Применение комбинации морфина и по меньшей мере одного антагониста опиатов для лечения зависимости от опиатов для предотвращения непероральной опиатомании у наркоманов

ПРИМЕНЕНИЕ КОМБИНАЦИИ МОРФИНА И ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ ОДНОГО АНТАГОНИСТА ОПИАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОПИАТОВ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ НЕПЕРОРАЛЬНОЙ ОПИАТОМАНИИ У НАРКОМАНОВ Настоящее изобретение относится к применению неразделимой комбинации морфина и по меньшей мере одного антагониста опиатов с биодоступностью менее 5% при пероральном приеме для получения вводимого перорально лекарственного средства для лечения наркотической зависимости у людей, а также к применению неделимой комбинации опиата и по меньшей мере одного антагониста опиатов с биодоступностью менее 5% при пероральном приеме для получения вводимого перорально лекарственного средства для предотвращения непероральной опиатомании у наркоманов. 014539 Настоящее изобретение относится к применению комбинации морфина и по меньшей мере одного антагониста опиатов, в частности налоксона, для лечения наркотической зависимости у людей. Кроме того, изобретение относится к применению комбинации опиата и по меньшей мере одного антагониста опиатов для предотвращения непероральной опиатомании у наркоманов. Наркомания по-прежнему является проблемой в нашем обществе. Достаточно известно, что прием определенных веществ, как, например, героина, ведет к зависимости. При этом различают физическую зависимость и наркотическую психическую зависимость (наркоманию). Физическая наркотическая зависимость наступает при резком прекращении или существенном уменьшении количества принятого вещества. Дело доходит до абстинентного синдрома, такого как рвота и спазмы желудочно-кишечного тракта. При этом различают собственно наркоманию - физическую зависимость, которая может рассматриваться как отдельное неврологическое заболевание. Признаками наркомании являются отсутствие контроля над личным приемом наркотиков вплоть до попыток суицида, а также навязчивые желания завладеть наркотиками. Под наркоманией в контексте настоящего изобретения понимается, в частности, зависимость от опиатов (физическая и нарушения поведения из-за опиоидов; F11 по ICD-10). Настоящим способом можно особенно хорошо лечить зависимость от героина или зависимость от опиатов. В настоящее время наркоманию лечат тем, что пациента лечат замещением, т.е. переводят с опасного на менее опасный наркотик, или пациента восстанавливают путем уменьшения дозы в контролируемых условиях. При этом по различным причинам не каждый наркотик приемлем для пациента. В качестве средства замещения применяются метадон, героин, бупренорфин и морфин. Метадон представляет собой синтетический опиат формулы Метадон применяется в качестве заместительного средства с 60-х годов XX века, притом как в оптически активной L-форме, так и в форме рацемата. Метадон хорошо подходит для смягчения явлений ломки, прежде всего у пациентов с героиновой зависимостью. Он имеет большее время воздействия, чем героин, может приниматься перорально без существенной потери активности и не вызывает никакого"кайфа" (т.е. особого чувства эйфории, которое вызывается, например, героином и приводит к наркомании). Чтобы предотвратить противозаконное внутривенное введение, метадон в программе борьбы с наркоманией часто принимается как сироп, смешанный с сахаром или апельсиновым соком. Правда, действие метадона у разных пациентов будет разным и поэтому его нелегко принимать. Метадон также вызывает сильную зависимость. Ломка в случае принятия метадона длится даже дольше,чем при использовании героина. Метадон, как все опиаты, приводит к запору, так как он действует парализующе на желудочно-кишечную мускулатуру. Кроме того, метадон имеет очевидные побочные эффекты. Из документа WO 97/33566 А 2 известна дозированная форма с пролонгированным морфином и пролонгированным налоксоном. Эта дозированная форма имеет полупроницаемую стенку, которая содержит двухслойную сердцевину из опиоида (наружный слой) и отделенного от него антагониста (внутренний слой). Физическим разделением опиоида и антагониста наркоману легко получить опиоид путем разделения, например тем, что он сначала соскребает наружную стенку дозированной формы и затем удаляет наружную оболочку раскрытой сердцевины. Из WO 01/58447 А 1 известны препараты с контролируемым выделением на основе пролонгированного морфина и пролонгированного антагониста. Правда, не имеется никаких указаний на то, что антагонист должен иметь низкую биодоступность. Из документов WO 99/32119 А 1 и DE 4325465 А 1 известны препараты для обезболивающего лечения на основе пролонгированного морфина и непролонгированного налоксона, не относящиеся к области применения настоящего изобретения. Из уровня техники известны также комбинированные препараты из определенных опиоидованальгетиков и налоксона. Торговый продукт TalwinNx содержит пентазоцин и налоксон. ПродуктValoronN содержит тилидин и налоксон. Однако при этом речь идет об обезболивающих препаратах, у которых добавленный налоксон должен предотвращать противозаконное применение как наркотиков. Возможность назначать эти торговые продукты как средства для замещения наркотиков до сих пор не рассматривалась. Напротив, в уровне техники пытались дискредитировать применение соответствующих препаратов как наркотиков. Кроме того, уже известна комбинация бупренорфина и налоксона как средства для замещения наркотиков. Из-за слабой собственной активности вещества субстанция бупренорфин подходит как заместительное средство только для части опиатоманов. Поэтому существует потребность в другом, улучшенном лечении наркомании.-1 014539 Согласно настоящему изобретению неожиданно было обнаружено, что комбинация морфина и по меньшей мере одного антагониста опиатов с биодоступностью менее 5% при пероральном приеме является подходящим заместительным средством для лечения наркомании. Одновременно надежно предотвращается противозаконное непероральное применение. Поэтому настоящее изобретение относится к применению неделимой комбинация морфина и по меньшей мере одного антагониста опиатов с биодоступностью менее 5% при пероральном приеме для получения лекарственного средства, принимаемого только перорально, для лечения наркомании у людей, в частности для заместительного лечения наркоманов. Настоящее изобретение относится также к применению неделимой комбинации опиата, предпочтительно морфина и по меньшей мере одного антагониста опиатов с биодоступностью менее 5% при пероральном приеме для получения лекарственного средства, принимаемого только перорально, для предотвращения непероральной опиатомании у наркоманов. Комбинация веществ согласно изобретению неожиданно оказывается идеальным заместительным средством. В ходе исследований обнаружилось, что ее рецептура и ее физиологический способ расщепления особенно выгодны в рамках заместительной терапии. Злоупотребление. Благодаря комбинации субстанций согласно изобретению предотвращается ее противозаконный непероральный прием. Под противозаконным непероральным приемом понимается внутривенный, легочный (через курение), назальный, сублингвальный или ректальный неправильный прием. При этом наркоманы пытаются получить опьяняющий эффект путем, не предусмотренным производителем соответствующего препарата. Например, препарат расплавляют или растворяют и впрыскивают внутривенно или препарат сжигают на алюминиевой фольге и вдыхают дым (противозаконное использование через легкие; курение с фольги). Благодаря соответствующему изобретению выбору антагонистов с низкой биодоступностью при пероральном приеме, т.е. с биодоступностью ниже 5% при пероральном приеме, и агониста с биодоступностью, достаточной для физиологического уровня в крови при пероральном приеме, гарантируется, что только пероральный прием комбинированного препарата по изобретению приведет к хорошему результату замещения. Другие виды приема, например внутривенный, легочный, назальный или ректальный,при обходе пресистемного метаболизма через печень и/или метаболизма в стенке кишок и расщепляющей активности пищеварительных ферментов сразу приводят к явлениям ломки, так как наступает полное действие антагониста. Неделимость. Многие наркоманы разделяют предлагаемые им в рамках заместительной терапии комбинированные препараты, чтобы достичь соответствующего, делающего наркоманом, содержимого. Для этого они в случае многослойных препаратов растворяют отдельные слои в растворителе, например этаноле, и упариванием полученного так раствора получают чистый наркотик. Имеет место также разделение вручную, например путем сдирания или разламывания наружной оболочки препарата и высвобождения находящегося внутри наркотика. Ингредиенты препаратов, которые состоят из отдельных различимых элементов, например, с одной стороны, таблетки с агонистом и, с другой стороны, таблетки с антагонистом,и без того можно легко отделить друг от друга. По этой причине особое преимущество настоящего изобретения состоит в том, что пациент, т.е. наркоман, не может отделить морфин или вообще опиат от антагониста. Для этого подходят, например, формы введения, в которых агонист и антагонист присутствуют как порошковая или гранулированная смесь. Подходящие порошки могут иметь размер зерна от 25 мкм до 0,1 мм, подходящие грануляты могут иметь размер зерна от 0,1 до 2 мм (всякий раз максимальный размер из всех присутствующих в смеси частиц). Определение размера частиц можно провести путем процесса разделения, причем особенно подходит разделение на сите. При такой форме осуществления из-за смешения и визуальной неразличимости разных частиц наркоману невозможно надежно разделить отдельные частицы смеси на агонисты и антагонисты. Кроме того, подходят формы введения, в которых агонист и антагонист находятся вместе введенными в матрицу и, например, спрессованы в таблетку. Здесь наркоману также больше невозможно отделить активные компоненты от матрицы. Растворение в растворителе ведет к тому, что все компоненты растворяются одновременно и разделение наркоманом имеющегося средства больше невозможно. Механическое разделение содержащей активные компоненты матрицы также не приводит к возможности получить агонист отдельно от антагониста. В принципе, в настоящем изобретении выбирается неделимая форма приема агониста и антагониста, которая не позволяет разделить смесь на агонист и антагонист механическими и/или визуальными методами разделения, т.е., например, путем рассматривания и последующего отделения вручную разных компонентов смеси или путем растворения смеси и последующего выпаривания и/или осаждения отдельных компонентов смеси.-2 014539 Таким образом, предотвращается возможность легкого разделения или растворения физическими и/или химическими способами, в частности простыми домашними способами разделения, такими как фильтрование через кофейный фильтр, растворение в легкодоступных растворителях, фильтрация через сигаретный фильтр, разрыв, разделение в соответствии с разным молекулярным весом и/или разной плавучестью (вычерпывание). Опиат. В принципе, в рамках соответствующего изобретения для предотвращения противозаконного неорального приема могут применяться все известные опиаты в комбинации с соответствующим, противоположным действию опиата антагонистом. Сюда относятся, например, морфин, кодеин, папаверин и тебаин. Особенно предпочтителен морфин. В рамках применения согласно изобретению в заместительной терапии используется морфин. Морфин является опиатом формулы Морфин, в обиходе называемый также морфием, является очень эффективным болеутоляющим, который может быть получен из коробочек мака снотворного. Он, как и героин, вызывает зависимость, но является менее эффективным. Согласно настоящему изобретению, морфин принимается в пролонгированной или непролонгированной форме. Под пролонгированной формой (или формой с пролонгированным действием) лекарственного средства понимается форма введения, при которой активное вещество выделяется замедленно. С помощью пролонгированных форм активное вещество может выделяться в организм контролировано и тем самым предотвращаются возможно опасные пики концентрации активного вещества в крови. Благодаря контролируемому выделению активного вещества достигается более продолжительное время воздействия лекарственного средства на пациента. Поэтому активное вещество нужно принимать менее часто. Согласно настоящему изобретению предпочтительна пролонгированная форма морфина. Это позволяет принимать опиат только один или два раза в день. В контексте настоящего изобретения понятия "пролонгированная форма", "форма замедленного действия" и "sustained release-form" используются как синонимы. Благодаря применению морфина или вообще опиата в пролонгированной форме заместительное средство нужно принимать реже. Из-за сохраняющегося более длительное время действия морфина у наркомана смягчается желание как можно скорее достать себе новый наркотик. Кроме того, благодаря пролонгированной форме уменьшается опасность передозировки, так как активное вещество поступает в кровь контролировано при снижении пиков концентрации в крови. Замедленные формы опиатов, в частност, морфина, достаточно известны специалисту. Согласно настоящему изобретению может использоваться любая пролонгированная форма морфина и вообще опиата. Согласно настоящему изобретению предпочтительна композиция, у которой морфин адсорбирован на полимере, например гидрофильном полимере, и встроен в матрицу, например гидрофобную матрицу. Антагонист также предпочтительно находится в матрице, чтобы гарантировать неразделимость согласно изобретению. Под полимером предпочтительно имеется в виду целлюлозный полимер, а под матрицей - воск. При контакте с желудочным соком полимер образует гель, через который активное вещество может пройти лишь замедленно. Другая предпочтительная композиция пролонгированного действия отличается тем, что в жидкой форме введения морфин суспендирован в полимере этилцеллюлозы и высвобождается с задержкой. Другой употребительной формой пролонгированного действия является таблетка, покрытая защитным слоем. Защитный слой растворяется в желудочном соке медленно, и активное вещество высвобождается соответственно замедленно. Согласно настоящему изобретению опиаты, в частности морфин, могут назначаться во всех обычных формах введения. Предпочтительны физиологически приемлемые соли, такие как гидрохлориды,гидраты, сульфаты, хлораты и четвертичные соли. Особенно предпочтительными солями морфина являются гидрохлорид морфина, пентагидрат сульфата морфина, хлорат морфина, метобромид морфина и другие четвертичные соли морфина, такие как аминоксид морфина. Опасность противозаконного внутривенного введения препарата по изобретению можно еще больше уменьшить тем, что опиат находится в пролонгированной форме. В препарате по изобретению содержится от 1 до 2000 мг, предпочтительно от 100 до 1500 мг опиата. Количество может подбираться соответственно потребностям пациента.-3 014539 Антагонист. Согласно настоящему изобретению опиат дается вместе по меньшей мере с одним антагонистом. Предпочтительным антагонистом опиатов является налоксон, или его производные, или соли. Налоксон имеет следующую структурную формулу: Согласно настоящему изобретению антагонист, в частности налоксон, может назначаться в любых обычных формах введения. Предпочтительны физиологически приемлемые водорастворимые соли, такие как гидрохлорид или дигидрат гидрохлорида. Антагонист в препарате по изобретению находится в пролонгированной или непролонгированной форме. Предпочтительна непролонгированная форма. Налоксон как антагонист опиатов действует совершенно противоположно агонистам опиатов, таким как морфин: налоксон блокирует рецепторы опиата и смягчает действие морфина. При соответствующей высокой дозировке налоксон полностью выключает действие морфина, и дело доходит до явлений ломки. Этот эффект известен и используется, например, для лечения отравлений опиатами путем приема налоксона. Примечательно, что при внутривенном введении антагонистическое действие налоксона проявляется в существенной степени, а при пероральном приеме - незначительно. Причина этого заключается в том, что налоксон при пероральном приеме подвергается выраженному пресистемному метаболизму и поэтому быстро разлагается. Другими словами, биодоступность введенного перорально налоксона очень низкая, иногда ниже 5%, и опиоидное действие морфина налоксоном почти не ухудшается. Однако при внутривенном или другом противозаконном введении налоксон существенно ослабляет опиоидное действие морфина. Другими словами, в случае препарата по изобретению пациент вынужден принимать средство перорально. Внутривенное, назальное или пульмональное введение из-за быстро наступления действия ("кайф"), несомненно, является у наркоманов предпочтительным способом введения. Но с препаратом по изобретению внутривенное введение привело бы лишь к фрустрации, так как действие морфина из-за внутривенно активного налоксона существенно снижается, в предельном случае даже будет пресекаться, что привело бы к немедленному наступлению явлений ломки. Антагонисты, применимые в рамках настоящего изобретения имеют биодоступность менее 5%,предпочтительно менее 3%, особенно предпочтительно менее 1%. Под биодоступностью здесь понимается процентная доля активного вещества, которая при пероральном введении смеси по изобретению неизменно появляется в крови. (Биодоступность впрыснутого внутривенно лекарственного средства по определению равна 100%. Для дополнительного определения см. Rainer K. Liedtke, Wrterbuch derKlinischen Pharmakologie, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1980. Определение биодоступности дается также в WHO Annex 9, 1996.) Низкой биодоступностью гарантируется, что наркоман при приеме препарата по изобретению не ощутит никакого "кайфа", но в крови пациента будет поддерживаться относительно низкий уровень антагониста. В этой связи неожиданным является то, что, несмотря на низкую биодоступность, возможна заместительная терапия с указываемыми ниже преимуществами. Согласно изобретению применяется по меньшей мере один антагонист. Предпочтительно применение одного, двух или трех антагонистов в комбинации с соответствующим опиатом, предпочтительно морфином. Особенно предпочтительна комбинация морфина и налоксона. Возможные комбинации пролонгированных и непролонгированных активных веществ включают пролонгированный морфин и непролонгированные антагонисты, пролонгированный морфин и пролонгированные антагонисты, непролонгированный морфин и непролонгированные антагонисты, а также непролонгированный морфин и пролонгированные антагонисты. Предпочтительным антагонистом в каждом случае может быть налоксон. Согласно изобретению количество антагониста в препарате является настолько высоким, чтобы уменьшить вызываемые морфином нежелательные побочные эффекты, например запор. Кроме того, показано, что благодаря присутствию налоксона понижается возникающая в противном случае толерантность пациента к морфину. Тем самым препарат согласно изобретению имеет следующий удивительный профиль: уменьшение или предотвращение обусловленного морфином запора; уменьшение или предотвращение развития толерантности к морфину; предотвращение противозаконного внутривенного, дыхательного или назального введения (наркомания); замечательная пригодность в качестве заместительного средства; уменьшение или устранение дурного запаха, вызванного запором, обусловленным морфином, который дают пациентам, получающим заместительное лечение; уменьшение или устранение сексуальной дисфункции, вызванной заместительным средством.-4 014539 Кроме того, применение согласно изобретению может способствовать уменьшению или предотвращению изменения индекса массы тела (BMI), а также уменьшению или предотвращению разрушения зубов, которое наблюдается у пациентов, получающих заместительное лечение. Согласно изобретению в таблетке на 100 мг пролонгированного морфина содержится от 0,1 до 10 мг налоксона, предпочтительно от 1 до 5 мг налоксона. Одна особенно предпочтительная форма осуществления настоящего изобретения является препаратом, содержащим от 100 до 1500 мг пролонгированного морфина в комбинации с 1-5 мг налоксона. Хотя согласно настоящему изобретению в качестве дополнительного активного вещества предпочтительно применяется налоксон, в принципе применимы все антагонисты опиатов с соответствующей низкой биодоступностью при пероральном приеме. Такие соединения специалисту известны. Относительно данных о количестве и типе введения для этих веществ справедливы аналогичные данные, приведенные выше для налоксона. Препарат по изобретению отличается тем, что по описанным выше причинам он не может приниматься внутривенно. Препарат по изобретению может приниматься перорально (например, как раствор или таблетки). Соответствующие формы введения специалисту известны. Препарат по изобретению в зависимости от конкретной формы приема содержит обычные для этого добавки, которые также достаточно известны специалисту и которые не должны обсуждаться здесь более подробно. Изобретение подробнее поясняется следующими примерами, но не должно ограничиваться ими. Примеры Морфин, использующийся в следующих примерах, является порошком с размером зерна 400 мкм; производитель: McFarland. Использующийся налоксон произведен Sanofi-Aventis. Eudragit от RhmGmbH, Дармштад, Германия. Пример 1. Капсула пролонгированного действия морфин/налоксон. Далее описывается получение гранулы пролонгированного налоксона и гранулы пролонгированного морфина, которыми наполняют твердую желатиновую капсулу. Пример 1 А. Гранула пролонгированного действия налоксон-HCl. Рецептура. Способ. Налоксон-HCl, eudragit RSPO, eudragit RLPO и стеариновую кислоту смешивают в двухбарабанном смесителе. Смешанный материал непрерывно подают в двухшнековый экструдер и полученные образцы собирают на транспортерную ленту. Образцы охлаждают на транспортерной ленте. Охлажденные образцы на грануляторе режут на гранулы. Гранулы просеивают и собирают желаемую гранулометрическую фракцию. Пример 1 В. Гранула пролонгированного действия морфин-HCl. Рецептура.-5 014539 Способ. Хлопья стеарилового спирта проводятся через ударную мельницу. Морфин-HCl, eudragit RSPO,этилцеллюлозу и стеариловый спирт смешивают в двухбарабанном смесителе. Смешанный материал непрерывно подают в двухшнековый экструдер и полученные образцы собирают на транспортерную ленту. Образцы охлаждают на транспортерной ленте. Охлажденные образцы на грануляторе режут на гранулы. Гранулы просеивают и собирают желаемую гранулометрическую фракцию. Гранулы, полученные в примерах 1 А и 1 В, засыпают в соотношении 1:1 в твердые желатиновые капсулы, которые закрывают. Пример 2. Гранулят пролонгированного действия опиат-агонист/антагонист (прессованный в виде таблеток). Далее описывается получение таблеток пролонгированного действия, которые содержат морфинHCl и налоксон-HCl, причем оба активных вещества находятся в виде гранулята. Гранулы, содержащие морфин и налоксон, диспергируют в матрице с контролируемым выделением. Гранулят соединяют с расплавленным воском (стеариловый спирт), чтобы получить вощеный гранулят, который затем размалывают, смешивают с другими вспомогательными веществами и прессуют в таблетки. Рецептура. Остается в продукте только как остаточная влажность. Способ. Размол: Eudragit размягчают триацетином путем перемешивания и в этом растворе растворяют налоксон HCl. Гранулирование: Морфин-HCl, высушенную распылительной сушкой лактозу и повидон помещают в гранулятор с псевдоожиженным слоем и добавляют в раствор, полученный на предыдущем этапе. Размол: Гранулят проводят через ротационную воздуходувную дробилку. Сушка: Если влагосодержание гранулята слишком высоко, его сушат. Смазывание: Гранулят покрывают воском при перемешивании путем добавления расплавленного стеарилового спирта. Охлаждение: Вощеный гранулят охлаждают в сушилке с псевдоожиженным слоем. Размол: Охлажденный и вощеный гранулят проводят через ротационную воздуходувную дробилку. Смешение: Размолотый и вощеный гранулят смешивают со стеаратом магния. Прессование: Полученный гранулят прессуют с применением пресса для таблетирования. Покрытие: Opadry белый диспергируют в очищенной воде, чтобы получить раствор для покрытий,который наносят на сердцевину таблетки. опиат ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение неделимой комбинации морфина или его физиологически приемлемых солей и по меньшей мере одного антагониста опиатов или его физиологически приемлемых солей с биодоступностью менее 5% при пероральном приеме для получения лекарственного средства, принимаемого только перорально, для заместительной терапии опиатозависимых или героинозависимых наркоманов. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что благодаря лекарственному средству уменьшаются или предотвращаются также специфичные для опиатов побочные эффекты. 3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что антагонистом опиатов является налоксон. 4. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что морфин является пролонгированным и по меньшей мере один антагонист опиатов является пролонгированным, морфин является пролонгированным, а по меньшей мере один антагонист опиатов непролонгированным, морфин является непролонгированным, а по меньшей мере один антагонист опиатов пролонгированным, морфин является непролонгированным и по меньшей мере один антагонист опиатов также является непролонгированным. 5. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что морфин адсорбирован на полимере и встроен в матрицу или тем, что морфин суспендирован в полимере этилцеллюлозы. 6. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что для лечения зависимости от героина применяется заместительная терапия. 7. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что имеется в виду препарат для однократного или двукратного суточного приема или введения. 8. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что морфин используется в форме гидрохлорида морфина или пентагидрата морфинсульфата. 9. Применение по одному из пп.3-8, отличающееся тем, что налоксон используется в форме гидрохлорида налоксона или дигидрата гидрохлорида налоксона. 10. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что лекарственное средство содержит от 100 до 2000 мг пролонгированного морфина. 11. Применение по одному из пп.3-10, отличающееся тем, что лекарственное средство содержит от 0,1 до 10 мг налоксона на 100 мг пролонгированного морфина. 12. Применение неделимой комбинации опиата или его физиологически приемлемых солей и по меньшей мере одного антагониста опиатов или его физиологически приемлемых солей с биодоступностью менее 5% при пероральном приеме для получения лекарственного средства, принимаемого только перорально, для предотвращения непероральной опиатомании у наркоманов. 13. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что пролонгированный морфин и непролонгированный налоксон находятся в виде смеси гранулятов, причем размер зерна гранулятов предпочтительно составляет от 0,1 до 2 мм. 14. Применение по предыдущему пункту, отличающееся тем, что морфин является пентагидратом морфинсульфата, а налоксон - гидрохлоридом налоксона или дигидратом гидрохлорида налоксона. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2