Новая форма введения ингибитора энкефалиназы

НОВАЯ ФОРМА ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРА ЭНКЕФАЛИНАЗЫ Изобретение относится к водной суспензии ингибитора энкефалиназы, подходящей для перорального введения, в которой pH находится в диапазоне от 3,5 до 5 и ингибитор энкефалиназы представлет собой рацекадотрил или дексекадотрил. Изобретение также относится к способу получения предложенной водной суспензии и ее применению для лечения или профилактики диареи, острого гастроэнтерита и/или острой диареи, ассоциированной с рвотой. Изобретение относится к новому составу ингибитора энкефалиназы, такому как рацекадотрил или дексекадотрил, к способу его получения и к его применению при лечении диареи. Рацекадотрил и дексекадотрил являются мощными ингибиторами энкефалиназы с уникальной кишечной противосекреторной активностью. Рацекадотрил демонстрирует интересную противодиарейную активность, в том числе у младенцев и детей. Соединение является нерастворимым в воде, и молодым пациентам соединение может быть введено в форме суспензий, которую готовят из гранулированного порошка, как описано в WO 01/97801; соединение является составной частью коммерческого педиатрического состава, который уже применялся миллионами пациентов с момента его разработки. Тем не менее, этот коммерческий педиатрический состав демонстрирует некоторые недостатки. Вопервых, при использовании в качестве исходного материала порошка нелегко соблюсти дозировку в точном отношении к возрасту и массе детей или младенцев, что требуется в оптимальном случае. Применение порошка для приготовления суспензий требует комбинированных дозировок, коммерчески представленных в саше, содержащих различные массы рацекадотрила, которые следует использовать в различном количестве для приготовления суспензий с концентрациями, адаптированными к возрасту/массе юных пациентов. Это привносит трудности в способ приготовления родителями, осложняет запоминание дозировки лечащим врачом и приводит к риску возникновения ошибок. Кроме того, цена таких сложных составов по своей природе выше, чем, например, сиропа, формы, часто используемой в педиатрии. Кроме того,суспензия, полученная ресуспендированием порошка в воде, может потребовать сильного перемешивания и быстрого введения для гарантии полного введения активного ингредиента; также гранулы рацекадотрила могут осесть, что приводит к тому, что пациенту не вводится полная доза. И, наконец, точная дозировка согласно возрасту/массе пациента не может быть соблюдена в текущем коммерческом педиатрическом составе. Следовательно, существует потребность в обеспечении водных суспензий ингибиторов энкефалиназы, таких как рацекадотрил или дексекадотрил. Тем не менее, до сих пор существовало предубеждение о водных суспензиях рацекадотрила из-за его горького вкуса и из-за профиля его деградации в водных средах. В частности, одна из сложностей при приготовлении стабильных суспензий рацекадотрила заключается в риске гидролиза этого соединения по эфирной группе в легкоокисляемые и менее активные соединения. Противорвотные средства, такие как антагонисты 5-НТ 3 рецептора и, в частности, ондансетрон и гранисетрон, были использованы с рецептором энкефалиназы при лечении острого гастроэнтерита, как описано в PCT/IB2005/000351. В практическом плане ондансетрон вводят в форме покрытых таблеток,парентеральных форм или суппозиториев для взрослых и в форме парентеральных форм или сиропов для младенцев и детей. Следовательно, существует потребность в простом составе для одновременного введения как ингибитора энкефалиназы, так и антагониста 5-НТ 3 рецептора. Однако гомогенное смешивание порошков двух действующих начал с очень разными концентрациями, как правило, труднодостижимо. Авторы в настоящее время неожиданно обнаружили, что некоторые водные суспензии ингибитора энкефалиназы, например рацекадотрила или дексекадотрила, непредвиденно могут удовлетворять вышеуказанным требованиям. Состав изобретения содержит стабильную водную суспензию ингибитора энкефалиназы, которая может быть удобным образом введена в различных объемах согласно возрасту или массе младенцев или детей. Более того, из-за растворимости ондансетрона в водной фазе суспензии легко можно получить гомогенный состав, несмотря на большие различия в концентрациях двух действующих начал. Стабильные водные суспензии изобретения становятся возможными, в частности, из-за тщательной корректировки рН суспензии. Водные суспензии изобретения непредвиденно демонстрируют стабильность, улучшенную пероральную биодоступность по сравнению с известной суспензией, сделанной из порошка, и утрату токсичности для грызунов. Согласно первой цели настоящее изобретение, таким образом, касается водной суспензии ингибитора энкефалиназы подходящего для перорального введения, где указанная суспензия имеет рН в диапазоне от 3,5 до 5. Указанным ингибитором энкефалиназы может быть рацекадотрил или дексекадотрил. Указанное значение рН находится в диапазоне от 4 до 4,5, более предпочтительно от 4 до 4,2, конкретнее около 4. Указанное значение рН может быть достигнуто в присутствии подходящих буферных веществ, способных корректировать рН водной суспензии в пределах искомого диапазона рН, в частности цитрат натрия, молочной кислоты, включая разведенную молочную кислоту (например, 5%-ную молочную кислоту) и/или их смеси. Указанное буферное вещество, в общем, присутствует в концентрации, достаточной для достижения искомого значения рН. Указанная суспензия, в общем, содержит по меньшей мере один загуститель и/или суспендирующее вещество, предпочтительно по меньшей мере один загуститель. Указанные загустители могут быть выбраны из целлюлозы и ее производных, таких как гидрокси-1 022730 этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, смеси микрокристаллической целлюлозы; синтетические полимеры,такие как перекрестно-связанный полиакрилат, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полоксамер и карбомеры. Указанные суспендирующие агенты могут быть выбраны из числа сахарозы; или других природных полимеров, таких как альгинаты, камеди, включая ксантановую камель, гуаровую камедь, агар-агар, камедь рожкового дерева, акациевую камедь, трагакантовую камедь, каррагенан; глин, таких как силикат магния-алюминия, метагидроксид алюминия, гекторит магния; этоксилированных изостеариловых спиртов, полиоксиэтиленсорбита и эфиров сорбитана. Предпочтительно, если суспензия изобретения содержит по меньшей мере одно производное целлюлозы и по меньшей мере один природный полимер; предпочтительно гидроксиэтилцеллюлозу и ксантановую камедь. Водная суспензия изобретения дополнительно может содержать один компонент, выбранный из группы, содержащей фармацевтически приемлемые основы, разбавители, адъюванты, вспомогательные вещества или носители, такие как консерванты, наполнители, вещества для улучшения распадаемости,увлажняющие вещества, эмульгирующие вещества, подсластители, ароматизаторы, красители, отдушки,противобактериальные агенты, противогрибковые агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть осуществлено различными противобактериальными и противогрибковыми агентами, например парабенами, хлоробутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и т.п. Примеры подходящих основ, разбавителей, растворителей или носителей помимо воды включают этанол, полиолы, их подходящие смеси, растительные масла (например, оливковое масло). Как правило, водная суспензия изобретения содержит по меньшей мере один консервант, в частности, выбранный из бензоата натрия, бензойной кислоты, сорбиновой кислоты и их солей, более предпочтительно бензоата натрия. Как правило, водная суспензия изобретения содержит по меньшей мере один подсластитель, такой как сахароза. Как правило, водная суспензия изобретения содержит по меньшей мере один ароматизатор, например искусственные вкусовые ароматизирующие вещества. Настоящее изобретение, кроме того, охватывает определенную выше водную суспензию, дополнительно содержащую ондансетрон. Типичная водная суспензия изобретения может содержать по меньшей мере один ингибитор энкефалиназы: от 2 до 5 г/л суспензии, предпочтительно около 4 г/л; по меньшей мере один загуститель и/или суспендирующий агент, предпочтительно по меньшей мере один загуститель: от 4 до 16 г/л суспензии; буферное вещество для коррекции до искомого значения рН. Она может дополнительно содержать один из представленных ниже ингредиентов: консервант от 1 до 6 г/л суспензии; и/или подсластитель от 550 до 650 г/л суспензии; и/или ароматизатор от 0,8 до 5, предпочтительно от 0,8 до 1,2 г/л суспензии. Конкретные водные суспензии изобретения могут дополнительно содержать ондансетрон от 0,1 до 0,8 г/л суспензии, предпочтительно от 0,05 до 0,5, более предпочтительно около 0,4 г/л. Композиции могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в данной области фармакологии. Такие способы включают смешивание друг с другом ингредиентов водной суспензии и включают стадию ассоциации активного ингредиента с основой, которая состоит из одного или большего количества вспомогательных ингредиентов. В общем, композиции получают однообразной и тщательной ассоциацией активного ингредиента с жидкими носителями или тонкодисперсными твердыми носителями или и с тем и с другим, а затем, при необходимости, приданием формы продукту. Способ изобретения включает стадию добавления буферного вещества к водной суспензии ингибитора энкефалиназы для коррекции значения рН в пределах от 3,5 до 5. Способ получения может дополнительно включать предварительные стадии необязательного добавления оптимального подсластителя и/или консерванта к воде; диспергирования ингибитора энкефалиназы и по меньшей мере одного загустителя и/или суспендирующего вещества и необязательного ондансетрона, ароматизатора(ов) и/или консерванта(ов) в воде,которая может содержать необязательный подсластитель. В ином случае, способ получения может дополнительно содержать предварительные стадии диспергирования ингибитора энкефалиназы с необязательными подсластителем(ями), ароматизатором(ами), консервантом(ами) и/или ондансетроном в воде, и добавления по меньшей мере одного загустителя и/или суспендирующего вещества. Дисперсия может быть перемешана для получения конечной суспензии. Значение pH может быть скорректировано смешиванием первого буферного вещества с дисперсией ингибитора энкефалиназы, после чего к конечной суспензии может быть добавлено второе буферное вещество. Указанное диспергирование, в общем, проводят в условиях перемешивания при температуре в диапазоне между комнатной температурой и 70C. Предпочтительно, если указанная стадия диспергирования проводится после стадии растворения любого консерванта в воде. Способ может дополнительно включать дополнительную стадию гомогенизации размера суспендированных частиц путем размалывания суспензии. Согласно другому предпочтительному аспекту водная суспензия изобретения позволяет осуществить точное введение 1,5 мг/кг массы тела, что делает возможным введение дозы меньше чем 6 мг детям или младенцам. В общем, 2,5 мл водной суспензии доставляет такую же дозу (10 мг) рацекадотрила, что и коммерчески доступные саше покрытых гранул рацекадотрила. Согласно другому предпочтительному аспекту водная суспензия изобретения позволяет осуществить введение от 1 до 8 мг, предпочтительно от 2 до 8 мг ондансетрона в единице дозирования взрослым и от 0,2 до 4 мг детям или младенцам. В общем, 2,5 мл водной суспензии доставляет от 0,25 до 2 мг ондансетрона, предпочтительно около 0,5 мг ондансетрона. В соответствии с другим объектом изобретения настоящее изобретение также относится к водным суспензиям ингибитора энкефалиназы для применения при лечении и/или профилактике диареи и/или острого гастроэнтерита. Согласно предпочтительному аспекту, если водная суспензия дополнительно содержит ондансетрон, то изобретение также касается указанной водной суспензии для применения при лечении и/или профилактике острой диареи, ассоциированной с рвотой. Согласно еще одному предпочтительному аспекту указанная диарея является химически индуцированной диареей, диареей при карциноидном синдроме, диареей путешественников, диареей, вызванной различными бактериями, вирусами или паразитами у взрослых, детей или младенцев. Согласно другому предпочтительному аспекту указанное лечение включает пероральное введение,предпочтительно, от двух до четырех раз в день. На фиг. 1 проиллюстрирован фармакокинетический профиль биологически активного составляющего рацекадотрила после перорального введения водной суспензии рацекадотрила (48 мг/кг) самцам мышей Swiss (n=4). На фиг. 2 проиллюстрирована стабильность водной суспензии рацекадотрила (10 мг/2,5 мл) и показан эффект pH водной суспензии рацекадотрила на концентрацию продукта деградации рацекадотрила(бензилтиорфандисульфида). На фиг. 3 проиллюстрирована стабильность водной суспензии рацекадотрила и онданстетрона (10 мг/1 мг/2,5 мл) и показано влияние pH водной суспензии рацекадотрила/ондансетрона на концентрацию продукта деградации рацекадотрила (бензилтиорфандисульфида), проявляющуюся в ходе хранения. Следующие примеры представлены в качестве неограничивающей иллюстрации настоящего изобретения. Пример 1. Получение водной суспензии рацекадотрила. На 500 мл пероральной суспензии. В 175 мл очищенной воды медленно добавляли при перемешивании до полного растворения 2,500 г бензоата натрия. Раствор нагревали до около 60C при непрерывном перемешивании и добавляли 300,000 г сахарозы. При постоянном медленном перемешивании раствор затем охлаждали до около 30C и медленно добавляли представленные ниже материалы при высокой скорости диспергирования: Медленное перемешивание поддерживали около 30 мин, затем при медленном перемешивании добавляли 3,750 г цитрата натрия. Медленное перемешивание продолжалось около 20 мин. Значение pH полученной таким образом суспензии затем корректировали до 4,0 с помощью 5% мас./об. раствора молочной кислоты. Конечный объем (500 мл) суспензии корректировали с помощью очищенной воды при постоянном медленном перемешивании. Пример 2 а. Водная суспензия рацекадотрила/ондансетрона. На 500 мл пероральной суспензии. К 175 мл очищенной воды медленно добавляли 2,500 г бензоата натрия при перемешивании до полного растворения. Раствор нагревали до около 60C при непрерывном перемешивании и добавляли 300,000 г сахарозы. При постоянном медленном перемешивании раствор затем охлаждали до около 30C и медленно добавляли следующие материалы при высокой скорости дисперсии: Медленное перемешивание поддерживали около 30 мин, затем при медленном перемешивании добавляли 3,750 г цитрата натрия. Медленное перемешивание продолжалось около 20 мин. Значение pH полученной таким образом суспензии затем корректировали до 4,0 с помощью 5% мас./об. раствора молочной кислоты. Конечный объем (500 мл) суспензии корректировали с помощью очищенной воды при постоянном медленном перемешивании. Пример 2b. Водная суспензия рацекадотрила/ондансетрона. На 2500 л перорального суспензии. В около 315 л очищенной воды добавляли 1500 кг сахарозы в 67%-ном растворе при перемешивании. При непрерывном перемешивании вносили до полного растворения/диспергирования Затем при перемешивании корректировали pH суспензии до 4,0-4,2 с помощью 60% мас./об. раствора молочной кислоты. Корректировали конечный объем (2500 л) суспензии очищенной водой при непрерывном перемешивании. Гомогенизировали размер суспендированных частиц непрерывным размалыванием суспензии в течение 8 ч, затем нагревали суспензию до температуры 40C при медленном перемешивании и в вакууме,чтобы дать возможность воздушным пузырям мигрировать из суспензии. Пример 3. Фармакинетический профиль. Рацекадотрил вводили перорально (48 мг/кг) 24 мышам (n=4 на значение) в форме порошка, ресуспендированного в воде и в форме водной суспензии примера 1. Измеряли концентрацию в плазме активного составляющего рацекадотрила (DT326). Результаты проиллюстрированы на фиг. 1. Они демонстрируют, что биодоступность рацекадотрила при введении водной суспензии повышена на 50% по сравнению с концентрацией введенного в форме порошка, ресуспендированного в воде. Пример 4. Стабильность./2,5 мл) корректировали до 4, 4,5 и 5. Три образца для каждой суспензии хранили в представленных ниже условиях ускоренных испытаний при 40C/75% относительной влажности в течение 6 недель. После хранения для каждого значения pH измеряли % продукта деградации рацекадотрила (бензилтиорфандисульфида). Результаты представлены на фиг. 2 и 3. Они демонстрируют, что деградация неожиданно снижается при снижении pH, хотя гидролиз, как правило, возрастает в кислых условиях. В свете этих результатов и технических характеристик рацекадотрила в качестве оптимального может рассматриваться диапазон pH между 3,5 и 5. Пример 5. Профиль распределения частиц по размеру в суспензии. Профиль распределения частиц рацекадотрила по размеру в суспензии, полученной в примере 2b,определили путем измерения лазерной дифракцией и показали бимодальное распределение, соответствующее 50% частиц в объеме в пределах от 1 до около 70 мкм с верхним пределом около 750 мкм. Этот профиль является эффективным, поскольку суспензия демонстрирует как улучшенную биодоступность(с мелкими частицами), так и стабильность (с большими частицами). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Водная суспензия ингибитора энкефалиназы, подходящая для перорального введения, которая имеет pH в диапазоне от 3,5 до 5, где указанным ингибитором энкефалиназы является рацекадотрил или дексекадотрил. 2. Водная суспензия по п.1, в которой указанное значение pH находится между 4 и 4,5. 3. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая одно или несколько буферных веществ. 4. Водная суспензия по п.3, в которой указанное буферное вещество выбрано из цитрата натрия,молочной кислоты и их смесей. 5. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая один или несколько загустителей и/или суспендирующих веществ. 6. Водная суспензия по п.5, в которой указанный загуститель и/или суспендирующее вещество выбрано из группы, состоящей из целлюлозы и ее производных, выбранных из гидроксиэтилцеллюлозы,гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, смеси микрокристаллической целлюлозы; синтетических полимеров, выбранных из перекрестно связанного полиакрилата, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, полоксамера и карбомеров; сахарозы или других природных полимеров, выбранных из альгинатов, камеди, включая ксантановую камедь, гуаровую камедь, агар-агар, камедь рожкового дерева, акациевой камеди, трагакантовой камеди, каррагенана; глин, выбранных из силиката магния-алюминия, метагидроксида алюминия,бентонита, гекторита магния; этоксилированных изостеариловых спиртов, полиоксиэтиленсорбита и эфиров сорбитана и их смесей. 7. Водная суспензия по п.6, в которой указанные загустители и/или суспендирующие агенты выбирают из гидроксиэтилцеллюлозы, ксантановой камеди и их смесей. 8. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая по меньшей мере один консервант. 9. Водная суспензия по п.8, в которой указанный консервант выбран из бензоата натрия, бензойной кислоты, сорбиновой кислоты и их солей, более предпочтительным является бензоат натрия. 10. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая по меньшей мере один подсластитель и/или ароматизатор. 11. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая ондансетрон. 12. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, содержащая по меньшей мере один ингибитор энкефалиназы: от 2 до 5 г/л суспензии; по меньшей мере один загуститель и/или суспендирующее вещество: от 4 до 16 г/л суспензии; буферное вещество для коррекции до искомого значения pH. 13. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая один или большее количество следующих ингредиентов: консервант: от 1 до 6 г/л суспензии; и/или подсластитель: от 550 до 650 г/л суспензии; и/или ароматизатор: от 0,8 до 5 г/л суспензии. 14. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая ондансетрон в количестве от 0,1 до 0,5 г/л суспензии. 15. Способ получения водной суспензии по любому из пп.1-14, включающий стадию добавления буферного вещества к водной суспензии указанного ингибитора энкефалиназы, с тем чтобы скорректировать pH от 3,5 до 5. 16. Применение водной суспензии по любому из пп.1-14 для лечения или профилактики диареи,острого гастроэнтерита и/или острой диареи, ассоциированной с рвотой.