Способ получения фармацевтической композиции на основе модафинила, полученная фармацевтическая композиция и ее применение

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ МОДАФИНИЛА, ПОЛУЧЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И Е ПРИМЕНЕНИЕ Изобретение относится к новому способу получения фармацевтической композиции на основе модафинила. Способ заключается в растворении S-модафинила в жидкости в сверхкритическом состоянии, и затем после расширения этой жидкости извлечении S-модафинила путем адсорбции его на поверхности инертного носителя, представляющего собой гранулы. Данной жидкостью может быть CO2 или другой растворитель, а носителем - безводная лактоза или маннитол. Фармацевтическую композицию применяют в случаях, когда краткосрочное повышение активности на короткий период необходимо для потребителя данной фармацевтической композиции. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции на основе модафинила и применению такой композиции. Предшествующий уровень техники Модафинил - это 2-[(дифенилметил)сульфинил)]ацетамид, с молекулярной формулой C15H15NO2S и структурной формулой: В 1970 году производные бензгидрил сульфинила были разработаны во Франции фармацевтическими лабораториями Лафон. В 1986 году адрафинил был протестирован для лечения нарколепсии, но от его применения отказались из-за расстройств желудочно-кишечной природы, появления сыпи и выраженных кожных аллергий. Модафинил является стимулятором, используемым в Европе с 1992 г.; он повышает уровни бодрости и суточной активности, и таким образом, в настоящее время назначается при лечении нарколепсии. Механизм действия точно не установлен, но включает ингибирование обратного захвата норадреналина в индуцирующих сон центрах преоптического вентролатерального ядра; препарат также оказывает агонистический эффект в отношении 1-адренергических рецепторов, положительный эффект на глутаматергическую передачу, и связывается с переносчиком дофамина и уменьшает обратный захват последнего. Он поставляется под названиями Модиодал, Провигил и Алертек. Назначаемая доза варьирует от одного прима 100 мг до двух примов по 200 мг в сутки; период полувыведения составляет около 14 ч у людей. Модафинил распределяется в виде его рацемической формы, которая имеет хиральный центр, которым в действительности является атом серы; однако существуют два оптически активных изомера: правовращающий энантиомер и левовращающая форма, обе эти формы априори присутствуют в рацемической форме в равных количествах. Оба энантиомера имеют одинаковую фармакологическую активность у животных. Однако у людей левовращающий энантиомер (R) имеет период полувыведения от 10 до 14 ч; а правовращающий энантиомер (S) имеет период полувыведения от 3 до 4 ч [библиографическая ссылка:et al., Clin. Pharmacokinet, 42:123-137 (2003)]. После введения R энантиомер имеет большую AUC (площадь под фармакокинетической кривой),чем рацемическая форма, и меньшую вариабельность уровня в плазме. Модафинил применяется для лечения чрезмерной суточной сонливости, ассоциированной с нарколепсией, с каталепсией или без не. Чрезмерная суточная сонливость характеризуется трудностью сохранения бодрствования и увеличением числа случаев засыпания, происходящих в несвоевременные моменты. Рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг в день, вводимых за один прим утром или за два прима - утром и вечером, в соответствии с реакцией пациента. Дозы могут быть увеличены до 600 мг для пациентов, имеющих недостаточную реакцию. Проблема доступных в данный момент коммерческих форм заключается в том, что эффект модафинила сохраняется дольше периода, необходимого для пациентов, и также в том, что эта остаточная бодрость в итоге нарушает нормальный цикл сна пациента и даже может вызвать бессонницу. Модафинил также успешно использовался для лечения СДВГ (синдрома дефицита внимания и гиперактивности) у детей; при всех этих патологиях наблюдается сильная вариабельность в отношении клинических проявлений, и поэтому требуется вводить индивидуальные терапевтические корректировки. Многие пероральные лекарственные формы модафинила описаны в предшествующем уровне техники; так, патент US 7,297,346 описывает композицию модафинила, содержащую лактозу, кукурузный крахмал, силикат магния, кроскармеллозу натрия, поливинилпирролидон, тальк и стеарат магния. В этой композиции используется модафинил в его рацемической форме, и она соответствует коммерческой лекарственной форме Провигил. В тексте USRE37516 представлены фармацевтические композиции с использованием частиц с чтко определнным размером, и в частности, композиции, в которых 95% частиц имеют размер менее 200 микрон. В этом документе достигнутый фармакологический эффект напрямую связан и зависит от размера итоговых частиц активного ингредиента; это описано так, что частицы с определнным размером получают с помощью многочисленных последовательных операций дробления и просеивания. Эти операции являются громоздкими и утомительными, и их сложно экономически согласовать с реалиями промышленного производства. В способе получения рецептуры, объекта настоящего изобретения, используется совершенно другая методика, так называемая методика сверхкритической жидкости, которая будет описана далее. Семейство патентов US 6919378, US 6489363 и EP 1562572 B1 нацелено на применение предпочтительно в форме неводных растворов, возможности которых очень широки: растворы являются смесью двух или нескольких веществ, названные растворы могут быть в форме тврдого вещества, диспергированного в жидкости, тврдой или полутврдой среде. Так, в патенте EP 1562572 упоминается тврдая дисперсия, содержащая как минимум один тврдый носитель, этот самый носитель принадлежит к семейству ПЭГ с молекулярной массой от 3,000 до 8,000 Да, за исключением ПЭГ 400. Патент US 6919378 описывает неводные композиции. Патент US 6489,363, в свою очередь, описывает фармацевтическую композицию, содержащую модафинил в растворе, предпочтительно неводном растворе, но водные композиции тоже заявлены. Заявка на патент US 2007/0275057 описывает пероральную композицию, содержащую одно или несколько фармацевтических вспомогательных веществ, в которых по меньшей мере 65% частиц модафинила имеют диаметр более 220 мкм. В композиции, объекте настоящего изобретения, S-модафинил растворяют в сверхкритической жидкости, а затем кристаллизуют на носителе после расширения жидкости. В этом способе получаемые частицы S модафинила имеют размер порядка одного микрона. Патент EP 1542666 описывает фармацевтическую композицию, содержащую как минимум две популяции частиц модафинила с ограниченными интервалами размеров, причм некоторые из этих интервалов исключаются из готовой фармацевтической композиции. Это предполагает, с точки зрения производства, несколько этапов для разделения и определения размера частиц, и подразумевает длительный и сложный процесс. Заявка на патент US 2004/0121003 описывает частный способ получения смеси активного ингредиента и по меньшей мере одного вспомогательного вещества со средним размером частиц 10 и 500 мкм; эту же самую смесь дробят (дробление струями воздуха) для поддержания размера и внешнего вида индивидуальных частиц. Международная заявка на патент WO 2008/008879 относится к композициям из наночастиц, содержащим модафинил или одну из его солей и по меньшей мере один поверхностно-стабилизирующий агент, адсорбированные на одних и тех же наночастицах; средний размер частиц составляет по меньшей мере 2,000 нм. В композиции из настоящего изобретения активный ингредиент растворяют в сверхкритической жидкости и потом адсорбируют на носитель. Целью настоящего изобретения является обеспечение для пациента новой пероральной медицинской формы S-модафинила, обладающей увеличенной биодоступностью, по сравнению с рацемической формой, и сокращнной продолжительностью действия. Одной из целей настоящего изобретения также является обеспечение лекарственной формы, способной соответствовать высокой индивидуальной вариабельности, и таким образом, обеспечение близкой лекарственной формы, позволяющей легко корректировать назначаемую дозу. Ещ одной целью настоящего изобретения является обеспечение для пациента терапевтического средства, позволяющего достичь очень быстрого терапевтического эффекта, по сравнению с рацемической формой и по сравнению с S-энантиомером, вводимым отдельно. Сущность изобретения Таким образом, настоящее изобретение относится к пероральным лекарственным формам Sмодафинила в виде таблеток, пакетов-саше, либо в форме желатиновых капсул с дозировкой от 25 до 200 мг активного ингредиента, S-модафинила, и предпочтительно от 50 до 100 мг. Лекарственные формы, представленные здесь, являются родственными, и таким образом, идентичными, вне зависимости от доз, вводимых пациенту, что способствует снижению высокой вариабельности, о которой сообщалось ранее. Композиции, которые будут описаны, были специально разработаны таким образом, чтобы достичь очень быстрого растворения in vitro, и в каждом случае, более быстрого, чем у формы, которая имеется в продаже; таким образом, был специально разработан способ дифференциальной растворимости, который позволил выбирать вспомогательные вещества и технологические способы. Перечень фигур На фиг. 1 показаны профили растворимости модафинила в CO2. На фиг. 2 показаны профили растворимости модафинила при варьировании различных параметров. Фиг. 3 демонстрирует сравнение профилей ДСК рецептур типа S-модафинил/маннитол, приготовленных с использованием способов со сверхкритическим CO2 или тетрафторэтаном, со стандартной физической смесью. На фиг. 4, 5, 6 воспроизведены микрофотографии частиц S-модафинила, полученные с помощью сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) с использованием рецептур 30% S- модафинил/манитол. Фиг. 7, 8 демонстрируют сравнение кинетик растворения рецептур 30% S-модафинил/манитол. Фиг. 9 демонстрирует сравнение растворимости Модиодала, рецептуры 4 (порошок) и смеси DASC 00512 (корзинки). Осуществление изобретения Настоящее изобретение станет лучше понятным в свете нижеизложенных фактов. Модафинил представляет собой кристаллический белый порошок, практически нерастворимый в воде и частично растворимый в метаноле и ацетоне. В результате этого биодоступность модафинила является низкой; по оценкам она составляет около 40%; на самом деле, растворимость модафинила слиш-2 024459 ком низкая, абсолютную биодоступность определить не удалось. Таким образом, были предприняты попытки по улучшению растворимости модафинила; в частности, и это является одним из объектов изобретения, изучали растворимость модафинила в сверхкритических жидкостях. Среди этих сверхкритических жидкостей отдельно стоит упомянуть CO2: технология сверхкритического CO2 основана на растворяющей способности CO2, которую можно изменять по своему усмотрению, в зависимости от давления и температурных условий, применнных к жидкости. В сверхкритическом состоянии (более 74 бар и 31C) CO2 обладает особыми свойствами. Полученная жидкость характеризуется высоким коэффициентом диффузии (такого порядка, как у газов), что определяет е хорошую диффузионную способность, и высокой плотностью, которая обеспечивает е значительную транспортную и экстрагирующую способность. Способ экстракции сверхкритическим CO2 осуществляют в замкнутом контуре. Он включает в себя блоки повышения давления (насосы) и блок установки температуры (теплообменники), направленные на то, чтобы привести CO2 в состояние выше его критической точки. Продукт, подлежащий обработке, помещают в экстрактор, поперечно пересекаемый током сверхкритического CO2. Молекулы, которые растворимы в сверхкритическом CO2, следовательно, экстрагируемые, представляют собой не очень полярные соединения с низкой молекулярной массой. Сверхкритическая жидкость обладает некоторыми преимуществами по сравнению с обычной жидкостью: высокий коэффициент диффузии и низкий коэффициент вязкости; отсутствие поверхностного натяжения, что увеличивает проникающую способность сверхкритической жидкости. Сверхкритическая жидкость обладает ещ одним преимуществом по сравнению с другими растворителями: е растворяющая способность изменяется в зависимости от изменений температуры или давления. Следовательно, можно обеспечить, чтобы она была растворителем для определнных веществ в данный момент, и не была в следующий момент. Это упрощает извлечение растворнного вещества. Так, было установлено, что модафинил обладает достаточной растворимостью в CO2, как показано на фиг. 1. Далее попытались распылять растворенный активный ингредиент на инертный носитель так, чтобы получить гранулы, состоящие из данного носителя, на поверхности которых были бы адсорбированы частицы модафинила, полученные описанным способом. Размер этих частиц, равно как и их кристаллическая форма, были предметом тщательного изучения. Было проведено несколько испытаний, для начала с использованием безводной лактозы в качестве носителя. Были получены разные образцы, путм изменения параметров: температуры и давления при экстракции, температуры перед расширением, давления при расширении, доли жидкого CO2. Согласно изучению кристаллических форм полученных порошков с помощью дифференциального термического анализа или дифракции рентгеновских лучей и сравнению полученных результатов с данными литературы, стало возможным заключить, что профили идентичны и соответствуют безводной лактозе и IV форме рацемической смеси модафинила. Далее, изучали растворимость с помощью ВЭЖХ, вращающаяся корзинка 50 об/мин; среда растворения: 0,1 н. HCl; температура бани: 37C; объм: 450 мл; исследуемый образец эквивалентен около 50 мгS-модафинила; рецептуры помещали в желатиновые капсулы размера 000 (2 желатиновые капсулы). Полученные результаты представлены на фиг. 2. Наблюдается увеличение растворимости in vitro по сравнению с одной только смесью (SADP1/лактопресс). Далее, варьировали различные параметры: заменяли носитель на манитол; увеличивали уровень загрузки до 30% активного ингредиента; использовали S-модафинил; использовали другой растворитель, не CO2, в частности тетрафторэтан, более конкретно 1,1,1,2 тетрафторэтан. Таблица, приведнная ниже, воспроизводит результаты с использованием S-модафинила, и маннитола вместо безводной лактозы; в дальнейшем уровень загрузки был увеличен примерно до 30%. Кривые, приведнные на фиг. 3, демонстрируют сравнение профилей ДСК рецептур типа Sмодафинил/маннитол, приготовленных с использованием способов со сверхкритическим CO2 или тетрафторэтаном, со стандартной физической смесью. Технологический процесс для получения модафинила, входящего в состав этих рецептур, описан в международной заявке на патент WO 2010/112702. Различные микрофотографии частиц S-модафинила были получены. Эти микрофотографии воспроизведены на фиг. 4, 5, 6. Образец 2 подготовлен с использованием CO2 как сверхкритического растворителя, а Образец 4 - с использованием тетрафторэтана. Сравнили кинетики растворения рецептур 30% S-модафинил/маннитол. Эти кривые воспроизведены на фиг. 7 и 8. Образец 2 подготовлен с использованием сверхкритического CO2 (среда 0,1 н. HCl), Образец 4 - с использованием тетрафторэтана. Аналитические результаты исследования рецептур подтверждают результаты, полученные в ходе предыдущих исследований, несмотря на то, что захватывающее вспомогательное вещество было заменено: подготовка рецептур единого титра с хорошей эффективностью захвата частиц S-модафинила; профили ДСК сходны с профилями рецептур, подготовленных в тех же рабочих условиях, что и при выполнении предшествующих задач; СЭМ анализ рецептур скорее всего показывает, что S модафинил закристаллизован в форме частиц,размером порядка одного микрометра; кинетика растворения воспроизводима для обеих типов рецептур и похожа на полученные ранее результаты. Скорость растворения рецептур, полученных с использованием сверхкритического CO2, довольно низкая. Рецептуры, полученные с использованием тетрафторэтана, имеют более быстрый профиль растворения. Препараты, полученные ранее, были преобразованы таким образом, чтобы получить таблетки с дозировкой 2 мг S-модафинила, эти таблетки были предназначены для применения у крыс во время фармакокинетического исследования. Был использован следующий способ: после взвешивания каждого из компонентов вспомогательные вещества последовательно вносили в миксер в порядке увеличения массы; затем смесь просеивали для удаления возможных комков; полученную смесь прессовали и калибровали на сетке с отверстиями по 1,25 мм при 250 об/мин; далее осуществляли прессование на SVIAC компресионной машине SVIAC. Рецептура DASC00512: Результаты сравнения растворимости Модиодала, Рецептуры 4 (порошок) и смеси DASC 00512(таблетки, растворнные во вращающихся корзинках) представлены на фиг. 9. Рецептура S-модафинила, полученная в соответствии со способом сверхкритической жидкости, в действительности подтверждает, что она делает возможным одновременно и более быстрое высвобождение (менее, чем за 1 ч) и эффект с ограниченной продолжительностью (от 3 до 4 ч): это двойное преимущество обеспечивающее рецептуру, полученную в соответствии с настоящим изобретением, является интересным. Эта рецептура состоит из гранул, образованных носителем, например, маннитом или безводной лактозой, или другим инертным носителем, на поверхности которого адсорбированы частицы Sмодафинила, полученные с помощью технологии сверхкритической жидкости. Предпочтительно полученные таблетки из этой рецептуры содержат дозу от 25 до 200 мг Sмодафинила и ещ более предпочтительно от 50 до 100 мг. Вышеупомянутое свойство позволяет использовать эти таблетки, как только потребитель нуждается в повышении бодрости в краткосрочной перспективе, т.е. очень быстро (менее, чем за 1 ч) на короткий период (на 3-4 ч, например). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения фармацевтической композиции, характеризующийся тем, что он состоит в растворении S-модафинила в жидкости в сверхкритическом состоянии и затем после расширения этой жидкости извлечении указанного S-модафинила путем адсорбции его на поверхности инертного носителя, представленного в виде гранул. 2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что в качестве сверхкритической жидкости используютCO2. 3. Способ по п.1, характеризующийся тем, что в качестве сверхкритической жидкости используют тетрафторэтан. 4. Способ по любому из пп.1-3, характеризующийся тем, что указанным носителем является маннитол. 5. Способ по любому из пп.1-3, характеризующийся тем, что указанным носителем является безводная лактоза. 6. Фармацевтическая композиция для лечения чрезмерной суточной сонливости, ассоциированной с нарколепсией, с каталепсией или без нее, полученная в соответствии со способом по любому из пп.1-5. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, характеризующаяся тем, что представлена в пероральной форме. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, характеризующаяся тем, что указанная пероральная форма содержит от 25 до 200 мг S-модафинила. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, характеризующаяся тем, что указанная пероральная форма содержит от 50 до 100 мг S-модафинила. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.7-9, характеризующаяся тем, что указанной пероральной формой является таблетка.