Стабильные водные суспензии

Изобретение относится к водной фармацевтической суспензии, содержащей: (i) по меньшей мере одно нестероидное противовоспалительное лекарственное средство; (ii) водную буферную систему; (iii) ксантановую смолу; (iv) поливинилпирролидон и (v) глицерин, где суспензия не содержит прежелатинизированного крахмала, аминополикарбоновой кислоты, микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, полиоксиэтиленсорбитан моноолеата, двуокиси кремния и модификаторов вкуса, выбранных из группы, состоящей из подсластителейнаполнителей, подсластителей с интенсивным вкусом ароматических добавок и их смесей. 015301 Настоящее изобретение относится к новой водной фармацевтической суспензии для гомогенного суспендирования по меньшей мере одного нестероидного противовоспалительного средства, способу ее производства и ее применению в лечении болезней, особенно воспалительных заболеваний у людей и животных. Из уровня техники известно множество фармацевтически приемлемых водных суспензий. Такие суспензии представляют собой водные системы с твердыми частицами, диспергированными по всему объему суспензии. Распространенной проблемой, связанной с жидкими дозированными формами, является зачастую неприемлемый вкус лекарства, который проявляется, когда лекарственное средство присутствует в жидкой форме. Из уровня техники известно широкое использование одной или сочетание различных методологий придания вкуса для маскировки неприятного вкуса лекарственных средств. К примеру, может быть выбран вкус, который дополняет вкус лекарства, или может быть использован вкус, более сильный и интенсивный, в течение большего времени, чем вкус лекарства. Для того чтобы подавить горечь сладостью,часто используются высокие концентрации подсластителей. Вкусовые рецепторы языка также могут быть заблокированы ментоловым или мятным вкусом. ЕР-А-1066029 (Метакам) описывает сложную суспензию для нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, которая требует наличия примерно от 0,1 до 5 мас.% высокодиспергированной двуокиси кремния и примерно от 0,05 до 2 мас.% гидрофильного полимера. В дальнейшем суспензия может содержать вкусовую добавку и/или подсластитель. ЕР-А-1520578 раскрывает другую суспензионную суспензию для лекарственных средств, которая содержит ксантановую смолу, вещество, способствующее набуханию, такое как пептизированный крахмал, поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиэтиленсорбитан моноолеат, аминополикарбоновая кислота или ее соль, такая как этилендиаминотетрауксусная кислота (ЭДТА), и необязательно ингибитор нуклеации, такой как поливинилпирролидон. Модификаторы вкуса, такие как сахара, искусственные подсластители, вкусовые добавки и их смеси, также могут присутствовать и в общем составлять от 25 до 50 мас.% от общего состава.WO-A-2006/061351 раскрывает суспензию, содержащую мелоксикам, суспендированный в водноглицериновой смеси, загуститель, один или более модификаторов вкуса и буферную систему для поддержания рН от 2 до 4, где суспензия не содержит или практически не содержит двуокиси кремния. Как отмечалось ранее, все суспензии, известные из уровня техники, при маскировке неприятного вкуса лекарственных веществ полагаются на присутствие модификаторов вкуса, таких как подсластители-наполнители, интенсивные подсластители, вкусовые добавки и их смеси. Неожиданно обнаружилось, что стабильная водная фармацевтическая суспензия, содержащая нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, водную буферную систему, ксантановую смолу, поливинилпирролидон и глицерин, которая не содержит сложных наполнителей, таких как прежелатинизированный крахмал, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат, аминополикарбоновая кислота, такая как ЭДТА, микрокристаллическая целлюлоза, двуокись кремния и модификаторы вкуса, которые были выбраны из группы, состоящей из подсластителей-наполнителей, интенсивных подсластителей,вкусоароматических добавок и их смесей, может успешно маскировать неприятный вкус лекарственного средства, которое присутствует, сохраняя стабильность в течение долгого периода времени, и избегает образования осадка. Таким образом, согласно настоящему изобретению представлена водная фармацевтическая суспензия, содержащая:(i) по меньшей мере одно нестероидное противовоспалительное лекарственное средство;(v) глицерин,где суспензия не содержит прежелатинизированного крахмала, аминополикарбоновой кислоты, микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленсорбитан моноолеата, двуокиси кремния и модификаторов вкуса, выбранных из группы, состоящей из подсластителейнаполнителей, интенсивных подсластителей, вкусоароматических добавок и их смесей. Далее настоящее изобретение предоставляет способ производства водной суспензии по любому из вышеприведенных абзацев, включающий следующие этапы:(ii) диспергирование нестероидного противовоспалительного лекарственного средства в глицерине и в поливинилпирролидоне из этапа (i);(iii) добавление ксантановой смолы к этапам (i) и/или (ii);(iv) доведение до конечного объема путем добавления воды;(v) перемешивание для приведения нестероидного противовоспалительного лекарственного средства в стабильную суспензию.-1 015301 В предпочтительном воплощении нестероидное противовоспалительное лекарственное средство измельчается до микрочастиц перед введением в этапы (i) и/или (ii). В следующем предпочтительном воплощении на этапе (v) для приведения нестероидного противовоспалительного средства в стабильную суспензию используется перемешивание с помощью лопастной мешалки. Настоящее изобретение предоставляет стабильное водное лекарственное средство для применения в качестве медикамента. Настоящее изобретение обеспечивает применение стабильной водной фармацевтической суспензии для лечения воспалительных или инфекционных заболеваний у людей и животных. Далее настоящее изобретение включает применение стабильных водных фармацевтических суспензий для производства медикаментов для лечения воспалительных или инфекционных заболеваний у людей и животных. На чертеже фигуры показаны средние уровни мелоксикама в плазме у собак после перорального приема в дозировке 0,2 мг мелоксикама на 1 кг массы тела при однократном введении. В рамках данного изобретения суспензия означает жидкую систему с твердыми частицами, диспергированными по всему объему суспензии. Понятие "суспензия" не включает в себя эмульсии, которые описаны как жидкости, суспендированные в жидкостных носителях или сиропные составы, содержащие полностью растворенные во всем объеме фармацевтически активные компоненты. Под термином "частица" здесь может подразумеваться кристалл, гранула, агломерат или любое нерастворенное твердое вещество. По меньшей мере 90% частиц, предпочтительно от 95 до 98% частиц имеют соответствующий диаметр менее 10 мкм. Размер частицы определяется с помощью лазерной дифракции. Из группы, состоящей из салицилатов, таких как аспирин, метилсалицилат, дифлунизал и амоксиприн, ацетаминофен; арилалкановых кислот, таких как диклофенак, индометацин и сулиндак; производных пропионовой кислоты (профенов), таких как ибупрофен, карпрофен, напроксен и кетопрофен;N-арилантраниловых кислот (производных фенамовой кислоты), таких как мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота и флуфенамовая кислота; оксикамов, таких как пироксикам, судоксикам, изоксикам и мелоксикам; коксибов, таких как целекоксиб, рофекоксиб, валдексоксиб, парекоксиб и эторикоксиб; сульфонанилидов, таких как нимесулид; и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, обладающих свойствами ингибирования, и циклооксигеназы (II) и липоксигеназы, таких как тепоксалин, и их смесей, может быть выбрано одно или более нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. Предпочтительно нестероидным противовоспалительным лекарственным средством является оксикам, производное пропионовой кислоты или его смеси. Более предпочтительно нестероидным противовоспалительным лекарственным средством является мелоксикам, пироксикам, карпрофен, ибупрофен,кетопрофен или их смеси, из которых более предпочтительны мелоксикам или карпрофен и наиболее предпочтителен мелоксикам. По меньшей мере 90% частиц, предпочтительно от 95 до 98% частиц имеют соответствующий диаметр менее 10 мкм. Размер частицы определяется с помощью лазерной дифракции. Частицы нестероидного противовоспалительного средства соответствующего диаметра менее 10 мкм могут, к примеру,быть получены путем микронизации или дробления. Предпочтительным методом получения частиц является микронизация. Мелоксикам - это предпочтительно мелоксикам, содержащий от 95 до 98% частиц соответствующего диаметра менее чем примерно 10 мкм. Более предпочтительно, когда частицы мелоксикама соответствующего диаметра менее примерно 10 мкм получены с помощью микронизации. Количество нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, присутствующего в суспензии, должно быть достаточным для обеспечения терапевтического количества активной и удобной для использования дозированной единицы. Следовательно, по меньшей мере одно нестероидное противовоспалительное лекарственное средство может присутствовать в количестве от 0,1 до 5% мас./об. суспензии, предпочтительно в соотношении от 0,1 до 2,5% мас./об., еще более предпочтительно соотношение от 0,1 до 0,5% мас./об., наиболее предпочтительно соотношение около 0,15% мас./об. от общего количества суспензии. Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство может также использоваться в сочетании с другими лекарственными средствами, такими как, без ограничения перечисленными, антибактериальные средства, антибиотики, антивирусные средства, противоязвенные средства/антациды и противораковые средства и их комбинации. Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство(а) присутствует в объеме "дозированной единицы" водной суспензии в терапевтически эффективном количестве, т.е. таком количестве,которое обеспечивает желаемый терапевтический эффект при пероральном введении. Как известно из уровня техники, при определении такого количества производится прием определенного нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (средств), и должны учитываться характеристики био-2 015301 логической доступности нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, режим дозировки, возраст и вес реципиента, а также другие факторы. Использованный здесь термин "объем дозированной единицы" водной суспензии означает объем дозы продукта, достаточный для введения реципиенту. Инструкции по дозировке указывают, какое количество вещества, кратное объему дозированной единицы, следует принимать реципиенту, что может зависеть, к примеру, от его возраста или веса. Обычно объем дозированной единицы суспензии содержит количество нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, которое терапевтически эффективно для самого маленького пациента. К примеру, подходящие объемы дозированной единицы могут включать 0,2 мг нестероидного противовоспалительного лекарственного средства на 1 кг массы тела. Суспензия может дозироваться с помощью диспенсера суспензии. Предпочтительно, чтобы при дозировании из диспенсера суспензия не пенилась. рН суспензии должен находиться в диапазоне от 3,5 до примерно 5, предпочтительно от примерно 3,8 до примерно 4,2 и наиболее предпочтителен рН суспензии примерно 4. Суспензия забуферивается с целью поддержания рН в нужном диапазоне. Подходящие буферы, которые не вступают в химические реакции с другими ингредиентами, могут присутствовать в количестве, достаточном для поддержания рН в нужном диапазоне. В качестве буфера желательно использовать буфер с ортофосфатом натрия или цитрофосфатный буфер, наиболее предпочтителен буфер с ортофосфатом натрия. Буферные растворы могут присутствовать в количестве от 1 до 4% мас./об. от суспензии, более предпочтителен диапазон от 1,5 до 2,5% мас./об. от общего количества суспензии. Ксантановая смола - это высокомолекулярный природный углевод, конкретно полисахарид. Ксантановая камедь - это вещество, увеличивающее вязкость. Примерами ксантановых смол, подходящих для использования в суспензии, могут быть Родигель 80, Келтроль, Келтроль Ф, Келтроль Т, Келтроль ТФ, Келтроль 1000 и Мерезан. Наиболее предпочтительным является Родигель 80. Ксантановая смола может присутствовать в количестве от 0,25 до 1% мас./об., предпочтительнее от 0,4 до 0,75% мас./об. от общего количества суспензии, наиболее предпочтительно от примерно 0,4% мас./об. от общего количества суспензии. Суспензия содержит поливинилпирролидон и глицерин. Поливинилпирролидон действует как диспергирующий агент, а глицерин увеличивает плотность среды. Поливинилпирролидон может присутствовать в количестве примерно от 0,5 до 10% мас./об. от общего количества суспензии, предпочтительно в общем количестве от 0,5 до 3,5% мас./об. от общего количества суспензии, наиболее предпочтительно в общем количестве примерно от 1 до 2,2% мас./об. от общего количества суспензии. Глицерин может присутствовать в количестве примерно от 0,5 до 50% мас./об. от общего количества суспензии, предпочтительно в общем количестве от 10 до 30% мас./об. от общего количества суспензии и наиболее предпочтительно в общем количестве примерно 15% мас./об. от общего количества суспензии. Суспензии также могут содержать одну или несколько из следующих добавок: консерванты, красители, смачивающие реагенты, поверхностно-активные вещества и электролиты. Консерванты, которые могут быть использованы в суспензиях, включают бензойную кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли, такие как бензоат натрия; сорбиновую кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли, такие как сорбат калия; и парабены (такие как метиловый, этиловый, пропиловый и бутиловый эфиры парагидроксибензойной кислоты). Наиболее предпочтительным консервантом является бензоат натрия. Консервант может присутствовать в количестве примерно от 0,02 до 0,5% мас./об. от общего количества суспензии, предпочтительно в общем количестве примерно от 0,1 до 0,3% мас./об. от общего количества суспензии и наиболее предпочтительно в общем количестве примерно 0,15% мас./об. от общего количества суспензии. Для придания приятного цвета в суспензию также могут быть включены красители. Красители должны быть выбраны таким образом, чтобы избежать химической несовместимости с другими ингредиентами суспензии. Примеры подходящих красителей включают FDC Red 40, FDC Blue 1 иFDC Red 33. Примерами смачивающих реагентов, которые могут присутствовать в суспензии, являются лаурилсульфат натрия или докузат натрия. Примерами поверхностно-активных веществ, которые могут присутствовать в суспензии, являются эфир сорбита и олеиновой кислоты или эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты. Примерами электролитов, которые могут присутствовать в суспензии, являются хлорид натрия,хлорид калия или бикарбонат натрия. В предпочтительном воплощении стабильная водная фармацевтическая суспензия приготовляется путем микронизации нестероидного противовоспалительного лекарственного средства и последующего диспергирования измельченного нестероидного противовоспалительного средства в глицерине. К растворенному в воде поливинилпирролидону добавляется ксантановая смола. Эта смесь должна перемеши-3 015301 ваться до тех пор, пока не будет достигнута полная дисперсность. Затем к смеси поливинипирролидон/ксантановая смола добавляется нестероидное противовоспалительное лекарственное средство. К ним добавляется водный буфер и водный бензоат натрия, после чего смесь доводится водой до конечного объема в 100%. Суспензии могут использоваться в лечении человека и животных от болезней. В частности, суспензии могут использоваться в лечении воспалительных заболеваний, таких как артрит, или инфекционных заболеваний, таких как заболевания дыхательных путей, где воспаление играет главную роль в патологии болезней. Далее изобретение будет описано на следующих примерах. Эти примеры приводятся не для того,чтобы ограничить рамки настоящего изобретения, и должны рассматриваться в сочетании с вышеизложенным общим и детальным описанием, они дают средства для дальнейшего понимания настоящего изобретения и схему предпочтительного способа приготовления суспензий по изобретению. Пример 1. Состав суспензии по настоящему изобретению представлен в табл. 1. Таблица 1 Концентрация наполнителей и активного компонента в процентном соотношении массы к объему суспензии мелоксикама,пример 1 а и пример 1 б Способ производства. Способ приготовления порции на 2 л: 1) микронизация мелоксикама; 2) добавить 20 г поливинилпирролидона к 1,5 л очищенной воды и перемешать до растворения; 3) добавить 8 г ксантановой смолы к (2) и перемешать до полного диспергирования; 4) добавить 3 г микронизированного мелоксикама к 300 г глицерина и диспергировать с помощью мешалки с большим усилием сдвига; 5) добавить (4) к (3) и диспергировать с помощью мешалки с большим усилием сдвига; 6) к 110 мл очищенной воды добавить соответствующее количество буферных солей и перемешать до растворения; 7) добавить (6) к (5) и перемешать; 8) добавить 3 г бензоата натрия к 40 мл очищенной воды и перемешать до растворения; 9) добавить (8) к (7) и перемешать; 10) перемешать до гомогенного состояния с помощью мешалки с большим усилием сдвига; 11) проверить, что рН находится в диапазоне примерно от 3,5 до 4,5; 12) довести объем до 2 л очищенной водой и перемешать в миксере Сильверсона для гомогенизации. Фармакокинетика. Чтобы определить уровни мелоксикама в организме собак после перорального введения двух составов из примеров 1 а и 16 и пероральной суспензии Метакама для собак в концентрации 1,5 мг/мл(Boehringer Ingelheim Limited, номер регистрационного свидетельства EU/2/97/004/003), было проведено фармакокинетическое исследование по сравнению уровней мелоксикама в плазме после введения 3 веществ. Были определены следующие фармакокинетические параметры:AUC - площадь под графиком зависимости концентрации/времени;Tmax - время достижения максимальной концентрации;AUMC - площадь под кривой момента) и-4 015301 В исследовании участвовали двенадцать собак, шесть мужского пола и шесть женского, возрастом не менее 6 месяцев и весом от 10 до 15 кг к моменту отбора, которые получали мелоксикам перорально(с помощью шприцев на 2 мл) в номинальной дозировке 0,2 мг/кг массы тела (примерно 1,0 мл вещества на 7,5 кг массы тела). Образцы крови были получены путем пунктирования яремной вены. Сразу после получения образцы были помещены в лед до момента центрифугирования и извлечения плазмы. По отдельности в каждом образце была измерена концентрации мелоксикама с помощью хроматографии высокого давления. Результаты этих опытов представлены на фигуре (сравнение примера 1 а и примера 16 с метакамом) с соответствующими данными, присутствующими в табл. 1. Таблица 2 Уровень мелоксикама в плазме крови собак после перорального введения примера 1 а, примера 16 и Метакама в концентрации 1,5 мг/мл в форме суспензии для приема внутрь в дозировке 0,2 мг мелоксикама на 1 кг массы тела Из фигуры, как и из табл. 2, становится абсолютно очевидным, что примеры 1 а и 1 б биоэквивалентны Метакаму. Также у собак не наблюдалось побочной реакции на вкус суспензии или ее отторжения. Более того, неожиданно было обнаружено, что суспензия по настоящему изобретению практически не пенится при дозировании из диспенсера суспензии. Стабильность. Суспензионные качества суспензии по настоящему изобретению оценивались относительно имеющейся в настоящее время в продаже пероральной суспензии мелоксикама Метакама. Чтобы воспроизвести эффект времени хранения и транспортировки суспензий, образцы обоих продуктов объемом 32 мл центрифугировались при 1448 г в течение 5 мин. Суспензия по настоящему изобретению поддерживала однородность без выпадения осадка или видимого разделения слоев, тогда как в Метакаме появился 21 мл чистого супернатанта. Физическая и химическая стабильность суспензии по настоящему изобретению тестировались при 25 и 40 С. Получены следующие результаты. Результаты во время производства: общий вид: светло-желтая однородная суспензия, расслоения не обнаружено; рН: 4,08 при 25 С; размер частицы: 99% 10 мкм; мелоксикам: 0,153% мас./об. Результаты после хранения (6 месяцев в контейнере из полиэтилена высокой прочности при 40C и относительной влажности 75%): общий вид: светло-желтая однородная суспензия, расслоения не обнаружено; рН: 4,06 при 25 С; размер частицы: 99% 10 мкм; мелоксикам: 0,152% мас./об. Сходные результаты по стабильности были получены для 1% суспензии мелоксикама, так же как и для 1% суспензии карпрофена. Пример 2. Была проведена закрытая дегустация вкуса человеком по сравнению суспензии по настоящему изобретению, обозначенной в табл. 1 как пример 1 а, с Метакамом. Как здесь показано, на вкус продукта не было выявлено негативной реакции. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Водная фармацевтическая суспензия, содержащая:(i) по меньшей мере одно нестероидное противовоспалительное лекарственное средство;(v) глицерин,где суспензия не содержит прежелатинизированного крахмала, аминополикарбоновой кислоты,микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, полиоксиэтиленсорбитан моноолеата, двуокиси кремния и модификаторов вкуса, выбранных из группы, состоящей из сыпучих подсластителей-наполнителей, подсластителей с интенсивным вкусом, вкусоароматических добавок и их смесей. 2. Суспензия по п.1, где нестероидное противовоспалительное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из салицилатов, ацетаминофена, арилалкановых кислот, 2-арилпропионовых кислот(профенов), N-арилантраниловых кислот (фенамовых кислот), оксикамов, коксибов, сульфонанилидов,нестероидных противовоспалительных средств, обладающих свойствами ингибирования циклооксигеназы (II) и липоксигеназы, таких как тепоксалин, и их смесей. 3. Суспензия по п.2, где нестероидным противовоспалительным лекарственным средством является пироксикам или мелоксикам. 4. Суспензия по п.3, где нестероидным противовоспалительным лекарственным средством является мелоксикам. 5. Суспензия по п.4, где 99% частиц мелоксикама имеют соответствующий диаметр менее 10 мкм. 6. Суспензия по п.2, где нестероидным противовоспалительным лекарственным средством является производное пропионовой кислоты. 7. Суспензия по п.6, где производным пропионовой кислоты является карпрофен или ибупрофен. 8. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где нестероидное противовоспалительное лекарственное средство присутствует в количестве примерно от 0,1 до 5% мас./об. от количества суспензии. 9. Суспензия по п.8, где нестероидное противовоспалительное лекарственное средство присутствует в количестве примерно от 0,1 до 0,5% мас./об. от количества суспензии. 10. Суспензия по п.9, где нестероидное противовоспалительное лекарственное средство присутствует в количестве примерно 0,15% мас./об. от количества суспензии. 11. Суспензия по п.9, где нестероидное противовоспалительное лекарственное средство присутствует в количестве примерно 0,5% мас./об. от количества суспензии. 12. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где ксантановая смола присутствует в количестве примерно от 0,25 до 1% мас./об. от количества суспензии. 13. Суспензия по п.12, где ксантановая смола присутствует в количестве примерно 0,4% мас./об. от количества суспензии. 14. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где глицерин присутствует в количестве примерно от 10 до 30% мас./об. от количества суспензии. 15. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где поливинилпирролидон присутствует в количестве примерно от 0,5 до 3,5% мас./об. от количества суспензии. 16. Суспензия по п.15, где поливинилпирролидон присутствует в количестве примерно от 1 до 2,2% мас./об. от количества суспензии. 17. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, которая дополнительно содержит консервант. 18. Суспензия по п.17, где консервантом является бензоат натрия. 19. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где суспензия практически не пенится при дозировании из диспенсера суспензии. 20. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где суспензия стабильна по меньшей мере 6 месяцев при 40 С. 21. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, которая содержит по меньшей мере одно дополнительное лекарственное средство.-6 015301 22. Суспензия по п.21, где по меньшей мере одним дополнительным лекарственным средством является антибактериальное средство, антибиотик, антивирусное средство, противоязвенное средство/антацид или противораковое средство или их комбинация. 23. Способ производства водной суспензии, как определено в любом из предшествующих пунктов,включающий следующие этапы:(ii) диспергирование нестероидного противовоспалительного лекарственного средства в глицерине и в поливинилпирролидоне из этапа (i);(iii) добавление ксантановой смолы к этапу (i) и/или (ii);(iv) доведение до конечного объема водой и(v) перемешивание для приведения нестероидного противовоспалительного лекарственного средства в стабильную суспензию. 24. Способ по п.23, в котором нестероидное противовоспалительное лекарственное средство микронизируется перед введением в этап (i) и/или в этап (ii). 25. Водная суспензия по любому из пп.1-22, предназначенная для применения в качестве медикамента. 26. Применение водной суспензии по любому из пп.1-22 для производства медикамента для лечения воспалительных или инфекционных заболеваний у людей и животных. 27. Применение по п.26, где воспалительным заболеванием является артрит. 28. Применение по п.26, где инфекционным заболеванием является заболевание дыхательных путей. 29. Применение водной суспензии по любому из пп.1-22 для лечения воспалительных или инфекционных заболеваний у людей и животных.