Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент аторвастатин

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АКТИВНЫЙ ИНГРЕДИЕНТ АТОРВАСТАТИН Фармацевтическая композиция, содержащая активное вещество аторвастатин, в форме продолговатых таблеток, имеющих длину от 5 до 22 мм и ширину от 2 до 11 мм, или округлых таблеток, имеющих диаметр от 3 до 16 мм, сердцевина которых состоит из прессованного гранулята и содержит: i) аторвастатин и/или по меньшей мере одну его физиологически приемлемую соль в количестве от 5 до 10 мас.% относительно чистого аторвастатина; ii) органическое или неорганическое основание, выбранное из меглумина или гидроксида щелочного металла, или их комбинацию в количестве от 0,01 до 7 мас.%; iii) фармацевтически приемлемый наполнитель в количестве от 20 до 90 мас.%; iv) разрыхлитель в количестве от 0,5 до 50 мас.%; имеющих оболочку,которая составляет от 1 до 15 мас.% сердцевины, причем выбранное основание равномерно распределено в сердцевине таблетки путем его распыления на твердую смесь в процессе приготовления гранулята. Композиция может быть получена при помощи способа, состоящего из следующих стадий: i) смешивание смеси аторвастатина, наполнителя и разрыхлителя; ii) растворение основания в смеси воды и C1-C3 спирта с соотношением от 10:90 до 90:10 (вода/спирт,по массе); iii) распыление на сухую смесь раствора основания в устройстве для перетирания или устройстве с псевдоожиженным слоем; iv) доведение размера частиц получающегося в результате гранулята, предпочтительно путем повторного просеивания, до размера гранул от 0,1 до 1,5 мм;v) добавление других внегранулярных компонентов в гранулят, которые дополнительно улучшают его способность к прессованию в таблетки; vi) прессование смеси и vii) нанесение оболочки на прессованные таблетки. 015519 Область изобретения Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей вещество, обладающее хорошо известными антигиперлипидемическими эффектами, - аторвастатин. Композиция обладает превосходными свойствами с точки зрения физических свойств и в отношении скорости высвобождения активного вещества или стабильности продукта. Предшествующий уровень техники Гемикальциевую соль (3R,5R) 7-[3-фенил-4-фенилкарбамоил-2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол 1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты формулы I известную под непатентованным названием аторвастатин (I), возможно также кальциевую соль аторвастатина далее в тексте описания, получают в соответствии с опубликованными патентами (патенты США 4681893 и 5273995). Это лекарственное средство является важным представителем гиполипидемических и гипохолестеринемических лекарственных средств. Аторвастатин относится к группе антигиперлипидемически эффективных веществ, описанных в патенте EP 247633. В частности, кальциевая соль аторвастатина и конкретный способ ее получения описаны в патентеEP 409281. Множество других заявок на патенты относится к способу получения аторвастатина в его различных кристаллических или аморфных формах. Заявки на патенты WO 97/03958 и WO 97/03959, описывающие стабильные кристаллические формы кальциевой соли, и WO 97/03960A, описывающая способ их превращения в аморфное вещество, заслуживают особого внимания. В последней упомянутой заявке на изобретение продемонстрировано, что аморфный продукт желателен с точки зрения скорости высвобождения активного вещества из фармацевтической композиция. Она может отличаться в случае кристаллов, что может вносить неопределенность в окончательное действие содержащего аторвастатин продукта. Аторвастатин, в том числе его соли, в основном его кальциевая соль, которая применяется в имеющихся в продаже продуктах, представляет собой вещество, имеющее проблемы со стабильностью. В случае применения аморфной формы аторвастатина проблема стабильности становится еще более острой(WO 97/03958). В заявке на патент WO 94/16693 описаны несколько факторов, которые могут оказывать отрицательное действие на стабильность фармацевтической композиции аторвастатина, а именно тепло, кислая среда, влажность и свет. В соответствии с вышеупомянутой заявкой на изобретение стабилизацию фармацевтической композиции осуществляют путем добавления основных солей Ca, Mg или ионов Li. Таким образом устраняют вышеупомянутые отрицательные воздействия. Тем не менее, величина стабильности фармацевтической композиции, упомянутой в этой заявке, примерно равна пределу приемлемости и не соответствует ужесточающимся требованиям к качеству фармацевтических продуктов. Однако в заявке WO 00/35425 продемонстрировано, что применение слишком основного реагента может вызвать локальное раздражение слизистых оболочек пищеварительного тракта, что может привести к несварению у пациентов. Вследствие этого, рекомендуется заменить ранее известные соли на более хорошие буферы. Стабильность продуктов предположительно является хорошей и обнаружено минимальное количество продуктов деградации. Данная заявка не содержит данные об их количестве и способах измерения. Тем не менее, в заявке на изобретение WO 02/072073 показано, что слишком низкое значение pH нарушает высвобождение активного вещества. В особенности, если принять во внимание кислую среду желудка, буферы, предложенные в предшествующей заявке, должны быть представлены в очень высокой концентрации. Композиция в соответствии с приведенной заявкой после растворения в имитируемом желудочном соке должна увеличивать pH до pKa + 1 кислотой аторвастатином. Этого можно достичь либо большим количеством буфера, что приведет к созданию очень большой таблетки, либо путем замены буфера более сильным основанием, например MgO, что, тем не менее, может привести к возможному локальному раздражению слизистых оболочек.-1 015519 Описанное изобретение относится к такой композиции, которая уменьшает возможность раздражения слизистых оболочек, позволяет достичь превосходных величин высвобождения активного вещества,обладает пригодной стабильностью и дополнительно другими приемлемыми физическими параметрами. Описание изобретения Объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая активное вещество аторвастатин, в форме продолговатой таблетки, имеющей длину от 5 до 22 мм и ширину от 2 до 11 мм,или округлой таблетки, имеющей диаметр от 3 до 16 мм, сердцевина которой образована спрессованным гранулятом и содержит:i. Аторвастатин и/или по меньшей мере одну его физиологически приемлемую соль в количестве от 5 до 10 мас.% относительно чистого аторвастатина;ii. Органическое или неорганическое основание, выбранное из меглумина или гидроксида щелочного металла, или их комбинацию в количестве от 0,01 до 7 мас.%;iii. Фармацевтически приемлемый наполнитель в количестве от 20 до 90 мас.%;iv. Разрыхлитель в количестве от 0,5 до 50 мас.%; имеющей оболочку, которая составляет от 1 до 15 мас.% сердцевины, причем выбранное основание однородно распределено в сердцевине таблетки путем его распыления на твердую смесь в процессе приготовления гранулята. Еще один объект представляет собой способ получения такой композиции, заключающийся в осуществлении следующих стадий:iii. Распыление на сухую смесь раствора основания в устройстве для перетирания или устройстве с псевдоожиженным слоем;iv. Доведение размера частиц получающегося в результате гранулята, наиболее предпочтительно путем повторного просеивания, до размера гранул от 0,1 до 1,5 мм;v. Добавление других внегранулярных компонентов в гранулят, которые дополнительно улучшают его способность к прессованию в таблетки;vii. Нанесение оболочки на прессованные таблетки. В настоящем изобретении также предложена композиция, получаемая при помощи этого способа,которая представляет собой выгодное решение задачи изобретения. Подробное описание изобретения Эксперименты, проведенные со множеством различных оснований, используемых в качестве стабилизаторов, продемонстрировали, что предпочтительное основание должно обеспечивать очень быстрое растворение в желудочном соке, обеспечивая однородность и устраняя его локальное накопление и последующее раздражение слизистых оболочек. Этого можно достичь путем равномерного распределения основания в сердцевине таблетки по изобретению. Это может быть получено путем распыления на наполнитель раствора данного основания. Из большого количества оснований, которые тестировали таким образом, подходящими оказались меглумин или гидроксид натрия. Хотя в случае гидроксида как сильного основания может быть использована только низкая концентрация, благодаря равномерному распределению и обеспечению быстрого распада таблетки устраняется возможность контакта NaOH со стенкой желудка. Для реализации изобретения продолговатая форма таблетки, имеющая длину от 5 до 22 мм и ширину от 2 до 11 мм, как оказалось, является выгодной. Преимущества продолговатой формы являются значительными в особенности при более высоких дозах аторвастатина. Тем не менее, изобретение также может быть реализовано с округлыми таблетками, имеющими диаметр от 3 до 16 мм. Также оказывается благоприятным в случае аторвастатина, если наполнитель также смешан с активным веществом, связывающим веществом и по меньшей мере частью используемого разрыхлителя, и на эту смесь распылен раствор основания в устройстве для перетирания или устройстве с псевдоожиженным слоем, что дает гранулят, который может быть использован для дальнейшего приготовления таблеток. Размер гранул выгодно варьирует от 0,1 до 1,5 мм. Тем не менее, для успешного приготовления таблеток гранулят также должен содержать фракции порошка, имеющие размер частиц менее 0,1 мм. Предпочтительно доля гранул, имеющих вышеупомянутый размер, составляет от 50 до 80% от общей массы гранулята и от 20 до 50 мас.% от частиц порошка. Отдельные компоненты таблетки находятся внутри гранул или в пространстве между гранулами. Путем прессования гранулята и нанесения оболочки получают ту же самую покрытую оболочкой таблетку, свойства которой также могут быть охарактеризованы твердостью таблетки от 50 до 300 Н,распадом в течение от 10 до 600 с и скоростью высвобождения при pH 4,5 при 75 об./мин. в условиях,определенных Европейской фармакопеей, где более чем 60% активного вещества высвобождается в течение 30 мин. Количество используемого основания варьирует от 0,01 до 7 мас.%. Предпочтительно количество-2 015519 основания выбрано в диапазоне от 0,1 до 5%, количество NaOH составляет меньше 1%, тогда как меглумина - от 0,5 до 5%. Например, подходящим оказывается 0,25% NaOH и 1% меглумина. Как было указано в предыдущих публикациях, скорость высвобождения активного вещества, аторвастатина, зависит от его формы, присутствующей в таблетке. Эксперименты с различными кристаллическими формами аторвастатина продемонстрировали в данном случае, что невозможно достичь такой скорости высвобождения как с аморфным аторвастатином. Следовательно, композиция согласно изобретению выгодно содержит аморфный аторвастатин, в особенности предпочтительно его кальциевую соль. Стабилизация аморфного аторвастатина, как ожидалось, оказалась более проблематичной, чем в случае с кристаллической формой. Хотя оба основания обеспечивают хорошую стабилизацию, продукт оказывается более стабильным при упаковке в атмосфере с меньшим парциальным давлением кислорода. Парциальное давление должно быть меньше чем по меньшей мере 20 кПа. Существенно более хорошие результаты достигают путем дополнительных уменьшений парциального давления ниже 5, благоприятно 2, предпочтительно 1 кПа. Если фармацевтическая композиция упакована в атмосфере с парциальным давлением кислорода 0,4 кПа или меньше, никакого окисления продуктов вообще не происходит. Вышеупомянутая необходимость в быстром распаде таблетки связана с количеством и качеством используемого разрыхлителя. Для реализации изобретения необходимо использовать разрыхлитель в количестве от 0,5 до 50%, благоприятно от 3 до 25% (мас.%). Кроме того, использование комбинации двух типов разрыхлителей, как оказалось, является выгодным. Первый из них может быть выбран из группы классических разрыхлителей, например крахмала,прежелатинизированного крахмала, альгината, микрокристаллической целлюлозы или гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения. Другая группа содержит так называемые суперразрыхлители,выбранные из группы кросскармелозы, кроссповидона или натриевой соли карбоксиметилкрахмала. Суперразрыхлители для композиции выбирают в количестве от 0,5 до 2,5% и класические разрыхлители в количестве от 5 до 25% (мас.%). В предпочтительном воплощении кросскармелозу или кроссповидон выбирают в качестве суперразрыхлителя, а гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения - в качестве классического разрыхлителя, который, в то же самое время, служит в качестве связывающего вещества для приготовления гранулята. В предпочтительном воплощении используют тип LH21 гидроксипропилцеллюлозы. Выбор локализации разрыхлителя также является важным для осуществления изобретения. Он локализуется внутри гранулы или в таблетке в пространстве между отдельными гранулами. Хотя в первом случае он обеспечивает разрыхление самих гранул и высвобождение активного вещества, в последнем случае он обеспечивает распад таблетки на отдельные гранулы. Очевидно, что оба процесса вносят вклад в успешное высвобождение активного вещества. Продемонстрировано, что в случае настоящего изобретения по меньшей мере часть используемого разрыхлителя должна располагаться внутри гранул. Тем не менее, выгодно, чтобы весь разрыхлитель,т.е. оба типа разрыхлителей, упомянутых выше, располагались внутри гранул. Дополнительно к общей доле основания, содержащегося в таблетке, массовая доля этого основания по отношению к аторвастатину оказывается важной, варьируя от 1:100 до 1:2. В этом случае выбранная доля очевидно зависит от выбора конкретного основания. Долю меглумина к аторвастатину выбирают в диапазоне от 1:10 до 1:2, тогда как в случае гидроксида натрия доля составляет от 1:100 до 10:100. Принцип изобретения лучше выражен следующими примерами. Пример 1 (для сравнения). Покрытые оболочкой таблетки с содержанием 10 мг аторвастатина в форме аморфной кальциевой соли, имеющие состав, приведенный в табл.1. Таблица 1 Из кальциевой соли аторвастатина, лактозы, микрокристаллической целлюлозы и гидроксипропил-3 015519 целлюлозы готовили гранулят путем влажной грануляции, к которому внегранулярно добавляли натриевую соль кросскармелозы, диоксид кремния и стеарат магния после сушки и просеивания. Этот материал прессовали в таблетки с массой 140 мг. Таблетки затем покрывали стандартной глазурью на основе гидроксипропилметилцеллюлозы. Таблетки, покрытые оболочкой, размещали в Al/Al блистерную упаковку в атмосфере азота. Таблетки хранили при температуре 40C и относительной влажности 75% в течение 6 месяцев. Результаты тестов на стабильность Пример 2. Оптимизация препарата - стабилизация лекарственной формы с использованием меглумина в качестве основания. Покрытые оболочкой таблетки с содержанием 10 мг аторвастатина в форме аморфной кальциевой соли, имеющие состав, приведенный в табл. 2. Таблица 2 Кальциевую соль аторвастатина смешивали с лактозой, микрокристаллической целлюлозой, гидроксипропилцеллюлозой и частью натриевой соли кросскармелозы в устройстве для перетирания и гранулировали с водно-спиртовым раствором меглумина. Полученный гранулят смешивали с натриевой солью кросскармелозы, диоксидом кремния и стеаратом магния после сушки и просеивания. Этот материал прессовали в таблетки с массой 140 мг. Таблетки затем покрывали стандартной глазурью на основе гидроксипропилметилцеллюлозы. Таблетки, покрытые оболочкой, размещали в Al/Al блистерную упаковку в атмосфере азота. Таблетки хранили при температуре 40C и относительной влажности 75% в течение 6 месяцев. Результаты тестов на стабильность - образец 020106-4 015519 Результаты тестов на стабильность - образец 030106 Результаты тестов на стабильность - образец 060406 Пример 3. Оптимизация препарата - стабилизация лекарственной формы с использованием гидроксида натрия в качестве основания. Покрытые оболочкой таблетки с содержанием 10 мг аторвастатина в форме аморфной кальциевой соли, имеющие состав, приведенный в табл. 3. Таблица 3 Кальциевую соль аторвастатина смешивали с лактозой, микрокристаллической целлюлозой, гидроксипропилцеллюлозой и частью натриевой соли кросскармелозы в устройстве для перетирания и гранулировали с водно-спиртовым раствором гидроксида натрия. Полученный гранулят смешивали с натриевой солью кросскармелозы, диоксидом кремния и стеаратом магния после сушки и просеивания. Этот материал прессовали в таблетки с массой 140 мг. Таблетки затем покрывали стандартной глазурью на основе гидроксипропилметилцеллюлозы. Таблетки, покрытые оболочкой, размещали в AI/AI блистерную упаковку в атмосфере азота. Таблетки хранили при температуре 40C и относительной влажности 75% в течение 6 месяцев. Результаты тестов на стабильность - образец 040106 Пример 4. Оптимизация препарата - ускорение высвобождения активного вещества из лекарственной формы при pH 4,5. Покрытые оболочкой таблетки с содержанием 40 мг аторвастатина в форме аморфной кальциевой соли, имеющие состав, приведенный в табл. 4. Кальциевую соль аторвастатина смешивали с лактозой, микрокристаллической целлюлозой, гидроксипропилцеллюлозой и частью натриевой соли кросскармелозы в устройстве для перетирания и гранулировали с водно-спиртовым раствором гидроксида натрия. Полученный гранулят смешивали с натриевой солью кросскармелозы, диоксидом кремния и стеаратом магния после сушки и просеивания. Этот материал прессовали в таблетки с массой 560 мг. Таблетки, приготовленные таким образом, подвергали тесту на растворение при pH 4,5 и 75 об./мин. Результаты высвобождения активного вещества из таблеток (%) приведены в следующей таблице: ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая активное вещество аторвастатин, для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, характеризующаяся тем, что имеет форму продолговатых таблеток, имеющих длину от 5 до 22 мм и ширину от 2 до 11 мм, или округлых таблеток, имеющих диаметр от 3 до 16 мм, сердцевина которых состоит из прессованного гранулята и содержит:i) аторвастатин и/или по меньшей мере одну его физиологически приемлемую соль в количестве от 5 до 10 мас.% относительно чистого аторвастатина;ii) органическое или неорганическое основание, выбранное из меглумина или гидроксида щелочного металла, или их комбинацию в количестве от 0,01 до 7 мас.%;iii) фармацевтически приемлемый наполнитель в количестве от 20 до 90 мас.% иiv) разрыхлитель в количестве от 0,5 до 50 мас.%; имеющих оболочку, которая составляет от 1 до 15 мас.% сердцевины, причем выбранное основание равномерно распределено в сердцевине таблетки путем его распыления на твердую смесь в процессе приготовления гранулята. 2. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что представляет собой таблетку, имеющую продолговатую форму. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что она содержит аторвастатин и/или его соль в аморфной форме. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, характеризующаяся тем, что от 50 до 80 мас.% гранулята состоит из гранул, и их размер варьирует в диапазоне от 0,1 до 1,5 мм, и от 20 до 50% гранулята представляют собой порошковые фракции с размером частиц менее 0,1 мм. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, характеризующаяся тем, что ее твердость составляет от 50 до 300 Н, время распада составляет от 10 до 600 с и более чем 60% активного вещества высвобождается в течение 30 мин при pH 4,5 при 75 об./мин в условиях, определенных Европейской фармакопеей. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, характеризующаяся тем, что она упакована и хранится в блистерной упаковке или в мелкой стеклянной таре. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, характеризующаяся тем, что в соответствующей упаковке поддерживается парциальное давление кислорода Po менее 20 кПа. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, характеризующаяся тем, что в соответствующей упаковке-6 015519 поддерживается парциальное давление кислорода Po менее 5 кПа. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, характеризующаяся тем, что в соответствующей упаковке поддерживается парциальное давление кислорода Po менее 2 кПа. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, характеризующаяся тем, что в соответствующей упаковке поддерживается парциальное давление кислорода Po менее 1 кПа. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, характеризующаяся тем, что в соответствующей упаковке поддерживается парциальное давление кислорода Po менее 0,4 кПа. 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, характеризующаяся тем, что часть используемого разрыхлителя располагается внутри гранул, спрессованных в таблетку, а вторая часть располагается в пространстве между гранулами в таблетке. 13. Фармацевтическая композиция по пп.1-11, характеризующаяся тем, что весь разрыхлитель располагается внутри гранул, спрессованных в таблетки. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-13, характеризующаяся тем, что использована комбинация двух типов разрыхлителей, включающая классические разрыхлители из группы крахмалов, прежелатинизированных крахмалов, альгинатов, микрокристаллической целлюлозы или гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и суперразрыхлители из группы кросскармелозы,кроссповидона или натриевой соли карбоксиметилкрахмала. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, характеризующаяся тем, что она содержит комбинацию разрыхлителей кросскармелозы или кроссповидона и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, характеризующаяся тем, что кросскармелоза или кроссповидон присутствуют в количестве от 0,5 до 25 мас.%, а гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения присутствует в количестве от 5 до 25 мас.%. 17. Фармацевтическая композиция по п.16, характеризующаяся тем, что кросскармелоза или кроссповидон присутствуют в количестве от 1,5 до 10 мас.%, а гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения присутствует в количестве от 7 до 15 мас.%. 18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, характеризующаяся тем, что меглумин присутствует по отношению к аторвастатину в пропорции от 1:2 до 1:10. 19. Фармацевтическая композиция по п.18, характеризующаяся тем, что ее получают при помощи способа, включающего:ii) растворение меглумина в смеси воды и C1-C3 спирта с массовым соотношением от 10:90 до 90:10;iii) распыление на сухую смесь раствора меглумина в устройстве для перетирания или устройстве с псевдоожиженным слоем;iv) доведение размера частиц получающегося в результате гранулята, предпочтительно путем повторного просеивания, до размера гранул от 0,1 до 1,5 мм;v) добавление других внегранулярных компонентов в гранулят;vii) нанесение оболочки на прессованные таблетки. 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, характеризующаяся тем, что она содержит гидроксид натрия в отношении к аторвастатину от 1:100 до 10:100. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, характеризующаяся тем, что ее получают при помощи способа, включающего:ii) растворение гидроксида натрия в смеси воды и C1-C3 спирта с массовым соотношением от 10:90 до 90:10;iii) распыление на сухую смесь раствора гидроксида натрия в устройстве для перетирания или устройстве с псевдоожиженным слоем;iv) доведение размера частиц получающегося в результате гранулята, предпочтительно путем повторного просеивания, до размера гранул от 0,1 до 1,5 мм;v) добавление других внегранулярных компонентов в гранулят;vii) нанесение оболочки на прессованные таблетки. 22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-21, характеризующаяся тем, что в оболочке используется образующее пленку вещество гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, акрилатные вещества или их смеси. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2