Способы лечения и предупреждения неблагоприятного воздействия активных форм кислорода.

1 Область назначения изобретения Настоящее изобретение относится к способу лечения ишемической болезни с помощью Nмеркаптоалканоилцистеиновых соединений. Эти соединения также защищают ткани от вредного воздействия активных форм кислорода. Предшествующий уровень техники При остром инфаркте миокарда сердечные ткани повреждаются вследствие двух последовательных событий: гипоксии в ишемической стадии и окислительного повреждения в стадии реперфузии. Поврежденные сердечные ткани в ишемической стадии могут быть спасены восстановлением тока крови к ишемической области с помощью реперфузии. Однако, восстановление тока крови, содержащей кислород, может привести к повреждению, связанному с образованием активных форм кислорода [Biochim.Biophys. Acta, 890: 82-88 (1987)]. Полагают, что две из этих активных форм кислорода - пероксид водорода и супероксидный радикал, играют особенно важную роль в возникновении повреждений в клетках миокарда, подвергнувшихся ишемии и реперфузии [Free Radical Res. Commun. 9: 223-232 (1990); Basic Res. Cardiol. 84: 191-196 (1989)]. Повреждения, вызываемые пероксидом водорода или супероксидными радикалами, происходят в тех случаях, когда в присутствии железа образуются высокотоксичные гидроксильные радикалы [Am. J. Physiol. (1994) 266: Н 121-Н 127]. Гидроксильные радикалы могут также образовываться при одновременном образовании супероксидного радикала и оксида азота, причем эта реакция также может вызвать повреждение тканей [Biochemical J. 281: 419-424(1992)]. Если пероксид водорода, супероксидный радикал или другие активные формы кислорода накапливаются во время реперфузионной стадии, могут происходить различные токсичные реакции, которые приводят к повреждению клеток миокарда или к смерти. Аналогичные повреждения сердечных тканей могут происходить при сердечной хирургии, когда операции шунтирования или другие манипуляции приводят к ишемической стадии с последующей стадией реперфузии. Из-за ишемии и реперфузии и образования активных форм кислорода могут также происходить аналогичные повреждения других органов, таких как мозг, почки или кишечник [J. Appl. Physiol. 71: 1185-1195(1991); Kidney Int. 40: 1041-1049 (1991)]. Повреждения, вызванные образованием активных форм кислорода вероятно в результате ишемии и реперфузии, также могут происходить во время трансплантации таких органов, как сердце,почки, печень или легкие [J. Thorax. Cardiovasc.Surgery (1992) 103: 945-951; Clinical Transplantation (1995) 9: 171-175]. Кроме того, повреждения коронарных артерий или других кровеносных сосудов, вызванные активными формами кислорода, могут происходить или под действием ишемии и реперфузии [Am. J. Physiol. 2 260:Н 42-Н 49 (1990)] или в других условиях,когда они могут вносить вклад в атеросклероз(1987)]. Хотя ишемия с последующей реперфузией - обычная причина образования активных форм кислорода в миокарде и кровеносных сосудах, накопление этих активных форм кислорода в этих органах может происходить и по другим механизмам. Например, накопление активных форм кислорода происходит при сердечной недостаточности [Free Radical BiologyMed. 14: 643-647 (1993)]. Образование супероксидного радикала или других активных форм кислорода в сосудистых тканях может вызвать толерантность к определенным сердечным лекарствам, используемым для лечения сердечных заболеваний, например к нитроглицерину или родственным нитратам [J. Clin. Invest. 95: 187194 (1995)]. Существует необходимость в способах лечения ишемии и реперфузии, которые лишены недостатков имеющихся методов. Говоря более конкретно, существует необходимость в улучшенных методах лечения реперфузии, в которых воздействие активных форм кислорода нейтрализовано. Настоящее изобретение предлагаетN-меркаптоалканоилцистеиновые соединения,которые сами не повреждают ткани, но при этом ослабляют или предупреждают токсическое воздействие активных форм кислорода, включающих, но не исчерпывающих пероксид водорода и супероксидный радикал. Известно, что N-меркаптоалканоилцистеиновые производные имеют множество фармацевтических применений, например для лечения печеночных и аутоимунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (см. Laid-Open Japanese Patent Application No.2-776). Известно, что N-меркаптоалканоилцистеин, буцилламин N-(2-метил-2-меркаптопропионил)-L-цистеин, также обозначаемый как 2 меркаптоизобутироил-L-цистеин (см. патент США 4305958), имеющий формулу имеет множество фармацевтических применений: в качестве растворителя мокроты (см. LaidOpen Japanese Patent Application No.53-5112), в качестве антиревматического средства (см. LaidOpen Japanese Patent Application No.55-51020),для лечения катаракты (см. Laid-Open JapanesePatent Application No.4-154722). Известно, что его гомолог, N-(2,2-диметил-3-меркаптопропионил)-L-цистеин (см. патент США 5292926), 3 далее именуемый Соединением А и имеющий формулу применяется для лечения катаракты (см. LaidOpen Japanese Patent Application No.6-56661). Ни одно из этих изобретений по терапевтическому применению буцилламина, Соединения А или других N-меркаптоалканоилцистеинов не дает и не предлагает использование этих соединений для предупреждения или лечения реперфузионных повреждений. 2-Меркаптопропионилглицин и родственные соединения, включая буцилламин, но исключая Соединение А, были исследованы на способность лечить митохондриальную дисфункцию и постишемическое повреждение миокарда (Arzneim-Forschung Drug Research(1985) 35: 1394-1402). Согласно этой ссылке,соединение, способное защитить митохондриальную функцию, как показано несколькими invitro испытаниями, имеет и некоторую способность защитить клетки от повреждений при ишемии и реперфузии. Опубликованные результаты устанавливают, что все исследованные тиолы, по крайней мере частично, восстанавливают FCCP-разобщенные митохондрии и что большинство исследованных тиолов, включая МПГ и буцилламин, защищают митохондриальную функцию от старения. Однако в явно ключевом эксперименте по определению пригодности испытуемых соединений для улучшения нарушенной функции сердца оценка увеличивающегося аортального потока в рабочем препарате сердца крысы показала, что МПГ и его окисленный димер значительно увеличивают аортальный поток, в то время, как буцилламин и ряд других тиолов оказывают ничтожный эффект. Эта работа предполагает, что именно МПГ, а не тиолы вообще и не буцилламин будут иметь терапевтическое применение для лечения реперфузионных повреждений. Но в противоположность этим работам, настоящее изобретение демонстрирует, что буцилламин, его гомолог Соединение А и структурно родственные Nмеркаптоалканоилцистеины обладают высокой эффективностью в защите культивируемых клеток сердечной мышцы от повреждения окислителем, и эти соединения, в действительности,оказались вдвое эффективнее в нашем испытании, чем МПГ. Сущность изобретения Настоящее изобретение предлагает способ для лечения таких ишемических заболеваний,как инфаркт миокарда, церебральный инфаркт, 001800 4 и родственных заболеваний, таких как сердечная недостаточность и атеросклероз, и других состояний, включающих повреждение тканей млекопитающих активными формами кислорода. Методы лечения, составляющие предмет данного изобретения, заключаются в том, что вводят эффективное количество соединения нижеследующей общей формулы [I] или фармацевтически приемлемой его соли вместе с фармацевтически приемлемыми носителями где R1 и R2 - независимо друг от друга, низшие алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода;R3 - карбоксильная группа, сложноэфирная или амидная группа;R4 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, низшей алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, низшей алканоильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, фенил-низшей алкильной группы,содержащей линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или фенилкарбонильной группы; при этом фенил в фенил-низшей алкильной и фенилкарбонильной группах может быть замещн на один из заместителей из группы, состоящей из атомов галогенов, и низшей алкильной, гидроксильной, низшей алкоксильной, низшей алкилендиоксильной, нитро, амино и низшей алкиламино групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода;R5 представляет собой атом водорода, вышеуказанные низшую алкильную группу, низшую алканоильную группу, фенил-низшую алкильную группу или фенилкарбонильную группу; при этом фенил в фенил-низшей алкильной и фенилкарбонильной группах может быть замещн на один из заместителей из группы, состоящей из атомов галогенов, и вышеуказанных низшей алкильной, гидроксильной, низшей алкоксильной, низшей алкилендиоксильной, нитро, амино и низшей алкиламино групп;n является целым числом, равным 0 или 1; и А - низшая алкиленовая группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода. Предпочтительными N-меркаптоалканоилцистеиновыми производными являются те из них, которые обладают повышенным фармацевтическим эффектом, существенно большим, чем эффект, который дает МПГ для предупреждения повреждений клеток активными формами кислорода, образующимися во время реперфузии ишемических органов. Предпочтительными Nмеркаптоалканоилцистеиновыми производными являются те из них, в которых R1 и R2 являются низшими алкилами, содержащими от 1 до 6 углеродных атомов; R4 и R5 - водородом или метильными группами; А - -СН 2 группой. 5 Наиболее предпочтительными N-меркаптоалканоилцистеиновыми производными, используемыми для лечения ишемических заболеваний, являются буцилламин и Соединение А. Настоящее изобретение также относится к способу защиты живых тканей млекопитающих от повреждений, вызванных активными формами кислорода, образующимися после восстановления кроветока к органу, к которому он был ограничен. Этот метод предусматривает введение соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли этого соединения вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Предпочтительными соединениями формулы I в этом методе являются буцилламин и Соединение А. Настоящее изобретение также направлено на использование соединений, имеющих формулу I и являющихся предметом изобретения,для консервации органов млекопитающих, тканей органов и других тканей во время трансплантации. Количество соединения, эффективное для консервации органа или ткани, вводят в состав консервирующего раствора, в котором орган или ткань находятся во время трансплантации. рН водных растворов определенных соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, кислый, так что может оказаться необходимым нейтрализовать его основанием,например NaOH, для достижения предпочтительного рН физиологического раствора. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть легко введены любым путем,подходящим для лечения данного ишемического расстройства, оральным или парентеральным и другими. Они могут быть легко введены, например, во время реперфузии для быстрой нейтрализации повреждающего воздействия активных форм кислорода. Подробное описание изобретения Определения Даны определения следующим используемым в изобретении терминам: Термин "алкильная группа" имеет стандартное значение для обозначения линейной или разветвленной алкильной группы. Термин низшая алкильная группа означает алкильные группы, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов и включающие, например, метильную,этильную, пропильную, пентильную, гексильную, изопропильную, изобутильную, изопентильную, изогексильную, трет.-бутильную и трет.-пентильную группы. Наиболее предпочтительными из низших алкильных групп являются метильная и этильная группы. Термин "алкоксильная группа" имеет стандартное значение для обозначения линейной или разветвленной алкоксильной группы. Термин низшая алкоксильная группа означает алкоксильные группы, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов и включающие, например, 001800 6 метоксильную, этоксильную, пропоксильную,пентоксильную, гексилоксильную, изопропоксильную, изобутоксильную, изопентоксильную,изогексилоксильную, трет.-бутоксильную и трет.-пентоксильную группы. Наиболее предпочтительными из низших алкоксильных групп являются метоксильная и этоксильная группы. Термины "алканоильный", "алкиленовый" и "алкилендиоксильный" имеют свое стандартное общепринятое значение. Когда эти термины модифицируют словом "низший", они относятся к линейным или разветвленным группам, содержащим от 1 или 2 (в зависимости от соответствующей группы) до примерно 6 углеродных атомов. Алкилендиоксильные группы имеют линейную или разветвленную алкиленовую группу между двумя кислородными атомами. Примерами алканоильных групп являются ацетильная, пропионильная, бутирильная, валерильная, пивалоильная и другие группы. Наиболее предпочтительной алканоильной группой является ацетильная. Примерами алкиленовых групп являются метиленовая, этиленовая, триметиленовая, гексаметиленовая, пропиленовая,этилметиленовая и диметилметиленовая группы. Примеры алкилендиоксильных групп включают метилендиоксильную, этилендиоксильную, пропилендиоксильную и диэтилметилендиоксильную группы. Термин "фенил-алкильный" относится к группе, содержащей фенильную группу и линейную или разветвленную алкильную группу. Фенил-алкильная группа может быть присоединенак остову через алкильную группу, как, например, в бензильной группе, или через фенильную группу, как, например, в (4 метил)фенильной группе. Фенильное кольцо в фенил-алкильной группе может быть замещено одним из заместителей из группы, включающей атомы галогена (предпочтительно F, Cl или I),низшие алкильные, гидроксильные, низшие алкоксильные, низшие алкилендиоксильные, нитро, амино и низшие алкиламино группы. Термины "эфир" или "амид" относятся к обычным сложным эфирам или амидам карбоновых кислот. Низшие алкильные эфиры включают метиловые, этиловые, изопропиловые,бутиловые и гексиловые эфиры. Эфиры также включают фенил-алкильные эфиры, например,бензиловые эфиры. Амиды представлены амидами, содержащими остаток аммиака и остатки низших алкильных аминов, первичных или вторичных, таких как метиламин, диметиламин,этиламин, диэтиламин, а также амидами, содержащими остаток фенилалкиламинов, например бензиламина. Предпочтительными эфирами являются метильные, этильные или бензильные эфиры. Предпочтительными амидами являются амиды, содержащие остатки аммиака, метиламина, диметиламина, этиламина или диэтиламина. 7 Фармацевтически приемлемыми солями соединений, составляющих предмет изобретения, являются соли, используемые в медицине для введения в организм млекопитающих или человека. Наряду со многими другими, они включают соли щелочных или щелочноземельных металлов, аммонийные соли и соли таких органических аминов, как диэтиламин или триэтаноламин. Соединения, составляющие предмет изобретения, включают диастереоизомеры и оптические изомеры, формулы которых приведены. Настоящее изобретение также распространяется и на соединения, описанные в форме гидратов. Клиническая возможность введения производных N-меркаптоалканоилцистеина, описанных выше, была продемонстрирована на сердечных мышечных клетках взрослых крыс. Описан метод определения степени повреждения сердечной мышцы, вызванного воздействием активных форм кислорода, который состоит в измерении количества лактатдегидрогеназы,освобождающейся из культивируемых клеток миокарда [см. Am. J. Physiol., 266: Н 121-Н 127(1994)]. Количество освободившейся лактатдегидрогеназы количественно подсчитывают, измеряя активность этого фермента в среде камеры, в которой выращивают культуру миокардиальных клеток. Повреждение может быть таким образом оценено добавлением в камеру, содержащую культуру миокардиальных клеток, либо пероксида водорода либо смеси ксантина и ксантиноксидазы, которая используется для образования пероксида водорода или супероксидного радикала в камерах. Используя этот метод в культуре миокардиальных клеток, проводят испытания соединений, составляющих предмет изобретения, испытывают для определения возможности предупреждения или снижения ими эффектов повреждения клеток под воздействием только пероксида водорода или под воздействием смеси ксантина и ксантиноксидазы, которая используется для образования пероксида водорода или супероксидного радикала. Метод оценки испытуемых соединений на их пригодность для лечения ишемических расстройств и защиты от активных форм кислорода Вскрывают грудную клетку мужской особи крысы. В полость грудной клетки вводят охлажденный водой со льдом модифицированный буферный раствор Кребса-Рингера, и вырезают сердце с прилегающим участком аорты. Затем в аорту вставляют канюлю для перфузии сердца по нециркуляционной методике Лангендорфа с использованием коллагеназы и гиалуронидазы в модифицированном буферном растворе КребсаРингера с температурой 37 С, который содержит 50 мкМ Са 2+ и через который был пропущен кислород с 5% двуокиси углерода. Желудочки были затем отделены и изрезаны на мелкие кусочки, которые инкубировали в коллаге 001800 8 назе и трипсине в модифицированном буферном растворе Кребса-Рингера с температурой 37 С,который содержит 50 мкМ Са 2+ и через который был пропущен кислород с 5% двуокиси углерода. После ингибирования трипсина при 4 С растертую, переваренную ткань фильтровали и центрифугировали. Осадок клеток затем суспендировали в модифицированном буферном растворе Кребса-Рингера, содержащем 500 мкМCa2+. Для удаления поврежденных клеток и постепенного увеличения концентрации Са 2+ проводили три гравитационных осаждения в 500 мкМ, 1 мМ, и 1,4 мМ растворах Ca2+ при 37 С. Затем клетки суспендировали в среде культуры ткани, содержащей 5% сыворотки плода теленка и 1,4 мМ раствора Ca2+ в камерах диаметром 17 мм. Клетки культивировали 48 ч, после чего их промывали и затем вновь добавляли в камеры диаметром 17 мм с модифицированным буферным раствором Кребса-Рингера, содержащим 5% сыворотки плода теленка и 1,4 мМ раствора Са 2+. В камеры с исследуемым веществом или без него добавляли или 100 мМ чистого пероксида водорода или смесь 400 мМ ксантина и 8,8 мЕ ксантиноксидазы. Камеры, в которые не был прибавлен ни один из этих реагентов, служили контрольными камерами. В другие камеры добавляли детергент, полиоксиэтилен(10)октилфениловый эфир, который вызывает лизис всех клеток. Степень повреждения клеток определяли в виде показателя повреждения клеток (ППК),рассчитываемого по следующему уравнению: ППК(%) = [(А-В/(С-В)] х 100,где А - активность лактатдегидрогеназы в среде камер для испытаний; В - активность лактатдегидрогеназы в среде контрольных камер; и С активность лактатдегидрогеназы в среде камер,содержащих полиоксиэтилен(10)октилфениловый эфир. При использовании вышеописанных методов выделение лактатдегидрогеназы из культуры миокардиальных клеток может быть определено при указанных условиях обработки для различных периодов времени, соответствующие значения ППК могут быть найдены и отдельные результаты за каждый период времени могут быть подсчитаны. РЕЗУЛЬТАТЫ Примеры пригодности испытуемых соединений показаны ниже на результатах исследований, приведенных в табл. 1 и 2. Табл. 1 демонстрирует защитное влияние буцилламина или Соединения А на миокардиальные клетки,подвергнутые воздействию пероксида водорода. Табл. 2 демонстрирует защитное влияние буцилламина на миокардиальные клетки, подвергнутые воздействию пероксида водорода или супероксидного радикала, образованных смесью ксантина и ксантиноксидазы. Каждый результат, представленный в табл. 1, является средней величиной из двух экспериментов, повторенных трижды (n = 6 камер). Четырехчасовое воздействие на клетки пероксидом водорода в отсутствие любого из испытуемых соединений дает значение ППК, равное 81,6%, а одно- и двухчасовое воздействия дают меньшие степени повреждения клеток. Однако добавление либо буцилламина, либо Соединения А заметно снижает ППК спустя 4 ч и также снижает ППК после одно- и двухчасового воздействия. Степень защиты клеток, даваемая буцилламином или Соединением А, зависела от концентрации добавленного соединения. Это подтверждает тот факт, что буцилламин или Соединение А ингибируют выделение лактатдегидрогеназы из культуры миокардиальных клеток, обусловленное повреждением клеток под действием пероксида водорода. Таблица 1 Степень повреждения клетки, % 1 ч 2 ч 4 ч Испытуемое 36,5 74,7 81,6 соединение отсутствует Буцилламин 125 мкМ 17,8 32,6 41,0 250 мкМ 7,6 16,9 17,9 500 мкМ 3,9 6,6 8,8 Соединение А 125 мкМ 25,1 31,6 40,1 250 мкМ 10,6 16,9 20,2 500 мкМ 9,1 11,0 13,8 Таблица 2 Степень повреждения клетки,% 1 ч 2 ч 4 ч Испытуемое соединение отсутствует Буцилламин 125 мкМ 250 мкМ Каждый результат, представленный в табл. 2, является средней величиной экспериментов,повторенных трижды в каждом из трех отдельных случаев (n = 9 камер). При отсутствии испытуемого соединения действие смеси ксантина и ксантиноксидазы привело к существенному повреждению клеток (ППК = 62,1%) через 4 ч и к незначительному повреждению при более кратком воздействии. При добавлении буцилламина, степень повреждения клеток после четырехчасового воздействия смеси ксантина и ксантиноксидазы существенно снизилась. Степень защиты клеток зависела от концентрации буцилламина. Это подтверждает тот факт, что буцилламин ингибирует выделение лактатдегидрогеназы из культуры миокардиальных клеток, обусловленное повреждением клеток под 10 действием смеси ксантина и ксантиноксидазы,которая генерирует пероксид водорода и супероксидный радикал. Как показано на двух вышеприведенных примерах, испытуемые соединения предотвращают повреждение миокардиальных клеток,обусловленное действием активных форм кислорода. Активные формы кислорода образуются, когда сердце или другой орган подвергаются реперфузии после предыдущей ишемии. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут ингибировать выделение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) из культуры миокардиальных клеток, обусловленное повреждением клеток под действием смеси ксантина и ксантиноксидазы, которая генерирует пероксид водорода и супероксидный радикал. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, пригодны для лечения инфарктов миокарда, церебрального инфаркта и других состояний, при которых прерывание тока крови к органу восстанавливается реперфузией. Эти соединения также полезны для предупреждения форм сосудистых повреждений, включая ишемию, реперфузию и развитие атеросклероза, в которых участвуют активные формы кислорода. Поскольку имеется доказательство того, что активные формы кислорода являются причиной сердечной недостаточности, независимо от наличия ишемии и реперфузии, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения,пригодны для предупреждения или лечения этого состояния. Поскольку имеется доказательство того, что образование супероксидного радикала или других активных форм кислорода вызывает толерантность к нитроглицерину и родственным соединениям, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также пригодны для предупреждения и лечения этого состояния. Как было показано в испытаниях методом,описанным выше, определенные соединения,являющиеся предметом настоящего изобретения, оказались значительно эффективнее МПГ в предупреждении повреждения клеток. Результаты, представленные на фиг. 1 и 2, получены соответственно для буцилламина и Соединения А в сравнении с МПГ, проведенном с использованием показателя повреждения клеток, основанном на выделении ЛДГ из клеток, поврежденных Н 2O2. Эти результаты указывают, что как буцилламин, так и Соединение А почти вдвое эффективнее (по весу), чем МПГ. Культуру сердечных мышечных клеток взрослой крысы подвергали воздействию пероксида водорода (Н 2 О 2) в течение 4 ч при или без одновременной обработки буцилламином (Буц) или МПГ. Показатель повреждения клеток отражает выделение лактатдегидрогеназы из поврежденных клеток. Как МПГ, так и буцилламин снижают показатель повреждения клеток. Однако буцилламин был приблизительно вдвое 11 эффективнее эквимолярного количества МПГ. Результаты представлены на фиг. 1. Культуру сердечных мышечных клеток взрослой крысы подвергали воздействию пероксида водорода (Н 2 О 2) в течение 4 ч при или без одновременной обработки Соединением А (Соед. А) или МПГ. Как МПГ, так и Соединение А снижают показатель повреждения клеток, являющийся мерой выделения лактатдегидрогеназы из поврежденных клеток. Однако Соединение А было приблизительно вдвое эффективнее эквимолярного количества МПГ. Результаты представлены на фиг. 2. Способность соединений предупреждать повреждения в культуре сердечных мышечных клеток, наносимые пероксидом водорода или другими активными формами кислорода, предсказывает способность этих соединений предупреждать реперфузионные повреждения в неповрежденном сердце у животных. Например, диметилтиомочевина и МПГ оказались эффективными в предупреждении повреждения, вызываемого пероксидом водорода в культуре сердечных мышечных клеток [Am. J. Physiol. (1994) 266: Н 121-Н 127], и оба соединения были также эффективными в снижении размера инфаркта миокарда в сердце собаки, перенесшей ишемию и реперфузию [Circ. Res. (1991) 68: 1652-1659);Circulation (1994) 89:1792-1801]. Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, имеются в продаже или могут быть получены по хорошо известным методикам из легко доступных исходных веществ. Детали получения этих соединений приведены в патентах США 4305958 и 5292926. Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть введены орально или парентерально. Формы лекарств для орального приема этих соединений включают таблетки, капсулы, гранулы, порошки и т.п., все из которых могут быть легко получены по известным методикам. Формы лекарств для орального приема могут быть приготовлены по желанию с использованием растворителей, смазок, связующих веществ, дезинтеграторов и средств для покрытия оболочкой, в соответствии с конкретным применением. Формы лекарств для парентерального введения получают по известным методикам с использованием подходящих забуференных растворителей. Дозировка соединений, составляющих предмет изобретения, может быть определена по усмотрению врача в зависимости от возраста пациента и выбранной формы введения. Хотя изобретение изложено подробно и с ссылками на конкретные варианты выполнения,для квалифицированного специалиста очевидно,что могут быть сделаны различные изменения и модификации без отступления от духа и предмета изобретения. Все цитируемые здесь ссылки приведены полностью. Наряду с другими подробностями, эти ссылки содержат детали анали 001800 12 за и исходные вещества соединений, составляющих предмет настоящего изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения ишемических болезней или других состояний, включающих повреждение тканей млекопитающих активными формами кислорода, отличающийся тем, что вводят эффективное количество соединения нижеследующей общей формулы [I] или фармацевтически приемлемой его соли вместе с фармацевтически приемлемыми носителями: где R1 и R2 - независимо друг от друга низшие алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода;R3 - карбоксильная группа, сложноэфирная или амидная группа;R4 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, низшей алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, низшей алканоильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, фенил-низшей алкильной группы,содержащей линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или фенилкарбонильной группы; при этом фенил в фенил-низшей алкильной и фенилкарбонильной группах может быть замещн на один из заместителей из группы, состоящей из атомов галогенов, и низшей алкильной, гидроксильной, низшей алкоксильной, низшей алкилендиоксильной, нитро, амино и низшей алкиламино групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода;R5 представляет собой атом водорода, вышеуказанные низшую алкильную группу, низшую алканоильную группу, фенил-низшую алкильную группу или фенилкарбонильную группу; при этом фенил в фенил-низшей алкильной и фенилкарбонильной группах может быть замещн на один из заместителей из группы, состоящей из атомов галогенов, и вышеуказанных низшей алкильной, гидроксильной, низшей алкоксильной, низшей алкилендиоксильной, нитро, амино и низшей алкиламино групп;R3 в соединении формулы I представляет собой карбоксильную группу, сложно эфирную группу, содержащую алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, сложноэфирную группу, содержащую фенил и алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, амидную группу, алкиламино 13 группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,или группу, содержащую фенил и алкиламиногруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, чтоR3 в соединении формулы I представляет собой карбоксильную группу, а R4 и R5 являются атомами водорода. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, чтоR1 и R2 в соединении с формулой I - низшие алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода; R4 и R5 - независимо друг от друга атомы водорода или метильные группы, а А -СН 2 группа. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение с формулой I представляет собой N(2-метил-2-меркаптопропионил)-L-цистеин. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение с формулой I представляет собой N(2,2-диметил-2-меркаптопропионил)-L-цистеин. 8. Способ защиты живых тканей млекопитающих от повреждений, происходящих в результате воздействия активных форм кислорода,отличающийся тем, что вводят эффективное количество соединения нижеследующей общей формулы [I] или фармацевтически приемлемой его соли вместе с фармацевтически приемлемыми носителями где R1 и R2 - независимо друг от друга низшие алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода;R3 - карбоксильная группа, сложноэфирная или амидная группа;R4 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, низшей алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, низшей алканоильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, фенил-низшей алкильной группы,содержащей линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или фенилкарбонильной группы; при этом фенил в фенил-низшей алкильной и фенилкарбонильной группах может быть замещн на один из заместителей из группы, состоящей из атомов галогенов, и низшей алкильной, гидроксильной, низшей алкоксильной, низшей алкилендиоксильной, нитро, амино и низшей алкиламино групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода;R5 представляет собой атом водорода, вышеуказанные низшую алкильную группу, низшую алканоильную группу, фенил-низшую алкильную группу или фенилкарбонильную группу; при этом фенил в фенил-низшей алкильной и фенилкарбонильной группах может быть замещн на один из заместителей из группы, состоящей из атомов галогенов, и вышеуказанных низшей алкильной, гидроксильной, низшей алкоксильной, низшей алкилендиоксильной, нитро, амино и низшей алкиламино групп;N-(2,2-диметил-2-меркаптопропионил)-Lцистеин. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что его используют, когда активные формы кислорода образуются после восстановления тока крови к органу, к которому кроветок был ограничен. 11. Способ по п.8, отличающийся тем, что живой тканью является миокард, а способ используют для лечения ишемии или инфаркта миокарда, сердечной недостаточности или последствий кардиопульмонального шунтирования. 12. Способ по п.8, отличающийся тем, что живой тканью является мозг, а способ используют для лечения церебральной ишемии или инфаркта. 13. Способ по п.8, отличающийся тем, что живой тканью является коронарная артерия или другие кровеносные сосуды, а способ используют для лечения или предупреждения атеросклероза или сосудистого повреждения после реперфузии закупоренных артерий. 14. Способ по п.8, отличающийся тем, что живой тканью является почка, а способ используют для лечения почечного инфаркта или острого трубчатого некроза. 15. Способ по п.8, отличающийся тем, что живой тканью является кишечник, а способ используют для лечения ишемии или инфаркта кишечника. 16. Способ по п.8, отличающийся тем, что живой тканью является коронарная артерия или другие кровеносные сосуды, а способ используют для лечения или предупреждения толерантности к нитроглицерину и родственным нитратам.