Способ получения твердой фармацевтической дозированной формы

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ДОЗИРОВАННОЙ ФОРМЫ Описывается способ получения твердой фармацевтической дозированной формы ингибиторов протеазы ВИЧ, обеспечивающий улучшенную пероральную биодоступность. В частности,дозированная форма включает твердую дисперсию ингибиторов ВИЧ протеазы ритонавира и лопинавира по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого водорастворимого полимера и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, причем указанный фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер имеет Тg по меньшей мере около 50 С. Предпочтительно фармацевтически приемлемое поверхностноактивное вещество имеет величину HLB примерно от 4 до примерно 10. Настоящее изобретение направлено на способ получения твердой фармацевтической дозированной формы, включающей ритонавир и лопинавир в качестве ингибиторов ВИЧ-протеазы. Вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), известен под различными названиями, включающими вирус Т-лимфоцита III (HTLV-III), или ассоциированный с лимфаденопатией вирус (LAV), или связанный со СПИД вирус (ARV), или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Вплоть до настоящего времени было идентифицировано два отчетливых семейства, т.е. ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Одним из важнейших путей в жизненном цикле ретровирусов является переработка предшественников полипротеина под действием аспарагиновой протеазы. Например, в случае ВИЧ вируса gag-pol протеин или белок перерабатывается под действием ВИЧ-протеазы. Правильная переработка предшествующих полипротеинов аспарагиновой протеазой требуется для сборки инфекционных вирионов, делающих таким образом аспарагиновую протеазу привлекательной мишенью для антивирусной терапии. В частности, для лечения ВИЧ привлекательной мишенью является ВИЧ-протеаза. Мерой потенциальной полезности пероральной дозированной формы фармацевтического агента является биодоступность, наблюдаемая после перорального введения или приема дозированной формы. При пероральном приеме на биодоступность лекарства могут оказывать влияние различные факторы. Данные факторы включают растворимость в воде, абсорбцию лекарства в желудочно-кишечном тракте,концентрацию дозированной формы и эффект первого введения. Растворимость в воде является одним из наиболее важных из данных факторов. К сожалению, соединения, ингибирующие ВИЧ-протеазу, обычно характеризуются наличием плохой водорастворимости. По ряду различных причин, таких как согласие пациента и маскировка вкуса, твердая дозированная обычно предпочитается жидкой дозированной форме. В большинстве случаев, однако, пероральные твердые дозированные формы лекарства обеспечивают более низкую биодоступность, чем пероральные растворы лекарства. Были сделаны попытки улучшить биодоступность, обеспечиваемую твердыми дозированными формами, путем образования твердых растворов лекарства. Термин "твердый раствор" определяет систему в твердом состоянии, в которой лекарство молекулярно диспергировано в матрице так, что система является химически и физически однородной или гомогенной по всей матрице. Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, потому что компоненты в ней свободно образуют жидкие растворы при контактировании с жидкой средой, такой как желудочный сок. Легкость растворения можно отнести, по меньшей мере частично, за счет того, что энергия, требуемая для растворения компонентов из твердого раствора, является меньшей, чем требуемая для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы. Если, однако, абсорбция лекарства в желудочно-кишечном тракте является медленной, лекарство, высвобождаемое из твердого раствора, может давать в результате высокое перенасыщение и выпадает в осадок в водных жидкостях желудочнокишечного тракта. Существует непрерывная потребность в разработке улучшенных пероральных твердых дозированных форм для ингибиторов ВИЧ-протеазы, которые имеют подходящую пероральную биодоступность и стабильность и которые не испытывают необходимости в высоких объемах наполнителя. Настоящее изобретение предоставляет способ получения твердой фармацевтической дозированной формы, включающей твердую дисперсию ритонавира и лопинавира по меньшей мере в одном фармацевтически приемлемом водорастворимом полимере и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. Согласно одному варианту осуществления фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер имеет температуру стеклования (Tg) по меньшей мере около 50 С. Термин "твердая дисперсия" определяет систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), включающую по меньшей мере два компонента, в которой один компонент диспергирован равномерно в другом компоненте или компонентах. Например, активный ингредиент или сочетание активных ингредиентов диспергировано в матрице, составленной из фармацевтически приемлемого водорастворимого полимера (или полимеров) и фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества (или веществ). Термин "твердая дисперсия" охватывает системы,имеющие мелкие частицы, обычно менее чем 1 мкм в диаметре, одной фазы, диспергированной в другой фазе. Когда указанная дисперсия компонентов является такой, что система является химически и физически однородной или гомогенной во всех отношениях или состоит из одной фазы (как определено в термодинамике), такая твердая дисперсия называется "твердым раствором" или "стекловидным раствором". Стекловидный раствор представляет гомогенную, стекловидную, прозрачную систему, в которой растворенное вещество растворено в стекловидном растворителе. Предпочтительными физическими системами являются стекловидные растворы или твердые растворы ингибиторов ВИЧ-протеазы. Данные системы не содержат каких-либо значительных количеств активных ингредиентов в их кристаллическом или микрокристаллическом состоянии, о чем свидетельствует термографический анализ (DSC) или анализ дифракции рентгеновских лучей (WAXS). Согласно одному воплощению настоящего изобретения фармацевтическая дозированная форма включает примерно от 5 до примерно 30 вес.% всей дозировочной формы (предпочтительно примерно от 10 до 25 вес.% всей дозировочной формы) сочетания ингибиторов ВИЧ-протеазы, примерно от 50 до примерно 85 вес.% дозировочной формы (предпочтительно примерно от 60 до 80 вес.% всей дозировочной формы) водорастворимого полимера (или любого сочетания таких полимеров), примерно от 2 до примерно 20 вес.% всей дозировочной формы (предпочтительно примерно от 3 до 15 вес.% всей дозировочной формы) поверхностно-активного вещества (или сочетания поверхностно-активных веществ) и примерно от 0 до примерно 15 вес.% всей дозировочной формы добавок. Соединения, ингибирующие ВИЧ-протеазу, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают следующие:(2S,3S,5S)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-гидрокси-5-[2S-(1-тетрагидропиримид-2-онил)-3 метилбутаноил]амино-1,6-дифенилгексан (АВТ-378; лопинавир). Ритонавир (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA) является ингибитором ВИЧ-протеазы, с применением которого может быть составлена дозированная форма изобретения. Данное и другие соединения, также как и методы их получения, описаны в патентах США 5542206 и 5648497, содержание которых включено в описание в виде ссылки на них. Ингибитором ВИЧ-протеазы, с применением которого может быть составлена дозированная форма изобретения, является лопинавир (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA). Данное и другие соединения, также как и методы их получения, определяются в патенте США 5914332, содержание которого включено в описание в виде ссылки на него. Дозированные формы настоящего изобретения проявляют поведение, относящееся к высвобождению и абсорбции, которое характеризуется высокими достижимыми показателями AUC, высокими достижимыми Cmax (максимальная концентрация в плазме) и низкими Tmax (время для достижения максимальной концентрации в плазме). Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение предоставляет дозированную форму, в которой указанным ингибитором ВИЧ-протеазы является сочетание ритонавира и лопинавира, данная дозированная форма показывает дозозависимую AUC ритонавира в плазме у собак по меньшей мере около 9 мкгч/мл/100 мг и дозозависимую AUC концентрации лопинавира в плазме по меньшей мере около 20 мкгч/мл/100 мг (предпочтительно по меньшей мере около 22,5 мкгч/мл/100 мг,наиболее предпочтительно по меньшей мере около 35 мкгч/мл/100 мг). Термин "AUC" означает "площадь под кривой" и используется в его обычном значении, т.е. как площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 24 ч, когда дозированная форма вводилась собакам (гончим) перорально в условиях отсутствия голода. "Условие отсутствия голода или голодания" означает, что собаки получают питательно сбалансированный дневной рацион во время периода до испытания и на протяжении всего периода испытания. Величина AUC единицы концентрации кратные времени. После того как экспериментальные точки зависимости концентрация-время определены, показатель AUC может быть удобно вычислен, например, с помощью компьютерной программы или метода трапеций. Все данные AUC в данном описании были дозозависимыми до уровня дозы 100 мг. Для целей в данном описании AUC определяется в интервале доз, в котором AUC увеличивается пропорционально с дозой. Введение собакам 50 мг ритонавира или 200 мг лопинавира, соответственно, считается подходящим для определения величин AUC, используемых здесь. Дозированные формы согласно изобретению характеризуются отличной стабильностью и, в частности, проявляют высокую устойчивость к кристаллизации или разрушению активного ингредиента (ингредиентов). Так, при хранении в течение 6 недель при 40 С и 75% влажности (например, когда они хранятся в бутылях из полиэтилена высокой плотности (HDPE) без осушителя), дозированные формы согласно настоящему изобретению не обнаруживают каких-либо признаков кристалличности (о чем свидетельствует анализ DSC или WAXS) и содержат по меньшей мере около 98% первоначального содержания активного ингредиента (о чем свидетельствует анализ HPLC). Термин "фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество", используемый здесь, относится к фармацевтически приемлемому неионному поверхностно-активному веществу. Согласно одному варианту осуществления дозированная форма включает по меньшей мере одно поверхностноактивное вещество, имеющее величину гидрофильного липофильного баланса (HLB) примерно от 4 до примерно 10, предпочтительно примерно от 7 до 9. Система HLB (Fiedler, H.B., Encyclopedia ofExcipients, 5th ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002 приписывает поверхностно-активным веществам номерные значения, причем липофильные вещества получают более низкие значения HLB, а гидрофильные вещества получают более высокие значения HLB. Поверхностно-активные вещества,имеющие величину HLB примерно от 4 до 10, подходящие для использования в настоящем изобретении,включают, например, но не ограничиваются ими, следующие: полиоксиэтиленалкиловые эфиры, например полиоксиэтилен (3) лауриловый эфир, полиоксиэтилен ниловый эфир; полиоксиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот, например PEG-200 монолаурат, PEG-200 дилаурат, PEG-300 дилаурат, PEG-400 дилаурат, PEG-300 дистеарат, PEG-300 диолеат; алкиленгликолевые моноэфиры жирных кислот, например пропиленгликольмонолаурат (Лаурогликоль); сахарозные эфиры жирных кислот, например моностеарат сахарозы, дистеарат сахарозы, монолаурат сахарозы, дилаурат сахарозы; или сорбитановые моноэфиры жирных кислот, такие как сорбитанмонолаурат (Спан 20), сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат (Спан 40) или сорбитанстеарат, или смеси одного или более из них. Предпочтительны сорбитановые моноэфиры жирных кислот, причем особенно предпочтительными являются сорбитанмонолаурат и сорбитанмонопальмитат. Помимо поверхностно-активного вещества, имеющего величину HLB примерно от 4 до 10, дозированные формы могут включать дополнительные фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленовые производные касторового масла, например полиоксиэтиленглицеринтририцинолеат или полиоксил 35 касторовое масло (Кремофор EL; BASF Corp.) или полиоксиэтиленглицериноксистеарат, такой как полиэтиленгликоль 40 гидрированное касторовое масло (Кремофор RH 40), или полиэтиленгликоль 60 гидрированное касторовое масло (Кремофор RH 60); или блок-сополимеры окиси этилена и окиси пропилена, известные также как полиоксиэтиленполиоксипропиленовые блок-сополимеры или полиоксиэтилен-полипропиленгликоль, такой как Полоксамер 124, Полоксамер 188, Полоксамер 237, Полоксамер 388, Полоксамер 407 (BASF Wyandotte Corp.); или эфиры моножирной кислоты полиоксиэтилен (20) сорбитана, например полиоксиэтилен(20) сорбитанмоноолеат (Твин 80), полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат (Твин 60), полиоксиэтилен (20) сорбитанмонопальмитат (Твин 40), полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурат (Твин 20). Когда используются такие дополнительные поверхностно-активные вещества, поверхностноактивное вещество, имеющее величину HLB примерно от 4 до 10, обычно насчитывает по меньшей мере около 50 вес.%, предпочтительно по меньшей мере около 60 вес.% от общего количества используемого поверхностно-активного вещества. Водорастворимый полимер, применяемый в настоящем изобретении, имеет Tg по меньшей мере около 50 С, предпочтительно по меньшей мере около 60 С, наиболее предпочтительно от около 80 до около 180 С. Методы определения Tg величин органических полимеров описаны в работе "Introduction toPhysical Polymer Science", 2nd Edition, автором L.H. Sperling, опубликованной John WilleySons, Inc.,1992. Величина Tg может быть вычислена в виде суммы Tg величин для гомополимеров, производимых из каждого из индивидуальных мономеров, т.е. которые составляют полимер Tg= Wi Xi, где W представляет весовой процент мономера i в органическом полимере, а X представляет Tg величину для гомополимера, происходящего из мономера i. Величины Tg для гомополимеров можно взять из "PolymerHandbook", 2nd Edition L. Brandrup and E.H. Immergut, Editors, опубликованной John WilleySons, Inc.,1975. Водорастворимые полимеры, имеющие Tg, определенную выше, позволяют получение указанных дисперсий, которые являются механически стабильными и в обычных температурных интервалах достаточно термостабильными так, что твердые дисперсии могут использоваться в виде дозированных форм без дополнительной переработки или плотно сжиматься с таблетками только с помощью небольшого количества таблетирующих средств. Водорастворимым полимером, включаемым в дозировочную форму, является полимер, который предпочтительно имеет кажущуюся вязкость, когда он растворен при 20 С в водном растворе при 2%(в/о), около 1-5000 мПас, более предпочтительно около 1-700 мПас и наиболее предпочтительно около 5-100 мПас. Водорастворимые полимеры, подходящие для использования в настоящем изобретении,включают, например, но не ограничиваются ими, следующие: гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, особенно гомополимеры и сополимеры Nвинилпирролидона, например поливинилпирролидон (PVP), сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата,сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы, в частности гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу, фталаты или сукцинаты целлюлозы, в частности ацетатфталат целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы; высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида,полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как метакриловая кислота/этилакрилатные сополимеры,метакриловая кислота/метилметакрилатные сополимеры,бутилметакрилат/2-диметиламиноэтилметакрилатные сополимеры, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты),полиакриламиды,-3 020992 винилацетатные полимеры, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат (называемый также как частично омыленный "поливиниловый спирт"),поливиниловый спирт,олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны, галактоманнаны и ксантановая смола, или смеси одного или более из них. Из указанных предпочтительны гомополимеры или сополимеры N-винилпирролидона, в частности сополимер N-винилпирролидона и винилацетата. Особенно предпочтительным полимером является сополимер около 60 вес.% сополимера N-винилпирролидона и около 40 вес.% сополимера винилацетата. Дозированные формы изобретения могут содержать по меньшей мере одну общепринятую добавку,такую как регуляторы текучести, смазывающие агенты, агенты увеличения объема (наполнители и дезинтегрирующие агенты). Обычно добавка содержится в количестве примерно 0,01-15 вес.% относительно веса дозированной формы. Для производства твердых дозированных форм согласно изобретению могут использоваться разнообразные методы. Данные методы включают приготовление твердого раствора ингибитора ВИЧпротеазы или сочетания ингибиторов ВИЧ-протеазы в матрице из водорастворимого полимера и поверхностно-активного вещества и формование в требуемую форму таблетки. Альтернативно, твердый раствор продукта может подразделяться на гранулы, например, путем измельчения или размалывания, и гранулы могут впоследствии уплотняться в таблетки. Для приготовления твердых растворов существуют разнообразные технологические приемы, включая экструзию из расплава, сушку распылением и выпаривание растворов, причем предпочитается экструзия в расплаве. Процесс экструзии из расплава предусматривает стадии приготовления гомогенного расплава ингибитора ВИЧ-протеазы или сочетания ингибиторов ВИЧ-протеазы, водорастворимого полимера и поверхностно-активного вещества и охлаждение расплава до тех пор, пока он не затвердеет. "Расплавление" обозначает переход в жидкое или резиноподобное состояние, при котором обеспечивается возможность одного компонента гомогенно внедриться в другой. В типичном случае один компонент расплавляется, а другие компоненты растворяются в расплаве, образуя, таким образом, раствор. Расплавление обычно затрагивает нагревание выше точки размягчения водорастворимого полимера. Приготовление расплава может происходить с помощью широкого разнообразия путей. Перед, во время или после образования расплава может иметь место смешение компонентов. Например, компоненты могут смешиваться сначала, а затем расплавляться или одновременно смешиваться и расплавляться. Обычно расплав гомогенизируется для того, чтобы эффективно диспрергировать активные ингредиенты. Может быть удобным также сначала расплавить водорастворимый полимер, а затем смешать в нем и гомогенизировать активные ингредиенты. Обычно температура расплава составляет в интервале примерно 70-250 С, предпочтительно примерно от 80 до 180 С, наиболее предпочтительно примерно от 100 до примерно 140 С. Активные ингредиенты могут применяться как таковые или в виде раствора или дисперсии в подходящем растворителе, таком как спирты, алифатические углеводороды или сложные эфиры. Еще одним растворителем, который может использоваться, является жидкий диоксид углерода. Растворитель удаляется, например выпаривается, после получения расплава. В расплав могут включаться разнообразные добавки, например регуляторы текучести, такие как коллоидная двуокись кремния; смазывающие агенты, наполнители, дезинтеграторы, пластификаторы,стабилизаторы, такие как антиоксиданты, фотостабилизаторы, акцепторы радикалов, стабилизаторы против микробного заражения. Расплавление и/или смешение происходит в устройстве привычном для данной цели. Особенно подходящими устройствами являются экструдеры (или шприц-машины) или месильные машины. Подходящие экструдеры включают одношнековые или одновинтовые экструдеры, экструдеры со шнеком,входящим в зацепление со вторым шнеком, или многошнековые экструдеры, предпочтительно двушнековые экструдеры, которые могут быть совращающими или противовращающими и необязательно снабжены месильными дисками. Очевидно, что рабочие температуры определяются также видом экструдера или видом конфигурации внутри экструдера, который используется. Часть энергии, необходимой для расплавления, смешения и растворения компонентов в экструдере, может обеспечиваться нагревательными элементами. Однако трение и резка материала в экструдере может также обеспечивать значительное количество энергии смеси и способствовать образованию гомогенного расплава компонентов. Расплав колеблется от пастообразного до вязкого. Формование экструдата удобно осуществлять с помощью каландра с двумя противоположно вращающимися валками с взаимосоответствующими впадинами на их поверхности. С помощью использования валков с различными формами углублений или впадин может достигаться широкий ряд форм таблеток. Альтернативно, экструдат режется на кусочки или до (горячая резка), или после затвердевания (холодная резка). Необязательно, получающийся в результате продукт в виде твердого раствора размалывается или измельчается на гранулы. Гранулы затем можно прессовать. Прессование означает процесс, с помощью которого порошковая масса, включающая гранулы, уплотняется под высоким давлением, чтобы получить брикет с низкой пористостью, например таблетку. Прессование порошковой массы обычно проводится в прессе для таблетирования, особенно в стальной пресс-форме между двумя движущимися пуансонами. Когда твердая дозировочная форма изобретения включает сочетание более чем одного ингибитора ВИЧ-протеазы (или сочетание ингибитора ВИЧ-протеазы с одним или более другими активными ингредиентами), можно, конечно, отдельно получать продукты твердого раствора индивидуальных активных ингредиентов и смешивать размолотые или измельченные продукты перед прессованием. При прессовании гранул предпочтительно используют по меньшей мере одну добавку, выбранную из регуляторов текучести, дезинтегрирующих веществ, агентов, увеличивающих объем (наполнителей),и смазывающих агентов. Дезинтегрирующие вещества способствуют быстрому разрушению брикета в желудке и сохраняют гранулы, которые освобождаются отдельными друг от друга. Подходящими дезинтегрирующими веществами являются сшитые полимеры, такие как сшитый поливинилпирролидон и сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия. Подходящие агенты, увеличивающие объем (называемые также "наполнителями"), выбираются из лактозы, гидрофосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы (Авицель), силикатов, особенно двуокись кремния, окись магния, тальк, картофельный или кукурузный крахмал, изосолод, поливиниловый спирт. Подходящие регуляторы текучести выбираются из высокодиспергированного кремнезема(Аэросил) и животных или растительных жиров или восков. Смазывающий агент предпочтительно используется при прессовании гранул. Подходящие смазывающие агенты выбираются из полиэтиленгликоля (например, имеющего Мв от 1000 до 6000), стеаратов магния и кальция, стеарилфумарата натрия и аналогичных. Могут использоваться разнообразные другие добавки, например красители, такие как азокрасители,органические или неорганические пигменты, такие как оксид алюминия или двуокись титана, или красители природного происхождения; стабилизаторы, такие как антиоксиданты, светостабилизаторы, акцепторы радикалов, стабилизаторы от микробного заражения. Дозированные формы согласно изобретению могут предоставляться в виде дозированных форм, состоящих из нескольких слоев, например ламинированных или многослойных таблеток. Они могут быть открытого или закрытого вида. "Закрытыми дозированными формами" являются формы, в которых один слой полностью окружен по меньшей мере одним дополнительным слоем. Многослойные формы имеют то преимущество, что могут перерабатываться два активных ингредиента, которые являются несовместимыми друг с другом, или могут контролироваться характеристики высвобождения активного ингредиента (ингредиентов). Например, можно обеспечивать начальную дозу путем включения активного ингредиента в один из наружных слоев, и поддержание дозы включением активного ингредиента во внутренний слой(слои). Таблетки многослойного типа могут получаться прессованием двух или более слоев гранул. Альтернативно, многослойные дозированные формы могут получаться с помощью процесса, известного как "соэкструзия". По сути, процесс включает приготовление по меньшей мере двух различных композиций расплава, как пояснялось выше, и пропускание данных расплавленных композиций в совместный соэкструзионный мундштук или пресс-форму. Вид соэкструзионной пресс-формы зависит от требуемой лекарственной формы. Например, подходящими являются пресс-формы или фильеры с обыкновенным зазором или щелью фильеры, называемые щелевыми экструзионными головками, и фильеры с кольцевой щелью. Для того чтобы облегчить потребление такой дозированной формы млекопитающим, полезно давать дозированную форму соответствующего сечения. Крупные таблетки, которые можно удобно проглатывать, поэтому являются предпочтительно удлиненными, а не круглыми в сечении. Пленочное покрытие на таблетке дополнительно способствует легкости, с которой можно ее проглатывать. Пленочное покрытие также улучшает вкус и обеспечивает первоклассный внешний вид. При желании пленочным покрытием может быть энтерическое покрытие. Пленочное покрытие обычно включает материал, образующий полимерную пленку, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и сополимеры акрилатов или метакрилатов. Помимо пленкообразующего полимера пленочное покрытие может дополнительно включать пластификатор, например полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество, например Твинтипа, и необязательно пигмент, например двуокись титана или окислы железа. Пленочное покрытие может также включать тальк в качестве антиадгезива. Пленочное покрытие обычно составляет менее чем примерно 5 вес.% дозировочной формы. Точная доза и частота приема зависит от конкретного состояния, подвергаемого лечению, возраста,веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого медикаментозного лечения, которое возможно принимает индивид, как это хорошо известно специалистам в данной области. Примерные композиции настоящего изобретения для комбинированного введения ритонавира и лопинавира показаны в таблице, значения приведены в вес.%. Представленные выше композиции подвергаются обработке с помощью экструзии расплава. Получающиеся экструдаты могут использоваться как таковые или размалываться и прессоваться в таблетки предпочтительно с использованием подходящих таблетирующих средств, таких как стеарилфумарат натрия, коллоидная двуокись кремния, лактоза, изосолод, силикат кальция и стеарат магния, целюллоза или фосфорнокислый кальций. Следующие примеры служат для дальнейшей иллюстрации изобретения без его ограничения. Протокол исследований оральной биодоступности Собаки (гончие собаки, разнополые, весом приблизительно 10 кг) получали сбалансированную диету с 27% жира, и им давали воду без ограничения. Каждая собака получала подкожно 100 мкг/кг подкожную дозу гистамина приблизительно за 30 мин до введения дозы. Каждой собаке давали разовую дозу, соответствующую примерно 200 мг лопинавира, примерно 50 мг ритонавира или около 200 мг лопинавира и примерно 50 мг ритонавира соответственно. Доза сопровождалась приблизительно 10 мл воды. У каждого животного брали образцы крови перед введением дозы и через 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6,8, 10, 12 и 24 ч после введения лекарства. Плазму отделяли от красных кровяных телец с помощью центрифугирования и замораживали (-30 С) до анализа. Концентрации ингибиторов ВИЧ-протеазы определяли с помощью HPLC с обращенной фазой с УФ-детекцией при низкой длине волны после жидкостьжидкостной экстракции образцов плазмы. Площадь под кривой (AUC) вычисляли с помощью трапециевидного метода на протяжении хода времени исследования. Каждую дозировочную форму оценивали в группе, содержащей 8 собак; приведенные величины являются средними для каждой группы собак. Сравнительный пример. Коповидон (N-винилпирролидон/винилацетатный сополимер 60:40; 78,17 вес.ч.) смешивали с ритонавиром (4,16 вес.ч.), лопинавиром (16,67 вес.ч.) и коллоидной двуокисью кремния (1,0 вес.ч.). Порошкообразную смесь затем подавали в двушнековый экструдер (диаметр шнека 18 мм) с расходом 2,0 кг/ч и температуре расплава 133 С. Чистый полностью прозрачный расплав подавали в каландр с двумя противоположно вращающимися валками, имеющими обоюдно подогнанные впадины на их поверхности. Таким образом, получали таблетки весом 1080 мг. Анализ DSC и WAXS не выявил какоголибо свидетельства кристаллического лекарственного материала в готовой форме. Дозозависимый показатель AUC у собак составлял 0,52 мкгч/мл/100 мг для ритонавира и 4,54 мкгч/мл/100 мг для лопинавира. Данный пример показывает, что твердые растворы ингибиторов ВИЧпротеазы без добавления поверхностно-активного вещества давали очень плохую биодоступность. Пример 1. Коповидон (N-винилпирролидон/винилацетатный сополимер 60:40; 853,8 вес.ч.) смешивали со Span 20 (сорбитанмонолаурат; 83,9 вес.ч.) в высокосдвиговом смесителе Diosna. Получающиеся гранулы смешивали с ритонавиром (50 вес.ч.), лопинавиром (200 вес.ч.) и коллоидной двуокисью кремния (12 вес.ч.). Порошкообразную смесь затем подавали в двушнековый экструдер (диаметр шнека 18 мм) со скоростью 2,1 кг/ч и температуре расплава 119 С. Экструдат подавали в каландр с двумя противоположно вращающимися роликами, имеющими взаимно совпадающие впадины на их поверхности. Таким образом, получали таблетки весом 1120 мг. Дозозависимый показатель AUC у собак составлял 10,88 мкгч/мл/100 мг для ритонавира и 51,2 мкгч/мл/100 мг для лопинавира. Данный пример показывает, что включение поверхностно-активного вещества, имеющего HLB 4-10, в твердые растворы ингибиторов ВИЧ-протеазы заметно улучшает достигаемую биодоступность. Пример 2. Повторяли пример 1, однако экструдат разрезали на куски и оставляли до затвердевания. Экструдированные куски размалывали до размера частиц примерно около 250 мкм с использованием высокоударной универсальной дробилки. Измельченный материал смешивали в блендере со стеарилфумаратом натрия (12,3 вес.ч.) и коллоидной двуокисью кремния (8,0 вес.ч.) в течение 20 мин. Порошкообразную смесь спрессовывали на роторной таблетирующей машине с 3 штампами (6500 таблеток/ч). Таблетки затем покрывали пленкой в противне для покрытия путем распыления водной дисперсии для создания оболочки (Opadry) при температуре 60 С. Дозозависимые показатели AUC у собак составили 14,24 мкгч/мл/100 мг для ритонавира и 52,2 мкгч/мл/100 мг для лопинавира. Пример 3. Коповидон (N-винилпирролидон/винилацетатный сополимер 60:40; 841,3 вес.ч.) смешивали с кремофором RH40 (полиоксиэтиленглицеролоксистеарат; 36,2 вес.ч.), Span 20 (сорбитанмонолаурат; 60,2 вес.ч.) в высокосдвиговом смесителе Diosna. Полученные гранулы перемешивали с ритонавиром (50 вес.ч.), лопинавиром (200 вес.ч.) и коллоидной двуокисью кремния (12 вес.ч.). Порошкообразную смесь затем подавали в двушнековый экструдер (диаметр шнека 18 мм) при скорости подачи 2,1 кг/ч и температуре плавления 114 С. Экструдат подавали в каландер с двумя встречно вращающимися роликами,имеющими взаимно совпадающие углубления на их поверхности. Таким образом, получали таблетки весом 1120 мг. Дозозависимый показатель AUC у собак составил 10,96 мкгч/мл/100 мг для ритонавира и 46,5 мкгч/мл/100 мг для лопинавира. Данный пример показывает, что сочетание поверхностно-активного вещества, имеющего HLB 4-10, и следующего поверхностно-активного вещества может использоваться подходящим образом. Пример 4. Повторяли пример 3, однако экструдат разрезали на куски и оставляли до затвердевания. Экструдированные куски размалывали до размера частиц примерно около 250 мкм с использованием высокоударной универсальной мельницы. Измельченный материал смешивали в блендере со стеарилфумаратом натрия (13,9 вес.ч.), коллоидной двуокисью кремния (7,0 вес.ч.), изосолодом DC100 (159,4 вес.ч.) и силикатом кальция (7,0 вес.ч.) в течение 20 мин. Смесь спрессовывали и покрывали пленкой, как описано в примере 1. Дозозависимый показатель AUC у собак составил 10,38 мкгч/мл/100 мг для ритонавира и 42,7 мкгч/мл/100 мг для лопинавира. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения твердой дозированной формы, который включает затвердевание расплава, содержащего ритонавир и лопинавир, фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество,имеющее величину HLB от 4 до 10, и фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер, имеющий Tg по меньшей мере 50 С. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что затвердевший расплав содержит твердую дисперсию, содержащую ритонавир и лопинавир, поверхностно-активное вещество и водорастворимый полимер. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что затвердевший расплав содержит стекловидный или твердый раствор, содержащий ритонавир и лопинавир, поверхностно-активное вещество и водорастворимый полимер. 4. Способ по любому одному из пп.1-3, отличающийся тем, что водорастворимым полимером является сополимер N-винилпирролидона и винилацетата и поверхностно-активное вещество представляет сорбитановый моноэфир жирной кислоты. 5. Способ по любому одному из пп.1-3, отличающийся тем, что водорастворимым полимером является коповидон и поверхностно-активное вещество представляет сорбитанмонолаурат. 6. Способ по любому одному из пп.1-5, отличающийся тем, что температура расплава находится в интервале от 100 до 140 С. 7. Способ по любому одному из пп.1-6, отличающийся тем, что расплав получают в экструдере. 8. Способ по любому одному из пп.1-6, отличающийся тем, что расплав получают в двушнековом экструдере. 9. Способ по любому одному из пп.1-8, отличающийся тем, что расплав дополнительно содержит коллоидную двуокись кремния. 10. Способ по любому одному из пп.1-9, дополнительно включающий размалывание затвердевшего расплава до гранул, прессование гранул по меньшей мере с одной добавкой в таблетку и покрытие пленкой таблетки с получением дозированной формы, где добавка представляет собой регулятор текучести,дезинтегрирующее вещество, агент, увеличивающий объем (наполнитель), и смазывающий агент. 11. Способ по любому одному из пп.1-9, отличающийся тем, что затвердевший расплав содержит 4,17 вес.% ритонавира, 16,67 вес.% лопинавира, 71,16 вес.% коповидона, 7,0 вес.% сорбитанмонолаурата и 1,0 вес.% коллоидной двуокиси кремния. 12. Способ получения твердой дозированной формы, включающий затвердевание расплава,размалывание затвердевшего расплава до гранул,прессование гранул по меньшей мере с одной добавкой в таблетку и покрытие пленкой таблетки с получением дозированной формы, где расплав содержит (1) ритонавир и лопинавир, (2) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, имеющее величинуHLB от 4 до 10, или комбинацию фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ, име-7 020992 ющих величину HLB от 4 до 10, и (3) фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер, имеющий Tg по меньшей мере 50 С, или комбинацию фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров, имеющих Tg по меньшей мере 50 С, и где добавка представляет собой регулятор текучести, дезинтегрирующее вещество, агент, увеличивающий объем (наполнитель), и смазывающий агент.