеси. Как отмечено выше, в гранулах согласно настоящему изобретению первый слой, включающий оксикодон, дополнительно покрыт разделительным слоем (называемым также "подложкой") между покрывающим слоем, включающим оксикодон, и маскирующим вкус полимерным слоем, где упомянутая подложка включает, по меньшей мере, соединение, растворимое в желудочном соке, например, при сильнокислых условиях (рН между 1 и 2), предпочтительно полимер, который можно выбирать среди связующих полимеров или сополимеров, перечисленных выше. Примером сополимера, который можно применять для подложки, является привитой сополимер поливинилового спирта и полэтиленгликоля, например продаваемый фирмой BASF под названием KOLLICOT IR. Предпочтительным полимером является гидроксипропилметилцеллюлоза. Полимер или сополимер, включенный в подложку, действует как разделительный слой для предотвращения прямого контакта между слоем с оксикодоном и маскирующим вкус полимером и быстро растворяется, не действуя на высвобождение оксикодона. Слой подложки может также включать антистатический агент, например, из перечисленных выше. Подложка преимущественно присутствует в количестве, которое может доходить до 50%, предпочтительно между 5 и 30 вес.% относительно веса покрытой оксикодоном сердцевины. Подложку можно наносить обычными способами, например с помощью приспособления для по-4 017832 крытия с псевдоожиженным слоем, путем набрызгивания раствора или дисперсии связующего агента в водной или предпочтительно в водно-спиртовой среде на частицы сердцевины, покрытые оксикодоном. Водно-спиртовая среда преимущественно включает воду и этанол, например, с соотношением этанола к воде в интервале от примерно 60:40 до примерно 92:8 и более предпочтительно примерно 85:15. Эту подложку в свою очередь покрывают маскирующим вкус слоем, включающим полимер или сополимер, включающий звенья диалкиламиноалкилметакрилата, например звенья диметиламиноэтилметакрилата. Этот полимер может быть, например, сополимером диметиламиноэтилметакрилата, метилметакрилата и n-бутилметакрилата. Как, например, сополимер, продаваемый Rhm Pharma под названиемEUDRAGIT Е 100 и ЕРО. Маскирующее вкус покрытие предпочтительно дополнительно включает порообразующий агент,который может быть гидрофильным полимером, растворимым в желудочном соке, например, гидроксипропилметилцеллюлозой или другими полимерами, применяемыми в качестве связующих веществ, такими как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоли, или растворимый агент,предпочтительно выбранный из группы сахаров, например сахароза, лактоза или декстроза, полиатомных спиртов, например маннит, сорбит или лактит, или органические кислоты и их соли, например лимонная кислота, винно-каменная кислота, янтарная кислота, или неорганические соли, например хлористый натрий. Предпочтительным порообразующим агентом является гидроксипропилметилцеллюлоза. Порообразующий агент, при необходимости присутствующий в маскирующем вкус покрытии,можно применять в количестве, которое может доходить до 50%, предпочтительно между 5 и 30 вес.% относительно общего сухого веса ингредиентов маскирующего вкус покрытия. Действительно показано, что включение такого порообразующего агента в маскирующее вкус покрытие улучшает скорость высвобождения оксикодона из гранул при рН равном или выше рН 5,5, как,например, в кишечнике, путем повышения проницаемости пленки маскирующего вкус покрытия и таким образом предотвращает замедление высвобождения оксикодона, когда гранулы прямо попадают в кишечник, что может произойти вопреки желанию, когда у пациента, проглотившего гранулы, быстрое переваривание и/или стресс. Количество порообразующего агента в маскирующем вкус покрытии и общее количество маскирующего вкус агента относительно общего веса гранулы оксикодона следует выбирать так, чтобы предоставить эффективную маскировку вкуса в течение короткого периода пребывания в слюне и обеспечить после проглатывания гранул их быстрое растворение при рН от 1,2 до 6,8. Соотношение маскирующего вкус покрытия к общему сухому весу ингредиентов, составляющих гранулу оксикодона с подложкой, находится в интервале от примерно 10:90 до примерно 50:50 и более предпочтительно составляет примерно 20:80 (или 25%). Маскирующий вкус слой может также включать антистатический агент, как один из вышеперечисленных. Гранулы согласно настоящему изобретению можно преимущественно применять при производстве орально дезинтегрируемых таблеток. С этой целью гранулы, описанные выше, можно смешивать по меньшей мере с одним дезинтегрирующим агентом и по меньшей мере с одним растворимым разжижающим агентом, предпочтительно обладающим связующим свойством, и затем прямо прессовать для получения таблеток. Силу сжатия подбирают так, чтобы получить рыхлость, измеренную согласно способу, описанному в European Pharmacopoeia менее чем 2 вес.% и предпочтительно менее 1,5 вес.%, и так, чтобы обеспечить время дезинтеграции таблетки во рту под действием слюны менее или равное 60 с и предпочтительно менее или равное 40 с. Твердость предпочтительно находится между 10 и 180 Н, предпочтительно между 15 и 100 Н и более предпочтительно между 50 и 80 Н, при измерении по способу согласно European Pharmacopoeia(2.9.8). Настоящее изобретение также относится к орально дезинтегрируемым таблеткам, включающим: (а) гранулы, включающие нейтральную сердцевину, покрытую оксикодоном или одной из его фармацевтически приемлемых солей и по меньшей мере одним связующим агентом, где покрытие с оксикодоном дополнительно покрыто подложкой, включающей соединение, растворимое в желудочном соке, причем эта подложка дополнительно покрыта маскирующим вкус покрытием, включающим полимер или сополимер со звеньями диалкиламиноалкилметакрилата, (б) по меньшей мере один дезинтегрирующий агент и по меньшей мере один растворимый разжижающий агент, где упомянутый дезинтегрирующий агент включает кросповидон. Вышеописанные таблетки могут включать, например, от 1 до 20 мг оксикодона гидрохлорида,предпочтительно от 2,5 до 10 мг оксикодона гидрохлорида на таблетку. Дезинтегрирующий агент может дополнительно включать сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, называемую кроскармеллозой. Предпочтительный дезинтегрирующий агент является кросповидоном самим по себе. Обычно дезинтегрирующий агент составляет от 1 до 15%, предпочтительно от 2 до 10%, а растворимый разжижающий агент составляет от 20 до 80%, предпочтительно от 25 до 40% от общего веса таб-5 017832 летки. Растворимый разжижающий агент может быть многоатомным спиртом, имеющим менее 13 атомов углерода и присутствующим в форме прямо прессуемого продукта со средним размером частиц от 100 до 200 мкм или в форме порошка со средним размером частиц менее 100 мкм, или их смеси. В предпочтительном осуществлении упомянутый многоатомный спирт выбирают из группы, включающей маннит, ксилит, сорбит и мальтит. В случае, когда имеется только один растворимый разжижающий агент, он применяется в форме прямо прессуемого продукта, тогда как в случае присутствия по меньшей мере двух растворимых разжижающих агентов один присутствует в форме прямо прессуемого продукта, а другой в форме порошка, причем возможно, что это один и тот же многоатомный спирт, соотношение многоатомного спирта в форме прямо прессуемого продукта и в порошкообразной форме составляет от 99:1 до 20:80, предпочтительно от 80:20 до 20:80. Предпочтительно растворимый разжижающий агент со связующими свойствами является смесью маннита в форме порошка со средним размером частиц менее 100 мкм, предпочтительно Маннита 60, и прямо прессуемого маннита со средним размером частиц от 100 до 500 мкм, например Маннита 300. Обнаружено, что кросповидон обладает стабилизирующим действием на деградацию оксикодона,когда орально дезинтегрируемые таблетки хранят в сухой атмосфере. Таблетки согласно осуществлению настоящего изобретения таким образом предпочтительно пакуют в запаянные контейнеры, например блистерную упаковку. Дополнительно, они могут преимущественно включать антиоксидант для лучшей защиты оксикодона от деградации, которая может произойти во влажных условиях в результате деградации кросповидона. Примеры антиоксидантов включают аскорбиновую кислоту и ее соли и эфиры, например аскорбат натрия и аскорбилпальмитат, токоферол и его эфиры, например токоферолацетат и их смеси. Обычно, антиоксидант составляет от 0,2 до 1 вес.% относительно общего веса таблетки. Его содержание может также выражаться относительно примененного кросповидона. В этом смысле предпочтительно, чтобы антиоксидант составлял от 1 до 5% от веса примененного кросповидона. В частности, обнаружено, что аскорбилпальмитат эффективно предотвращает деградацию кросповидона во влажных условиях и таким образом защищает оксикодон от окисления. Количество аскорбилпальмитата, которое можно включать в таблетки согласно настоящему изобретению, может находиться в интервале от 0,2 до 1 вес.% относительно общего веса таблетки. Его содержание может также выражаться относительно примененного кросповидона. В этом смысле предпочтительно, чтобы аскорбилпальмитат составлял от 1 до 5% от веса примененного кросповидона. Орально дезинтегрируемые таблетки могут также включать различные дополнительные вещества,например лубрикант, разбухающий агент, повышающий проницаемость агент, подсластитель, ароматизатор, краситель и их смесь. Лубрикант можно выбирать из перечисленных выше. Количество лубриканта может находиться в интервале от 0,2 до 2% (по весу лубриканта от общего веса таблетки), предпочтительно от 0,5 до 1,5%. Лубрикант можно диспергировать среди слоя порошка,штампуемого в таблетку, или согласно преимущественному осуществлению весь лубрикант можно распределять на поверхности таблетки. Разбухающий агент можно выбирать из группы, включающей природные и модифицированные крахмалы. Агент для повышения проницаемости можно выбирать из группы, включающей осажденную окись кремния, мальтодекстрины, бета-циклодекстрин и их смеси. Агент для повышения проницаемости обеспечивает образование гидрофильной сети, которая облегчает проникновение слюны и таким образом вносит вклад в улучшенную дезинтеграцию таблетки, содержание агента для улучшения проницаемости относительно веса таблетки составляет предпочтительно от 0,5 до 5 вес.%. Подсластитель можно выбирать из группы, включающей, в частности, аспартам, ацесульфам калия,сахаринат натрия, неогесперидин дигидрохалькон, сукралозу, моноаммония глицирризинат и их смесь. Ароматизаторы и красители являются таковыми, обычно применяемыми в фармакологии для получения таблеток. Эти вспомогательные вещества обычно составляют менее 10 вес.% относительно общего веса таблетки, предпочтительно от 0,1 до 5%, более предпочтительно от 0,2 до 4,5%. Дополнительно обнаружено, что ацетаминофен можно включат в упомянутые таблетки таким образом, чтобы он был отделен от вышеописанных гранул, покрытых оксикодоном. Таким образом, оба активных ингредиента можно включать в одну и ту же таблетку, избегая при этом проблемы их несовместимости. Настоящее изобретение также относится к орально дезинтегрируемым таблеткам, включающим (а) гранулы, включающие нейтральную сердцевину, покрытую оксикодоном или одной из его фармацевтически приемлемых солей и по меньшей мере одним связующим агентом, где покрытие с оксикодоном дополнительно покрыто подложкой, включающей соединение, растворимое в желудочном соке, причем эта подложка дополнительно покрыта маскирующим вкус покрытием, включающим полимер или сополимер со звеньями диалкиламиноалкилметакрилата, (б) ацетаминофен, не включенный в упомянутые гранулы с оксикодоном, (в) по меньшей мере один дезинтегрирующий агент и по меньшей мере один растворимый разжижающий агент, где упомянутый дезинтегрирующий агент включает кросповидон. В предпочтительном осуществлении таблетки с оксикодоном и ацетаминофеном дополнительно включают антиоксидант. Подходящие антиоксиданты описаны выше, из них аскорбилпальмитат является предпочтительным. Количества антиоксидантов и, в частности, аскорбилпальмитата таковы, как указано выше. Ацетаминофен можно предоставлять в виде кристаллов или гранул, где ацетаминофен может быть покрыт маскирующим вкус покрытием. Вспомогательные вещества, включенные в такое маскирующее вкус покрытие, могут быть такими же, как перечислено выше. В таком случае маскирующее вкус покрытие гранул с оксикодоном и маскирующее вкус покрытие гранул с ацетаминофеном может быть одинаковым или разным. В предпочтительном осуществлении кристаллы ацетаминофена гранулируют с помощью связующего вещества и полученные гранулы покрывают маскирующим вкус покрытием. В наиболее предпочтительном осуществлении кристаллы ацетаминофена прямо покрывают маскирующим вкус покрытием. Таблетки могут включать, например, от 1 до 20 мг оксикодона, предпочтительно от 2,5 до 10 мг оксикодона на таблетку. Вышеупомянутые таблетки могут включать от 80 до 750 мг ацетаминофена на таблетку. Таблетка может дополнительно включать такие же вспомогательные вещества, как описанные выше в связи с таблетками без ацетаминофена. Таблетки согласно изобретению дезинтегрируются во рту при контакте со слюной менее чем за 60 с, предпочтительно менее чем за 40 с, образуя суспензию, которую легко глотать. Такие таблетки, а также гранулы, описанные выше, можно применять для облегчения от умеренной до сильной боли, например при неожиданном приступе боли, в частности при приступе боли при раке,путем орального введения. Приступ боли означает преходящую вспышку боли от умеренной до сильной интенсивности, происходящую на фоне другой контролируемой боли. Гранулы можно, например, вводить как таковые, упакованными в мешочек или в форме капсул. Изобретение станет более ясным из нижеследующих примеров, которые не предназначены для ограничения области притязаний данного изобретения никоим способом. Примеры Пример 1. Получение гранул, включающих оксикодон. Частицы нейтральной сердцевины помещают в установку с псевдоожиженным слоем (fluid bed) и суспензию оксикодона гидрохлорида, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) в качестве связующего вещества в растворителе, состоящем из воды и этанола, набрызгивают на частицы нейтральной сердцевины. Состав получаемых шариков с оксикодоном приведен в табл. 1 дляслучаев с низкой и высокой силой (концентрацией). Количество оксикодона, заключенного в шариках с высокой и низкой силой,составляет примерно 11,55 и 5,78 вес.% соответственно. Затем на шарики с оксикодоном наносят слой подложки. Подложка содержит НРМС и двуокись кремния (в качестве антистатика) в растворителе вода/этанол, как показано на табл. 2 (состав одинаков независимо от силы шариков). После сушки гранулы опять помещают в аппарат с псевдоожиженным слоем и покрывают маскирующим вкус покрытием, состоящим из акрилового полимера Eudragit E100, НРМС и двуокиси кремния в растворителе вода/этанол, как показано в табл. 3 (состав одинаков независимо от силы гранул). На последнем этапе перед отгрузкой гранул оксикодона с замаскированным вкусом в аппарате с псевдоожиженным слоем набрызгивают антистатический раствор, состоящий из суспензии двуокиси кремния в этаноле. Состав приведен в табл. 4. Количество оксикодона, заключенного в конечных гранулах, составляет примерно 3,8 и 7,7 вес.% для гранул с низкой и высокой силой соответственно. Таблица 1 Состав шариков с оксикодоном гидрохлоридом Таблица 4 Вспомогательные вещества, применяемые в суспензии антистатика, наносимой на гранулы с оксикодоном с замаскированным вкусом Пример 2. Получение орально дезинтегрируемых таблеток. Кристаллы ацетаминофена (АРАР) помещают в установку с псевдоожиженным слоем и суспензию,содержащую акриловый полимер Eudragit E100, акриловый полимер Eudragit NE30D и двуокись кремния, набрызгивают на АРАР. Общее количество покрытия составляет 6 вес.% относительно исходного веса кристаллов АРАР. Покрытые кристаллы АРАР смешивают с покрытыми оксикодоном частицами нейтральной сердцевины по примеру 1 и с вспомогательными веществами, как приведено в таблицах ниже, и штампуют таблетки согласно стандартным способам таблетирования для получения орально дезинтегрируемых таблеток. Применяют пресс Sviac 6 со следующими заданными параметрами (табл. 5). Табл. 6 представляет рекомендованные спецификации свойств таблеток. Таблица 5 Пример заданных параметров пресса Sviac PR-6 Таблица 6 Рекомендованные спецификации физических свойств таблетки Состав штампованных таблеток приведен в нижеследующей табл. 7. Таблица 7 Состав орально дезинтегрируемых таблеток, содержащих гранулы оксикодона с замаскированным вкусом и гранулы АРАР с замаскированным вкусом Пример 3 (сравнительный). Получение гранул, включающих оксикодон и ацетаминофен. Кристаллы АРАР помещают в установку с псевдоожиженным слоем и набрызгивают на них раствор для наслаивания с оксикодоном в растворе НРМС в воде. Покрытые кристаллы затем снова помещают в установку с псевдоожиженным слоем для создания покрытия и наносят покрытие с помощью суспензии акрилового полимера Eudragit E100 в 95% этаноле с окисью кремния. Полученные покрытые гранулы затем высушивают. Состав гранул АРАР, покрытых оксикодоном и дополнительно покрытых маскирующим вкус покрытием (для конечной силы (дозы) 325 мг/2,5 мг), приведены в табл. 8. Таблица 8 Пример 4 (сравнительный). Получение орально дезинтегрируемых таблеток. Гранулы, полученные по примеру 3, смешивают с аспартамом, перечной мятой, красителем, маннитом, кросповидоном, микрокристаллической целлюлозой и окисью кремния. Смесь прессуют в орально дезинтегрируемые таблетки согласно общепринятым способам получения таблеток. Состав таблеток суммирован в табл. 9 ниже. Таблица 9 Пример 5. Измерение скорости растворения ацетаминофена и оксикодона. Таблетки, полученные по примеру 2 (настоящее изобретение) и 4 (сравнительный) проверяют на свойства их растворимости при рН близком к рН слюны. Измерение скорости растворения с помощью установки для измерения растворения с лопастями USP type 2 (paddle) при скорости 100 об/мин дает результаты, приведенные в табл. 10 и 11 ниже для ацетаминофена и оксикодона соответственно. Как можно видеть в табл. 10, растворение таблеток, полученных согласно изобретению, происходит гораздо быстрее, чем в случае таблеток для сравнения. Дополнительно, Cmax ацетаминофена в таблетках для сравнения по примеру 2 составляет 4,4 нг/мл для таблеток, содержащих 2,5 мг оксикодона, и 4,0 нг/мл для таблеток, содержащих 10 мг оксикодона. При рН 1-2 (близком к таковому в желудочном соке) высвобождение 85% АРАР занимает 27 мин для таблеток, содержащих 2,5 мг оксикодона, и 12,9 мин для таблеток, содержащих 10 мг оксикодона. Предполагается, что такая низкая скорость растворения АРАР приводит к слишком медленной скорости абсорбции этого лекарства. Таблица 11 Растворение оксикодона (%) Эта таблица показывает, что добавление порообразующего агента в маскирующее вкус покрытие гранул с оксикодоном приводит к значительному увеличению скорости растворения оксикодона, особенно при рН выше 5,5, например при рН 6,8. Добавление порообразующего агента придает гранулам оксикодона с замаскиронанным вкусом независимый от рН профиль высвобождения лекарства. Пример 6. Измерение стабильности оксикодона: сравнение с покрытыми оксикодоном кристаллами ацетаминофена. Кристаллы ацетаминофена помещают в установку с псевдоожиженным слоем и суспензию оксикодона, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) в качестве связующего вещества и растворителя, состоящего из воды и этанола, набрызгивают на кристаллы. Гранулы получают с помощью установки MiniGlatt при загрузке (support) 100 г и продолжительности наслаивания 30 мин при 25 С. Растворитель содержит 4 г воды и 40,5 г этанола. Состав и параметры процесса приведены в табл. 11 ниже. Вышеописанную процедуру повторяют с применением частиц нейтральной сердцевины вместо кристаллов ацетаминофена. Состав и параметры процесса приведены в табл. 12 ниже. Таблица 12 Тестированные составы Гранулы, полученные таким способом, хранят в условиях форсированной деградации (80 С, сухое тепло) и с помощью HPLC измеряют количество оставшегося оксикодона относительно исходного количества оксикодона в зависимости от времени. Результаты не показывают значительного изменения содержания оксикодона в композиции В через 7 дней, тогда как оно падает ниже 98% в композиции А. Дополнительно, содержание оксикодона также стабильно, когда гранулы состава В получают при 50 С с применением водного растворителя, тогда как оно составляет только около 86% для гранул состава А, полученных в тех же условиях. Этот опыт показывает, что оксикодон более стабилен, когда он покрывает нейтральную сердцевину, чем когда он покрывает кристаллы ацетаминофена. Предполагается, что такая деградация оксикодона происходит из-за ацетаминофена, который, как показано, сам деградирует в растворе. Пример 7. Определение стабильности: сравнение с гранулами без слоя подложки. Гранулы, покрытые оксикодоном, получают, как описано в примере 6, композиция В, за исключением того, что эти гранулы дополнительно покрывают маскирующим вкус покрытием из акрилового полимера Eudragit E100 и двуокиси кремния (Syloid 244) в этаноле. Такие гранулы здесь называются гранулами С. Их состав приведен в табл. 13 ниже. Таблица 13 Состав покрытых гранул с оксикодоном без слоя подложки Получают также сходные гранулы, которые дополнительно покрывают подложкой, как описано в примере 1 выше, между слоем оксикодона и маскирующим вкус слоем. Такие гранулы здесь называются гранулами D. Их состав приведен в табл. 14 ниже. Таблица 14 Состав покрытых гранул с оксикодоном с защитным слоем подложки Гранулы С содержат только примерно 80% оксикодона через 21 день при 80 С, тогда как гранулы D все еще содержат 95% оксикодона на тот же момент времени. Дополнительно, получают таблетки с гранулами D, как описано в примере 2 (табл. 15), и сравнивают со сходными таблетками, полученными из гранул С, не содержащих подложки (табл. 16). Таблица 15 Состав орально дезинтегрируемых таблеток, включающих гранулы оксикодона с подложкой Таблица 16 Состав орально дезинтегрируемых таблеток, содержащих гранулы с оксикодоном без подложки Через 21 день при 80 С в сухом тепле в блистерной упаковке таблетки, включающие подложку, все еще содержат примерно 95% оксикодона, тогда как таблетки для сравнения без подложки содержат только примерно 70% оксикодона. Этот опыт делает ясным, что акриловые полимеры, несущие боковые аминогруппы, напримерEudragit E100 или ЕРО, имеют тенденцию разрушать оксикодон и что такое разрушение можно заингибировать с помощью введения подложки между слоем оксикодона и маскирующим вкус слоемEudragit. Эти результаты подтверждены путем анализа общего содержания примесей в обоих типах таблеток через 21 день. К рассматриваемым здесь примесям в основном относят продукты окисления оксикодона,например N-окись оксикодона и оксиморфон, а не те примеси, которые возникли при синтезе оксикодона. Таблетки, включающие подложку, содержат только 0,03% примесей на этот момент времени, тогда как таблетки для сравнения без подложки содержат 0,49% примесей после хранения в блистерной упаковке в течение 3 месяцев при 40 С при 75% относительной влажности. Сходную тенденцию наблюдают, когда таблетки хранят в течение 28 дней в открытой посуде вместо хранения при 80 С в сухом тепле в блистерной упаковке. Пример 8. Определение стабильности оксикодона: сравнение с таблетками без кросповидона. Таблетки получают, как описано в примере 2, с составом, представленным в табл. 15, и сравнивают со сходными таблетками, которые не содержат кросповидона, как показано в табл. 17 ниже. Таблица 17 Состав таблеток без кросоповидона, содержащих гранулы с оксикодоном с замаскированным вкусом с подложкой Через 21 день при 80 С в сухом тепле в блистерной упаковке таблетки, включающие кросповидон,все еще содержат примерно 95% оксикодона, тогда как таблетки для сравнения содержат только примерно 50% оксикодона. Этот опыт делает ясным, что акриловые полимеры, несущие боковые аминогруппы, напримерEudragit E100 или ЕРО, имеют тенденцию разрушать оксикодон (что подтверждается с помощью бинарных смесей из Eudragit E100 с оксикодоном) и что такое разрушение можно заингибировать в сухих условиях путем добавления кросповидона в качестве дезинтегрирующего агента к таблеткам. Эти результаты подтверждены путем анализа общего содержания примесей в обоих типах таблеток через 21 день. К рассматриваемым примесям в основном относят продукты окисления оксикодона, например N-окись оксикодона и оксиморфон, а не те примеси, которые возникли при синтезе оксикодона. Таблетки, включающие кросповидон, содержат только 0,25% примесей на этот момент времени, тогда как таблетки для сравнения содержат 7,06% примесей, как определяют с помощью HPLC. Пример 9. Определение стабильности: сравнение с гранулами, полученными в водной среде. Таблетки получают, как описано в примере 2 с составом, представленным в табл. 15, и сравнивают со сходными таблетками, для которых этапы нанесения покрытия с оксикодоном и подложки на нейтральную сердцевину проводят в водном растворителе вместо водно-спиртового растворителя. Состав гранул с оксикодоном с замаскированным вкусом, полученных в водном растворителе, приведен в табл. 18, состав таблеток приведен в табл. 19. Таблица 18 Состав гранул с оксикодоном с замаскированным вкусом, полученных путем загрузки лекарства и нанесения подложки с помощью процессов на водной основе Таблица 19 Состав орально дезинтегрируемых таблеток, содержащих гранулы с оксикодоном с замаскированным вкусом, полученные с помощью процессов на водной основе Через 21 день при 80 С в сухом тепле в блистерной упаковке таблетки, содержащие гранулы, полученные в водно-спиртовой среде, содержат 0,25% общих примесей, согласно определено из примеров 8 и 9, тогда как таблетки для сравнения содержат уже 1,14% общих примесей всего через 14 дней. Сходным образом, через 3 месяца хранения при 40 С/75% относительной влажности в блистерной упаковке таблетки, содержащие гранулы, полученные в водно-спиртовой среде, содержат 0,23% суммарных примесей N-окиси оксикодона и оксиморфона, тогда как сходные таблетки, содержащие гранулы,полученные в водной среде, содержат 1,43% таких примесей. Этот опыт показывает, что применение процесса наслаивания лекарства в водно-спиртовой среде улучшает стабильность оксикодона в конечных таблетках. Пример 10. Определение стабильности: сравнение с таблетками без аскорбилпальмитата. Сравнивают два типа таблеток, таблетки Т 1, сходные с описанными в примере 2, и соответствующие таблетки Т 2, в которые добавляют 5,04 мг (0,48 вес.%) аскорбилпальмитата. Проводят тест на стабильность, согласно которому обнаруживают 0,17% примесей в таблетках Т 1 через один месяц и 0,20% через два месяца, содержание оксикодона падает до 96% в этих таблетках. В противоположность этому обнаруживают 0% примесей в таблетках Т 2 даже через три месяца и содержание оксикодона остается стабильным в течение этого периода. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гранула оксикодона, включающая нейтральную сердцевину, покрытую оксикодоном или одной из его фармацевтически приемлемых солей и по меньшей мере одним связующим агентом, причем оксикодон нанесен путем распыления суспензии или раствора оксикодона в водно-спиртовой среде, и покрытие с оксикодоном дополнительно покрыто подложкой, включающей соединение, растворимое в жидком содержимом желудка (желудочном соке), причем подложка дополнительно покрыта маскирующим вкус покрытием, включающим полимер или сополимер со звеньями диалкиламиноалкил(мет)акрилата. 2. Гранула по п.1, отличающаяся тем, что она включает оксикодон гидрохлорид. 3. Гранула по п.1 или 2, отличающаяся тем, что соединение, растворимое в желудочном соке, и связующий агент независимо выбирают из группы, состоящей из полимеров на целлюлозной основе, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза, акриловых полимеров, поливиниловых спиртов, алгиновой кислоты или алгината натрия, крахмала или прежелатинизированного крахмала, сахаров и их производных, гуаровой смолы, полиэтиленгликолей и их смесей и сополимеров. 4. Гранула по п.3, отличающаяся тем, что соединение, растворимое в желудочном соке, является гидроксипропилметилцеллюлозой. 5. Гранула по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что полимер или сополимер со звеньями диалкиламиноалкилметакрилата является сополимером диметиламиноэтилметакрилата, метилметакрилата и н-бутилметакрилата. 6. Гранула по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что маскирующее вкус покрытие включает также порообразующий агент. 7. Гранула по п.6, отличающаяся тем, что порообразующий агент является гидроксипропилметилцеллюлозой. 8. Орально дезинтегрируемая таблетка оксикодона, включающая:(а) гранулы, содержащие нейтральную сердцевину, покрытую оксикодоном или одной из его фармацевтически приемлемых солей, причем оксикодон нанесен путем распыления суспензии или раствора оксикодона в водно-спиртовой среде, и по меньшей мере одним связующим агентом, где покрытие с оксикодоном дополнительно покрыто подложкой, включающей соединение, растворимое в желудочном соке, причем подложка дополнительно покрыта маскирующим вкус покрытием, включающим полимер или сополимер со звеньями диалкиламиноалкил(мет)акрилата и при необходимости порообразующий(б) по меньшей мере один дезинтегрирующий агент и по меньшей мере один разжижающий агент,где дезинтегрирующий агент включает кросповидон. 9. Таблетка по п.8, отличающаяся тем, что она дополнительно включают антиоксидант. 10. Таблетка по п.9, отличающаяся тем, что антиоксидант является аскорбилпальмитатом. 11. Орально дезинтегрируемая таблетка, содержащая оксикодон и ацетаминофен, включающая:(а) гранулы, содержащие нейтральную сердцевину, покрытую оксикодоном или одной из его фармацевтически приемлемых солей, причем оксикодон нанесен путем распыления суспензии или раствора оксикодона в водно-спиртовой среде, и по меньшей мере одним связующим агентом, где покрытие с оксикодоном дополнительно покрыто подложкой, включающей соединение, растворимое в желудочном соке, причем подложка дополнительно покрыта маскирующим вкус покрытием, включающим полимер или сополимер со звеньями диалкиламиноалкил(мет)акрилата и при необходимости порообразующий агент;(б) ацетаминофен, который не включен в состав гранул; и(в) по меньшей мере один дезинтегрирующий агент и по меньшей мере один растворимый разжижающий агент, где дезинтегрирующий агент включает кросповидон. 12. Таблетка по п.11, отличающаяся тем, что соединение, растворимое в желудочном соке, выбирают из группы, состоящей из полимеров на целлюлозной основе, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза, акриловых полимеров, поливиниловых спиртов, алгиновой кислоты или алгината натрия, крахмала или прежелатинизированного крахмала, сахаров и их производных, гуаровой смолы, полиэтиленгликолей и их смесей и сополимеров. 13. Таблетка по п.12, отличающаяся тем, что соединение, растворимое в желудочном соке, является гидроксипропилметилцеллюлозой. 14. Таблетка по любому из пп.11-13, отличающаяся тем, что она дополнительно включает антиоксидант. 15. Таблетка по п.14, отличающаяся тем, что антиоксидант является аскорбилпальмитатом. 16. Таблетка по любому из пп.11-15, отличающаяся тем, что маскирующее вкус покрытие содержит порообразующий агент, который представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. 17. Таблетка по любому из пп.11-16, отличающаяся тем, что она содержит от 2,5 до 10 мг оксикодона и от 80 до 750 мг ацетаминофена. 18. Применение гранулы по пп.1-6 для получения лекарственного средства для перорального введения, направленного на уменьшение боли. 19. Способ уменьшения боли, включающий пероральное введение гранулы по любому из пп.1-6 или таблетки по любому из пп.8-17. 20. Способ получения таблетки по любому из пп.11-17, диспергируемой перорально, включающий следующие этапы:(а) распыление на частицы нейтральной сердцевины суспензии оксикодона или одной из его фармацевтически приемлемых солей в водно-спиртовом растворителе и по меньшей мере одного связующего агента с получением шариков;(б) нанесение слоя подложки на упомянутые шарики путем распыления на них соединения, растворимого в желудочном соке, смешанного с растворителем, с получением таким образом покрытых шариков;(в) при необходимости сушка упомянутых покрытых шариков;(г) нанесение на упомянутые покрытые шарики маскирующего вкус покрытия, включающего полимер или сополимер со звеньями диалкиламиноалкил(мет)акрилата и при необходимости порообразующий агент, с получением гранул;(д) при необходимости нанесение антистатического покрытия на гранулы;(е) смешивание ацетаминофена, при необходимости нанесенного на частицы нейтральной сердцевины и/или покрытого, с гранулами по меньшей мере с одним дезинтегрирущим агентом, включающим кросповидон, и по меньшей мере с одним растворимым разжижающим агентом с получением порошкообразной смеси;(ж) таблетирование порошкообразной смеси,где растворитель, применяемый по меньшей мере на одном из этапов (а) и (б), является водноспиртовым растворителем. 21. Орально дезинтегрируемая таблетка, содержащая оксикодон и ацетаминофен, полученная способом по п.20.