Средство для профилактики и лечения высокопатогенных инфекционных заболеваний

СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВЫСОКОПАТОГЕННЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Изобретение относится к средству для лечения и/или профилактики высокопатогенных инфекционных заболеваний, таких как высокопатогенный грипп А (в частности, подтипов H5 и H7) и тяжелый острый респираторный синдром, обусловленный коронавирусом IV генотипа. Средство представляет собой глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемую соль. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли и способу лечения и/или профилактики высокопатогенных инфекционных заболеваний.RU-C2-2338552 КОВАЛЕВА В.Л. и др. Исследование эффективности потенциального лекарственного средства ингамин на модели неинфекционного воспаления легких. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004(4), с. 3. [найдено 15.09.2010]. Найдено из Интернет: URL:http://www.folium.ru/contents/ 2004/2004-04.htm Применение ингибиторов фактора некроза опухоли при респираторном дистресссиндроме. 10.03.2004,реферат,[найдено 15.09.2010]. Найдено из Интернет: URL:http://"ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ"; НЕБОЛЬСИН ВЛАДИМИР ЕВГЕНЬЕВИЧ (RU) Область техники Изобретение относится к глутарилгистамину (ГГ) формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям в качестве средства для лечения и/или профилактики высокопатогенных инфекционных заболеваний, таких как высокопатогенный грипп A, в частности подтиповH5 и H7 (далее высокопатогенный грипп), и тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), обусловленный коронавирусом IV генотипа, а также к фармацевтической композиции и способу лечения и/или профилактики указанных заболеваний. Уровень техники В соответствии с статьей 10.4 Кодекса здоровья наземных животных, к высокопатогенному вирусу гриппа A отнесены различные его изоляты (штаммы), индекс патогенности (intravenouspathogenicity index) которых составляет более 1,2 (Terrestrial Animal Health Code, 2008,http://www.oie.int/eng/hormes/mcode/enchapitrel.10.4.html). Другим критерием отнесения выделяемых штаммов вируса гриппа A (например, H5N1) к высокопатогенным является доза этого возбудителя, вызывающая 50% гибель белых мышей при интраназальном заражении. Высокопатогенными для мышей считаются штаммы вируса гриппа A, имеющие показательhumans in Asia in 2004 exhibit increased virulence in mammals // J. Virol. - 2005. - Vol. 79, n. 18. - P. 1178811800). Основными инструментами предупреждения и борьбы с эпидемией (пандемией) гриппа являются химиотерапия, химиопрофилактика и вакцинопрофилактика. Учитывая, что невозможно предсказать антигенную структуру будущего эпидемического (пандемического) вируса гриппа A, заблаговременное конструирование эффективных гриппозных вакцин затруднительно, поэтому важно иметь в арсенале химиотерапевтические средства профилактики и лечения заболеваний, вызываемых высокопатогенными штаммами вирусов. Одним из наиболее распространенных препаратов для лечения и профилактики вирусных инфекций, в том числе гриппа, является арбидол. Однако при его пероральном применении в отношении высокопатогенного штамма вируса гриппа A (H5N1) in vivo по схемам экстренной профилактики и лечения(135 мг/кг массы тела белых мышей) его защитная эффективность составляет лишь 25 и 10%, соответственно (см. табл. 2, 3). Данный уровень защиты не соответствует существующим национальным требованиям контроля к эффективности противовирусных химиопрепаратов (не менее 30%) (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. - С. 541). Другими широко известными химиопрепаратами являются производные адамантана, применяемые с 60-х гг. прошлого столетия при терапии сезонного гриппа. Штаммы высокопатогенного вируса гриппа A (H5N1), выделенные в последнее время, обладали высоким уровнем резистентности к производным адамантана: амантадину и римантадину, поэтому данные препараты утратили свою терапевтическую роль (Cheung C.L., Rayner J.M., Smith G.J. et al. Distribution of amantadine-resistant H5N1 avian influenzavariants in Asia // J. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 193. - P. 1626-1629). Наиболее эффективным средством для лечения гриппа является ингибитор нейраминидазы осельтамивир. В последнее время большое количество штаммов вируса гриппа A, подтипа H5N1, приобрели устойчивость к осельтамивиру за счет замены одной аминокислоты в нейраминидазе N1 (His274Tyr иdrug-resistant H5N1 virus // Nature. - 2005. - Vol. 437. - P. 1108). Таким образом, препараты, обычно используемые против штаммов сезонного гриппа, оказываются неэффективными в отношении высокопатогенных штаммов. К числу высокопатогенных вирусных заболеваний также относится тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) - новое острое коронавирусное заболевание, вызванное возбудителем IV генотипа и характеризующееся летальностью до 10% (Revised U.S. Surveillance case definition for severe acute respiratoryRep. - 2003. - Vol. 52, N. 49. - P. 1202-1206). Следовательно, существует потребность в разработке новых средств для лечения и/или профилактики высокопатогенного гриппа и ТОРС. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что в качестве такого средства может быть использован глутарилгистамин, что привело к созданию настоящего изобретения. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к средству для лечения и/или профилактики высокопатогенных инфекционных заболеваний, таких как высокопатогенный грипп A, в частности подтипов H5 и H7 (далее высокопатогенный грипп), и тяжелый острый респираторный синдром, обусловленный коронавирусом или его фармацевтически приемлемую соль. Также предлагается фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики высокопатогенных инфекционных заболеваний, включающая эффективное количество глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Кроме этого, изобретение относится к способу лечения и/или профилактики высокопатогенных инфекционных заболеваний, включающему введение эффективного количества глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту. Подробное описание изобретения Соединение глутарилгистамина (ГГ), имеющее формулу впервые было описано в WO 99/01103, 14.01.1999, где раскрыт его синтез, а также установлено, что оно обладает широким спектром биологических свойств, в том числе антибактериальной и противовирусной активностью. Противовирусная активность глутарилгистамина была изучена на примере вирусов энцефаломиокардита человека, гриппа A (сезонного) и ВИЧ-1 (см. WO 99/01103, пример 44). Следует отметить, что вирусы иммунодефицита человека и энцефаломиокардита человека (пикорновирус) не имеют отношения к высокопатогенным вирусамCode,2008,http://www.oie.int/eng/hormes/mcode/en chapitre 1.10.4.html). Вирусы сезонного гриппа также не относят к высокопатогенным вирусам, в силу того, что они имеют низкий индекс патогенности (intravenous pathogenicity index) - менее 1,2. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что глутарилгистамин и его фармацевтически приемлемые соли можно эффективно использовать для профилактики и/или лечения высокопатогенных вирусных заболеваний, таких как высокопатогенный грипп A (в частности, подтипов H5 и H7) и тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС). Таким образом, настоящее изобретение относится к средству для лечения и/или профилактики высокопатогенных инфекционных заболеваний, которое представляет собой глутарилгистамин формулы или его фармацевтически приемлемую соль. Более конкретно, изобретение относится к средству для лечения и/или профилактики высокопатогенного гриппа A (в частности, подтипов H5 и H7), которое представляет собой глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемую соль. Конкретными примерами подтипов высокопатогенного гриппа A, для лечения и/или профилактики которых можно использовать глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемые соли, являютсяH5N1, H7N2, H7N7 и H9N2. Еще в одном варианте осуществления изобретение относится к средству для лечения и/или профилактики тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), обусловленного коронавирусом IV генотипа, которое представляет собой глутарилгистамин формулы или его фармацевтически приемлемую соль. Далее, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики высокопатогенных инфекционных заболеваний, содержащей в качестве активного ингредиента эффективное количество глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей. В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтическая композиция предназначена для лечения и/или профилактики высокопатогенного гриппа A, в частности подтипов H5 и H7, более конкретно подтипов H5N1, H7N2, H7N7 и H9N2. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция предназначена для лечения и/или профилактики тяжелого острого респиратор-2 020283 ного синдрома (ТОРС), обусловленного коронавирусом IV генотипа. Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики высокопатогенных инфекционных заболеваний, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли. В роли пациентов могут выступать млекопитающие и птицы. Глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемые соли можно вводить как отдельно, так и в составе описанной выше фармацевтической композиции. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики высокопатогенного гриппа A, в частности подтипов H5 и H7, более конкретно подтипов H5N1, H7N2,H7N7 и H9N2. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу профилактики и/или лечения тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), обусловленного коронавирусом IV генотипа. Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики высокопатогенных инфекционных заболеваний, таких как высокопатогенный грипп A, в частности подтипов H5 и H7, более конкретно подтипов H5N1, H7N2, H7N7 и H9N2, и тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), обусловленный коронавирусом IV генотипа. В качестве фармацевтически приемлемых солей глутарилгистамина в настоящем изобретении могут быть использованы его соли с щелочными и щелочно-земельными металлами, предпочтительно натриевая, калиевая, литиевая соли. ГГ или его соли вводят в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат. ГГ или его соли могут быть введены пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 100 мг/кг веса млекопитающего в день, предпочтительно в дозах от 0,3 до 30 мг/кг 1 или более раз в день. При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, таких как возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат ГГ или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть приготовлены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих ГГ или его соль в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутримышечного, внутривенного, перорального, сублингвального, ингаляционного, интраназального, интраректального и трансдермального применения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже, суппозиториев, эмульсий, суспензий, мазей, гелей, пластырей и любых других лекарственных форм. В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трикальций фосфат или кислый фосфат кальция; в качестве связующего компонента могут быть использованы такие, как крахмальная паста, например кукурузный, пшеничный, рисовый,картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар, или альгиновая кислота, или ее соль, такая как альгинат натрия. Могут быть использованы необязательные добавки, такие как агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль. В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки. В качестве мазевой основы могут быть использованы углеводородные мазевые основы, такие как вазелин белый и желтый (Vaselinum album, Vaselinum flavum), вазелиновое масло (Oleum Vaselini), мазь белая и жидкая (Unguentum album, Unguentum flavum), а в качестве добавок для придания более плотной консистенции - такие, как твердый парафин и воск; абсорбтивные мазевые основы, такие как гидрофильный вазелин (Vaselinum hydrophylicum), ланолин (Lanolinum), кольдкрем (Unguentum leniens); мазевые основы, смываемые водой, такие как гидрофильная мазь (Unguentum hydrophylum); водорастворимые мазевые основы, такие как полиэтиленгликолевая мазь (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), бентонитовые основы и другие. В качестве основы для гелей могут быть использованы метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль или полиэтиленоксид, карбопол. В качестве основы для суппозитория могут быть использованы основы, не растворимые в воде, такие как масло какао; основы, растворимые в воде или смешиваемые с водой, такие как желатиноглицериновые или полиэтиленоксидные; комбинированные основы - мыльно-глицериновые. При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающего-3 020283 ся лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства. Так, например, при использовании ГГ или его солей в виде растворов для инъекций содержание активного агента в них составляет 0,1-5%. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм ГГ или его солей в виде таблеток и суппозиториев их количество составляет 10-300 мг на стандартную лекарственную форму. Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как,например, процессы смешивания, гранулирования, формирования драже, растворения и лиофилизации. Следует отметить, что ГГ или его соли проявляют биологическую активность в дозах на порядок ниже по сравнению с аналогами, описанными ранее, при практически одинаковой или большей эффективности, и для него не выявлено отрицательных побочных действий. Ниже приведено детальное описание предпочтительных вариантов настоящего изобретения, не ограничивающих его объем. Пример 1. Изучение острой токсичности глутарилгистамина. Изучение острой токсичности глутарилгистамина проводилось на нелинейных белых мышах-самцах массой 28-30 г. Установлено, что ЛД 50 при внутрижелудочном введении составляет более 10000 мг/кг. Пример 2. Изучение профилактической и терапевтической эффективности глутарилгистамина в отношении вируса гриппа H5N1. Изучение противовирусной эффективности используемых лекарственных препаратов проводилось согласно требованиям, изложенным в соответствующем руководстве (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. - С. 532-545). Оценку профилактической и терапевтической эффективности в отношении вируса гриппа, штаммA/курица/Курган/Россия/2/05 (H5N1), проводили in vivo с использованием белых мышей массой 10-12 г. В качестве инфицирующего препарата использовали аллантоисную жидкость инфицированных РКЭ(развивающиеся куриные эмбрионы) с биологической активностью 6,5 lg ЦПД 50/мл, 9,0 lg ЭЛД 50/мл,5,0 lg ЛД 50/мл. ГГ вводят белым мышам перорально по схемам экстренной профилактики и лечения. Результаты изучения профилактической эффективности соединения в отношении экспериментальной формы высокопатогенного гриппа у белых мышей, интраназально инфицированных вирусом гриппа,штамм A/курица/Курган/Россия/02/05 (H5N1), представлены в табл. 1. Как видно из данных, представленных в табл. 1, защита от гибели при использовании соединения по изобретению составила в среднем 45,0%, что с очевидностью свидетельствует о профилактической эффективности глутарилгистамина. Результаты изучения эффективности ГГ при применении его по схеме экстренной профилактики и терапевтической схеме представлены в табл. 2 и 3. Таблица 1 Профилактическая эффективность ГГ в отношении экспериментальной формы гриппа у белых мышей,интраназально инфицированных вирусом гриппа, штамм A/курица/Курган/Россия/02/05 (H5N1) Таблица 2 Эффективность ГГ в отношении экспериментальной формы гриппа у белых мышей,интраназально инфицированных вирусом гриппа, штамм A/курица/ Курган/Россия/02/05 (H5N1),при введении его по схеме экстренной профилактики Таблица 3 Терапевтическая эффективность ГГ в отношении экспериментальной формы гриппа у белых мышей,интраназально инфицированных вирусом гриппа, штамм A/курица/Курган/Россия/02/05 (H5N1) Представленные в табл. 2 и 3 экспериментальные данные с очевидностью свидетельствуют об эффективности глутарилгистамина как для лечения, так и для экстренной профилактики. Пример 3. Изучение эффективности в отношении возбудителя тяжелого острого респираторного синдрома. Для оценки профилактической и терапевтической эффективности сирийских хомяков инфицировали вирусом тяжелого острого респираторного синдрома перорально в дозе 1105 БОЕ. ГГ вводят перорально в дозах 5,0 и 15,0 мг/кг по следующим схемам: профилактика - в течение 7 суток до инфицирования раз в день и за 1 ч до инфицирования; лечение - через 24 ч после инфицирования и далее в течение 6 суток. Результаты оценки эффективности представлены в табл. 4. Таблица 4 Эффективность глутарилгистамина в отношении экспериментальной формы тяжелого респираторного синдрома у сирийских хомяков Представленные в таблице данные свидетельствуют, что заявляемое соединение эффективно в отношении экспериментальной формы ТОРС у сирийских хомяков. Коэффициент лечебного действия при применении препарата в дозе 15 мг/кг по лечебной схеме составил 40%, соответственно, по профилактической и лечебной схемам в дозе 5 мг/кг - 30 и 20% инфицированных животных, соответственно. Полученные результаты позволяют сделать вывод, что предлагаемое соединение может найти применение при лечении различных высокопатогенных инфекционных заболеваний. Пример 4. Лекарственные формы на основе глутарилгистамина. А. Желатиновые капсулы. Глутарилгистамин или его соль - 90 мг. Лактоза (сахар молочный), крахмал картофельный, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат - до получения массы содержимого капсулы 220 мг. Указанные выше ингредиенты смешивают, гранулируют, гранулы помещают в твердые желатиновые капсулы в количестве 220 мг. Б. Раствор для инъекций. В качестве растворителя при приготовлении раствора для инъекций могут быть использованы 0,9% раствор натрия хлорида, дистиллированная вода, раствор новокаина. Форма выпуска - ампулы, флаконы,шприц-тюбики, insert. Состав раствора для инъекций: глутарилгистамин или его соль - 100 мг; вода дистиллированная - 5 мл. Возможно изготовление различных лекарственных форм для инъекций - стерильных растворов,стерильных порошков и таблеток. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Средство для лечения и/или профилактики высокопатогенных инфекционных заболеваний, которое представляет собой глутарилгистамин формулы или его фармацевтически приемлемую соль, где высокопатогенные инфекционные заболевания представляют собой высокопатогенный грипп A, вызванный вирусами, имеющими вирус патогенности более чем 1,2, и тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), обусловленный коронавирусом IV типа. 2. Средство по п.1, где высокопатогенным инфекционным заболеванием является высокопатогенный грипп A подтипов H5 или H7. 3. Средство по п.1, где высокопатогенный грипп A относится к подтипу H5N1, H7N2, H7N7 илиH9N2. 4. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики высокопатогенных инфекционных заболеваний, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей,где высокопатогенные инфекционные заболевания представляют собой высокопатогенный грипп A, вызванный вирусами, имеющими вирус патогенности более чем 1,2, и тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), обусловленный коронавирусом IV типа. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, где высокопатогенным инфекционным заболеванием является высокопатогенный грипп A подтипов H5 или H7. 6. Фармацевтическая композиция по п.4, где высокопатогенный грипп A относится к подтипуH5N1, H7N2, H7N7 или H9N2. 7. Способ лечения и/или профилактики высокопатогенных инфекционных заболеваний, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества глутарилгистамина формулы или его фармацевтически приемлемой соли, где высокопатогенные инфекционные заболевания представляют собой высокопатогенный грипп A, вызванный вирусами, имеющими вирус патогенности более чем 1,2, и тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), обусловленный коронавирусом IV типа. 8. Способ по п.7, где высокопатогенным инфекционным заболеванием является высокопатогенный грипп A подтипов H5 или H7. 9. Способ по п.7, где высокопатогенный грипп A относится к подтипу H5N1, H7N2, H7N7 илиH9N2. 10. Способ по любому из пп.7-9, где глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемую соль вводят отдельно или в составе фармацевтической композиции. 11. Применение глутарилгистамина формулы или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики высокопатогенных инфекционных заболеваний, где высокопатогенные инфекционные заболевания представляют собой высокопатогенный грипп A, вызванный вирусами, имеющими вирус патогенности более чем 1,2, и тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), обусловленный коронавирусом IV типа. 12. Применение по п.11, где высокопатогенным инфекционным заболеванием является высокопатогенный грипп A подтипов H5 или H7. 13. Применение по п.11, где высокопатогенный грипп A относится к подтипу H5N1, H7N2, H7N7 или H9N2.