Способ производства твёрдой фармацевтической композиции

011712 Изобретение относится к способу производства твердой фармацевтической композиции периндоприла или его соли, а также к самой твердой фармацевтической композиции. Ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента), такие как периндоприл, представляют собой пролекарство для периндоприлата, который является активным веществом in vivo. Твердые фармацевтические препараты, такие как таблетки, особенно страдают в результате разложения веществ, что приводит к снижению эффективного количества периндоприла. Основными путями разложения являются 1) гидролиз эфирной группы и 2) внутримолекулярная циклизация, в результате которой образуется дикетопиперазин (ДКП), особенно в кислой среде. Предпринимались различные попытки стабилизировать твердые композиции ингибиторов АПФ. Согласно ЕР-280999 для стабилизации препаратов ингибиторов АПФ использовали карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов. Раскрыто, что, в частности, карбонат магния является подходящим стабилизирующим карбонатом, для которого доказана эффективность в сочетании с эналаприлом. Компоненты этих композиций обрабатывают способами влажной грануляции, получая требуемые таблетки. Кроме того, в WO 03/075842 раскрыты препараты гидрохлорида моэксиприла, которые стабилизированы добавлением карбонатов щелочных или щелочно-земельных металлов. Как смесь, включающую гидрохлорид моэксиприла, так и карбонат со щелочной реакцией обрабатывают способом влажной грануляции поэтому стабилизирующий эффект, вероятно, является следствием образования натриевой соли моэксиприла in situ. Далее раскрыто, что количество карбоната должно быть больше, чем стехиометрическое количество гидрохлорида моэксиприла. Таким же образом в US 5350582 раскрыто использование стабилизации ингибитора АПФ малеата эналаприла добавлением веществ со щелочной реакцией, что приводит к образованию соответствующей более стабильной натриевой соли эналаприла. Эту реакцию in situ можно осуществить с использованием гидрокарбоната натрия и процесса влажной грануляции, который дает возможность нейтрализовать щелочным стабилизатором малеат эналаприла. На 1 моль малеата эналаприла используют суммарно 3 моль гидрокарбоната натрия. Однако вышеупомянутые подходы к получению стабилизированных препаратов ингибиторов АПФ,таких как периндоприл, имеют недостаток - они всегда включают использование воды, что, в свою очередь, снижает стабильность. Более того, эти способы часто не позволяют изготовить фармацевтическую композицию, обладающую достаточной стабильностью, особенно при хранении в течение длительных периодов времени. Наконец, использование стадии влажной грануляции требует средства для удаления грануляционной жидкости на более поздней стадии с целью получения готовой твердой композиции. Следовательно, целью настоящего изобретения является разработка способа производства твердой фармацевтической композиции периндоприла, который позволяет избежать вышеописанных проблем общепринятых способов, а также твердой фармацевтической композиции периндоприла, которая обладает высокой стабильностью и содержит только минорные количества продуктов разложения. Данная цель неожиданно достигнута посредством способа по пп.1-12 и композиции по пп.13-17. Способ производства твердой фармацевтической композиции периндоприла или его соли по изобретению включает:(i) сухое смешивание периндоприла или его соли по меньшей мере с одним неорганическим карбонатом, по меньшей мере с одним носителем и возможно с другими компонентами и(ii) сухую обработку смеси, полученной на стадии (i), до требуемой твердой формы. На стадии (i) периндоприл или его соль в сухом виде смешивают по меньшей мере с одним неорганическим карбонатом, по меньшей мере с одним носителем и возможно с другими компонентами. Термин "сухое смешивание" означает, что ни к одному из смешиваемых ингредиентов не добавляют жидкость, такую как вода, этанол или их комбинации и, кроме того, смешивание осуществляют без добавления такой жидкости. Исследования показали, что периндоприл предпочтительно использовать в форме его трет-бутиламиновой соли, которую часто называют периндоприла эрбумином, поскольку это приводит к очень стабильным композициям. Периндоприла эрбумин может существовать в различных полиморфных формах, например, в форме , раскрытой в WO 01/87835, форме , раскрытой в WO 01/87836, и в форме , раскрытой вWO 01/83439. Преимуществом настоящей композиции является то, что нежелательное превращение полиморфа предотвращено или, по крайней мере, сильно уменьшено. Неорганический карбонат предпочтительно представляет собой карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат магния, карбонат кальция, гидрокарбонат кальция или их смесь. Кроме того, показано, что очень стабильные композиции могут быть получены, когда молярное отношение периндоприла или его соли к неорганическому карбонату составляет 1 к 0,1-0,9, более предпочтительно 1 к 0,05-0,83. Носитель может представлять собой неорганическое или органическое вещество. Предпочтительными примерами таких носителей являются двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, оксид магния, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, лактоза и крахмал. В более предпочтительном воплощении носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу,-1 011712 лактозу или их смесь. Особенно предпочтительна микрокристаллическая целлюлоза, которая имеет низкое содержание влаги от 0,3 до 5,0 мас.%, предпочтительно от 0,3 до 1,5 мас.%. Содержание влаги определяют как потерю при высушивании образца в термостате при 100-150 С до достижения постоянной массы. Помимо этого, лактоза предпочтительно представляет собой безводную лактозу. Композиции, которые получены при использовании микрокристаллической целлюлозы с вышеупомянутым содержанием влаги и/или безводной лактозы, имеют очень низкий уровень разложения и, следовательно, являются высокостабильными продуктами. Необязательно присутствующие другие компоненты представляют собой типичные вещества, используемые в производстве фармацевтических композиций, которые включают, например, разрыхлители и скользящие вещества. Предпочтительные скользящие вещества могут быть выбраны из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, касторового масла, глицерилмоностеарата, гидрированного растительного масла, полиэтиленгликоля, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, талька и стеарата цинка. Кроме того, обнаружено, что особенно предпочтительно, чтобы композиция также содержала индапамид или его гидрат. Содержание воды такого гидрата может варьировать в зависимости от уровня влажности атмосферы и может составлять вплоть до 3% в случае полугидрата. Предпочтительным гидратом является полугидрат. Также показано, что предпочтительны композиции, которые содержат индапамид или его гидрат в форме частиц, имеющих определенные размеры. Предпочтительно, чтобы 90 об.% частиц индапамида или его гидрата имели размер менее 80 мкм, в частности менее 70 мкм. Эти предпочтительные размеры частиц имеют положительное влияние на однородность содержимого и высвобождение композиции. На стадии (ii) полученную смесь подвергают сухой обработке до требуемой твердой формы. Термин "сухая обработка" означает, что в смесь не добавляют жидкость и обработку также осуществляют без добавления какой-либо жидкости. Предпочтительно, чтобы смесь, полученную на стадии (i), обрабатывали посредством прямого прессования, используя подходящее оборудование, например штамповочный аппарат для таблеток. Таким образом, способ по изобретению позволяет избежать использования каких-либо жидкостей,включая воду или водные жидкости, которые сами по себе могут привести к нежелательным реакциям разложения. Неожиданно, что несмотря на устранение, например, стадии влажной грануляции, с помощью способа по изобретению возможно изготовить очень стабильные композиции периндоприла или его соли. В частности, было обнаружено, что в таблетках, изготовленных настоящим способом, после хранения образуются только небольшие количества дикетопиперазина (ДКП). Кроме того, неожиданно, что использование небольших количеств неорганического карбоната, т.е. ниже стехиометрического количества, обеспечивает дополнительный стабилизирующий эффект, даже несмотря на то, что согласно предшествующему уровню техники необходимо использовать, по меньшей мере, стехиометрические количества. Способом по изобретению предпочтительно получают таблетки, минитаблетки или гранулы. Кроме того, изобретение также относится к твердой фармацевтической композиции периндоприла или его соли, содержащей:(а) периндоприл или его соль;(б) по меньшей мере одно из следующих веществ: микрокристаллическая целлюлоза, имеющая содержание влаги от 0,3 до 5,0 мас.%; безводная лактоза;(в) по меньшей мере, один неорганический карбонат и(г) возможно, другие компоненты. Предпочтительные воплощения этой композиции уже описаны выше в отношении способа по изобретению. В таком предпочтительном воплощении по меньшей мере один неорганический карбонат присутствует в композиции по изобретению. В частности, желательно, чтобы молярное отношение периндоприла или его соли к неорганическому карбонату составляло 1 к 0,1-0,9; предпочтительно 1 к 0,50-0,83. Также предпочтительно, чтобы композиция дополнительно содержала индапамид или его гидрат и 90 об.% частиц индапамида или его гидрата имели размер менее 80 мкм, в частности менее 70 мкм. Более того, микрокристаллическая целлюлоза предпочтительно должна иметь содержание влаги от 0,3 до 1,5 мас.%. Неожиданно было показано, что при использовании периндоприла или его соли в сочетании с микрокристаллической целлюлозой, имеющей указанное содержание влаги от 0,3 до 5,0 мас.% и/или с безводной лактозой получают очень стабильную композицию. Это противоречит указаниям предшествующего уровня техники, где присутствие жидкости, такой как вода, как правило, необходимо для стадии влажной грануляции или реакции нейтрализации щелочным стабилизатором кислого ингибитора АПФ.-2 011712 Кроме того, настоящий способ не приводит к существенному преобразованию полиморфов периндоприла или его соли, что является дополнительным преимуществом по сравнению с общепринятыми способами. Приведенные ниже примеры служат для более подробной демонстрации изобретения. Примеры Пример 1 (сравнение) и примеры 2-7 (изобретение). Для примеров 2-4 (изобретение) периндоприла эрбумин, а также вещества, используемые в качестве носителей, и другие компоненты просеивали через сито. В примерах 5-7 использовали предпочтительную комбинацию периндоприла эрбумина с индапамидом. Просеянные вещества, за исключением скользящего вещества стеарата магния, смешивали в сухом виде. Затем в полученную смесь добавляли стеарат магния и смесь гомогенизировали. После этого гомогенизированную смесь прессовали, используя штамповочный аппарат для таблеток Exacta X от Wilhelm Fette, чтобы получить таблетки. В качестве сравнения использовали таблетки, имеющиеся в продаже в настоящее время, содержащие периндоприла эрбумин и имеющие состав, указанный в табл. 1. Таблица 1 Безводная лактоза представляет собой лактозу, имеющую содержание воды менее 1 мас.%, что определено методом Карла-Фишера согласно статье 2.5.12 Европейской Фармакопеи (European Pharmacopoeia). Таблетки, изготовленные согласно примерам 1-4, хранили в течение 3-х недель при 50 С в закрытых контейнерах. Результаты, приведенные в табл. 2, показывают количество дикетопиперазина через 3 недели. Таблица 2 Сравнение примера 1 с примером 4 показывает, что даже без карбоната со щелочной реакцией имеет место уменьшение количества дикетопиперазина в случае примера 4 с использованием микрокристаллической целлюлозы с низким содержанием влаги. В случае примеров 2 и 3, где в качестве стабилизатора использовался гидрокарбонат натрия, были определены даже более низкие количества дикетопиперазина. Количество дикетопиперазина определяли методом ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) с использованием колонки Hypersil ODS, 2504,6 мм внутреннего диаметра, заполненную 5 мкм частицами, и детектор, работающий при длине волны 215 нм. Градиентное элюирование осуществляли, используя следующую подвижную фазу (табл. 3): А: буферный раствор рН 2,0, полученный путем добавления в 1000-мл мерную колбу 0,92 г гептансульфоната натрия и 1 мл триэтиламина (ТЭА) и наполнения водой до метки объема и доведения значения рН раствора до 2,0 перхлорной кислотой; Скорость тока подвижной фазы устанавливали на 1,0 мл/мин, а температуру колонки устанавливали на 70 С. Впрыскивали 20 мкл стандартного раствора и раствора образца рабочей концентрации примерно 3,0 мг/мл периндоприла эрбумина в буферном растворе рН 2,0. Дикетопиперазин детектировали по времени удерживания пика ДКП на хроматограмме стандартного раствора. Процент дикетопиперазина вычисляли в виде % площади. Таблетки согласно примерам 2-4 дополнительно хранили в течение 4-х недель при 40 С при относительной влажности 75% в закрытых контейнерах. Снова определяли количество продукта разложения Эти эксперименты показывают, что очень стабильные композиции были получены в примерах 2 и 3, где изготовление проводилось без использования стадии влажной грануляции и с включением гидрокарбоната натрия в качестве стабилизатора. Таким образом, вышеописанные эксперименты показывают, что путем соответствующего выбора эксципиентов и устранения стадии влажной грануляции могут быть получены таблетки, которые даже в присутствии влаги очень стабильны. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ производства твердой фармацевтической композиции периндоприла или его соли, включающий:(i) сухое смешивание периндоприла или его соли по меньшей мере с одним неорганическим карбонатом, по меньшей мере с одним носителем или другими компонентами и(ii) сухую обработку смеси, полученной на стадии (i), до требуемой твердой формы. 2. Способ по п.1, где композиция содержит трет-бутиламиновую соль периндоприла. 3. Способ по п.1 или 2, где неорганический карбонат представляет собой карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат магния, карбонат кальция или гидрокарбонат кальция. 4. Способ по любому из пп.1-3, где молярное отношение периндоприла или его соли к неорганическому карбонату составляет 1 к 0,1-0,9, предпочтительно 1 к 0,50-0,83. 5. Способ по любому из пп.1-4, где носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, лактозу или их смесь. 6. Способ по п.5, где микрокристаллическая целлюлоза имеет содержание влаги от 0,3 до 5,0 мас.%,предпочтительно от 0,3 до 1,5 мас.%. 7. Способ по п.5 или 6, где лактоза представляет собой безводную лактозу. 8. Способ по любому из пп.1-7, где стадию (ii) осуществляют путем прямого прессования смеси. 9. Способ по любому из пп.1-8, где композиция также содержит индапамид или его гидрат. 10. Способ по п.9, где гидрат представляет собой полугидрат индапамида. 11. Способ по п.9 или 10, где 90% частиц индапамида или его гидрата имеют размер менее 80 мкм. 12. Способ по п.11, где 90% частиц индапамида или его гидрата имеет размер менее 70 мкм. 13. Твердая фармацевтическая композиция периндоприла или его соли, содержащая:(а) периндоприл или его соль,(б) по меньшей мере одно вещество из следующих: микрокристаллическая целлюлоза, имеющая содержание влаги от 0,3 до 5,0 мас.%;-4 011712 безводная лактоза,(в) по меньшей мере один неорганический карбонат и(г) возможно, другие компоненты. 14. Композиция по п.13, где молярное отношение периндоприла или его соли к неорганическому карбонату составляет 1 к 0,1-0,9, предпочтительно 1 к 0,50-0,83. 15. Композиция по п.13 или 14, где микрокристаллическая целлюлоза имеет содержание влаги от 0,3 до 1,5 мас.%. 16. Композиция по п.15, которая дополнительно содержит индапамид или его гидрат. 17. Композиция по п.16, где 90 об.% частиц индапамида или его гидрата имеет размер менее 80 мкм.