Окрашенные твердые капсулы

006844 Предпосылки к созданию изобретения Настоящее изобретение относится к твердой капсуле, точнее, к твердой капсуле, имеющей устойчивый цвет, содержащей в качестве красителя природный пигмент или производное природного пигмента. Стандартное окрашивание твердых капсул, в частности твердых желатиновых капсул, производится, главным образом, с целью обеспечения идентификации лекарственных средств во избежание их ошибочного использования или при традиционном получении фармацевтических препаратов. Повышение стоимости продукта, связанное с окрашиванием данного продукта для улучшения его эстетического восприятия, является вторичной целью. Почти всегда окрашивание осуществляли путем применения только пигмента на основе синтетической смолы, как указано в законе, действующем в области производства фармацевтических препаратов, или путем сочетания таких пигментов с двуокисью титана, которая представляет собой пигмент белого цвета, соответствующий стандартам японской фармакопеи. Кроме того,также известны желатиновые капсулы, для изготовления которых применяют неорганические пигменты,подобные полуторной окиси железа или желтой полуторной окиси железа. В последние годы требования к твердым капсулам были повышены не только в области производства фармацевтических препаратов, но также в области производства пищевых продуктов, главным образом, внимание было сосредоточено на так называемых продуктах здорового образа жизни. Однако среди обычных потребителей все еще сохраняется интерес к синтетическим красителям. В такой ситуации, учитывая спрос потребителей, в отношении безопасности также возрастают требования к твердым капсулам, содержащим природный пигмент, который широко применяют в качестве красителя, в частности, в области производства пищевых продуктов. Были сделаны сообщения относительно некоторых окрашенных капсул, которые подходящим образом смешивали с природным пигментом вместо указанного выше пигмента на основе синтетической смолы или неорганического пигмента. Пример такого природного пигмента включает -каротин, карамель, хлорофиллин, содержащий натрий и медь, карминовую кислоту, лакковую (laccaic) кислоту, желтый пигмент сафлора или пигмент краснокочанной капусты. Для примера приводится ссылка на японскую нерассмотренную патентную публикацию 54-138119,55-161863 и 62-68860, японскую рассмотренную патентную публикацию 60-43046 и японский патент 2696271. Однако во многих случаях природные пигменты типично имеют худшую термостойкость, светостойкость, стойкость к окислению-восстановлению и рН-стабильность по сравнению с синтетическими пигментами. Таким образом,даже если природные пигменты могут широко применяться в области производства пищевых продуктов,то для установления того, могут ли или нет такие пигменты смешиваться в капсуле, необходима тщательная проверка. Устойчивость пигментов в процессе производства, включая такие характеристики, как изменение цвета, несолюбилизация/агрегация пигмента, изменение рН и изменение вязкости, и устойчивость в капсуле после ее изготовления, такая как светостойкость, требуются для того, чтобы пигменты могли смешиваться в капсуле. Кроме того, капсульная смесь также должна удовлетворять характеристикам, предъявляемым к капсулам, таким как поведение при растворении, прочность пленки и так далее. В результате исследований, посвященных новым природным пигментам, способным к примешиванию в капсулы, было обнаружено, что один или более пигментов, выбранных из группы, состоящей из красного пигмента гардении, пигмента бархатцев, пурпурного пигмента кукурузы, пигмента тамаринда и хлорофиллина, содержащего натрий и железо, или комбинацию окиси титана и указанного выше пигмента(ов) можно примешивать в основу капсулы, такую как желатин, пуллулан или НРМС, таким образом, что можно изготовить достаточно твердую капсулу, которая имеет эстетический цвет и которая удовлетворяет требованиям необходимой устойчивости и свойствам в практических условиях производства. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к твердой капсуле, содержащей от 0,01 до 5,0 мас.% природного пигмента или производного природного пигмента, который обобщенно называют природным пигментом,выбранного из группы, состоящей из красного пигмента гардении, пигмента бархатцев, пурпурного пигмента кукурузы, пигмента тамаринда и хлорофиллина, содержащего натрий и железо, или от 0,1 до 5,0 мас.% двуокиси титана вместе с природным пигментом в количестве от 0,01 до 5,0 мас.%. Красный пигмент гардении представляет собой красный пигмент, полученный путем гидролиза водного или этанольного экстракта плодов гардении Rubiaceae (Gardenia augusta MERR. Var. GrandifloraHORT.) с последующей обработкой ферментом, применяемым для обработки пищевых продуктов, вместе с продуктом деградации белка. Пигмент бархатцев является желтым пигментом, полученным путем экстрагирования из цветов бархатцев Asteraceae (Tagetes erecta Willd.) органическим растворителем, и содержит ксантофилл в качестве основного компонента. Пурпурный пигмент кукурузы является пурпурным пигментом, полученным путем экстрагирования из пурпурных семян кукурузы Gramineae (Zea mays LINN), и содержит цианидин-3-глюкозид и так далее в качестве основных компонентов. Пигмент тамаринда является красновато-коричневым пигментом, полученным путем экстрагирова-1 006844 ния из семян тамаринда Leguminosae (Tamarindus indica LINNE), и содержит флавоноид в качестве основного компонента. Хлорофиллин, содержащий натрий и железо, является зеленым пигментом, полученным путем гидролиза хлорофиллина, содержащего железо, у которого магний в природном хлорофиллине замещен на железо, разбавленным метанольным раствором гидроксида натрия, и его классифицируют как производное природного пигмента. Количество указанных природных пигментов составляет от 0,01 до 5,0 мас.% относительно твердой капсулы. В случае, когда каждый из указанных пигментов применяют по одному, предпочтительное количество каждого используемого пигмента, исходя из критерия окрашивающего эффекта, описывают следующим образом: количество красного пигмента гардении, пигмента бархатцев, пурпурного пигмента кукурузы или пигмента тамаринда составляет от 0,1 до 3,0 мас.%, и количество хлорофиллина, содержащего натрий и железо, составляет от 0,02 до 0,75 мас.%. Кроме того, количество двуокиси титана, примешиваемого в природный пигмент, составляет от 0,1 до 5,0 мас.% относительно твердой капсулы. В случае применения пигментов или двуокиси титана, их следует добавлять так, чтобы они равномерно распределялись в исходном растворе основы капсулы в процессе изготовления твердой капсулы. Кроме того, все из приведенных выше пигментов добавляют в виде водного раствора. Особой нужды определять порядок добавления не имеется. Цели изобретения можно достичь соответствующим образом при добавлении красителя к исходному раствору основы капсулы, в котором равномерно распределена(диспергирована) двуокись титана, или двуокись титана может быть распределена в исходном растворе основы капсулы, который заранее окрашен раствором красителя. Для получения однородной дисперсии не требуется специального оборудования, скорее такой дисперсии надлежащим образом можно достичь путем перемешивания и диспергирования с использованием известных аппаратов и способов. Что касается формования капсулы, капсулы, имеющие приятный для эстетического восприятия цвет, могут быть изготовлены использованием известного для формования капсул аппарата. Основа твердой капсулы может быть известной основой, которую можно применять в производстве фармацевтических препаратов и пищевых продуктов, примеры которой включают желатин, пуллулан,НРМС и подобное. Предпочтительными являются желатиновые капсулы. Кроме того, указанные выше пигменты не мешают применению пластификаторов, консервантов,диспергирующих реагентов или других добавок, требуемых в соответствии с обычными способами, и проявляют способность окрашивать в достаточной степени даже в присутствии указанных добавок. Кроме того, применение указанных выше пигментов придает формованным капсулам приятный для эстетического восприятия цвет (эстетический цвет) согласно каждому пигменту, а именно, красный цвет благодаря красному пигменту гардении, желтый цвет благодаря пигменту бархатцев, пурпурный цвет благодаря пурпурному пигменту кукурузы, красновато-коричневый цвет благодаря пигменту тамаринда и зеленый цвет благодаря пигменту хлорофиллину, содержащему натрий и железо, причем данные цвета являются устойчивыми как по прошествии времени, так и на свету. Кроме того, цвет капсулы может постоянно изменяться соответственно количествам используемого пигмента и двуокиси титана и может быть доведен до постоянного цвета (оттенка) путем сохранения постоянного количества компонентов смеси. Капсулы, окрашенные пигментами согласно настоящему изобретению, являются устойчивыми по прошествии времени и на свету. Например, желатиновые капсулы согласно настоящему изобретению являются подходящими по качеству капсулами, а именно по внешнему виду, физическим свойствам и тестам на чистоту, указанным в японской фармакопее. Кроме того, когда их способность к растворению тестируют в соответствии с тестом на растворение, согласно общему тесту и анализу, определенному в японской фармакопее, желатиновые капсулы согласно настоящему изобретению проявляют характеристики растворения, полностью подобные стандартным капсулам. Поэтому они могут быть использованы для производства фармацевтических препаратов или пищевых продуктов. Хотя следующие ниже примеры служат для детального истолкования настоящего изобретения, они не ограничивают настоящее изобретение никоим образом. Примеры Пример 1. Для того чтобы подтвердить устойчивость пигментов в процессе изготовления капсулы(0,1 мас.% хлорофиллина, содержащего натрий и железо, так чтобы подходить по цвету других пигментов) добавляли к 30% раствору желатина с последующим хранением в течение 48 ч при 50 С. Полученные результаты представлены в табл. 1. Неспособность к солюбилизации и агрегации пигмента не наблюдалась. С другой стороны, как показано в табл. 1, наблюдалось значительное обесцвечивание в растворе желатина пигмента из Monascus, желтого пигмента гардении и пурпурного пигмента сладкого картофеля. 1. Количество, добавленное относительно желатинового порошка Пример 2. Водный раствор красного пигмента гардении добавляли к раствору желатина, вязкость которого была доведена с последующим перемешиванием до однородного состояния. Количество красного пигмента гардении, добавленного к раствору желатина, представлено в табл. 2. Затем из данной смеси формовали твердые желатиновые капсулы в соответствии с обычными способами. Полученные капсулы были прозрачными и имели достаточное красное окрашивание. Как видно из табл. 2, капсулы,окрашенные красным пигментом гардении, проявляли устойчивость по прошествии времени и к действию света. Таблица 2 1. Количество, добавленное к раствору желатина 2. В сравнении с контрольными капсулами, окрашенными стандартным пигментом на основе смолы Примеры 3-7. Твердые желатиновые капсулы формовали таким же образом, как в примере 2, используя водные растворы природных пигментов, представленных в следующей таблице, вместо красного пигмента гардении. Количества природных пигментов, добавленных к раствору желатина, даны в табл. 3. Полученные капсулы были прозрачными и имели удовлетворительные эстетические цвета в виде желтого цвета в случае пигмента бархатцев и рибофлавина, пурпурного цвета в случае пурпурного пигмента кукурузы, красновато-коричневого цвета в случае пигмента тамаринда и зеленого цвета в случае хлорофиллина, содержащего натрий и железо. Как видно из табл. 3, капсулы, содержащие рибофлавин, оказались обесцвеченными под воздействием света. С другой стороны, капсулы, окрашенные другими природными пигментами, проявляли устойчивость по прошествии времени и к действию света. Пример 8. Капсулы, окрашенные красным пигментом гардении, формовали таким же образом, как в примере 2, после смешивания с двуокисью титана до однородного состояния. Количества красного пигмента гардении и двуокиси титана, добавленные к раствору желатина, даны в табл. 4. Полученные капсулы были непрозрачными и имели удовлетворительный красный цвет. Как видно из табл. 4, капсулы,окрашенные красным пигментом гардении и двуокисью титана, проявляли устойчивость по прошествии времени и к действию света. Таблица 4 Примеры 9-12. Капсулы, окрашенные природными пигментами, формовали таким же образом, как в примере 2, после смешивания с двуокисью титана до однородного состояния. Количества природных пигментов и двуокиси титана, добавленные к раствору желатина, даны в табл. 5. Полученные капсулы-4 006844 были непрозрачными и имели удовлетворительные эстетические цвета в виде желтого цвета в случае применения пигмента бархатцев, пурпурного цвета в случае применения пурпурного пигмента кукурузы,красновато-коричневого цвета в случае применения пигмента тамаринда и зеленого цвета в случае применения хлорофиллина, содержащего натрий и железо. Как видно из табл. 5, капсулы, окрашенные указанными природными пигментами и двуокисью титана, проявляли устойчивость по прошествии времени и к действию света. Таблица 5 Пример 13. Тест на растворение для капсул, полученных в вышеупомянутых примерах 2, 3 и 5-12 с использованием природных пигментов, осуществляли, применяя очищенную воду, нагретую до 371 С,в стандартных условиях, оговоренных японской фармакопеей, в то время как стандартные неокрашенные прозрачные и белые непрозрачные желатиновые капсулы использовали в качестве контроля. Результаты представлены в табл. 6. Как видно из полученных результатов, никаких различий во времени растворения между капсулами, полученными согласно настоящему изобретению, и стандартными капсулами почти не наблюдали. Как было описано выше, согласно настоящему изобретению при использовании природных пигментов, которые широко применяли ранее в качестве пищевых красителей, в частности красный пигмент гардении, пигмент бархатцев, пурпурный пигмент кукурузы, пигмент тамаринда и хлорофиллин, содержащий натрий и железо, могут быть изготовлены твердые капсулы, имеющие эстетический цвет (приятный для эстетического восприятия цвет) и блеск. Капсулы согласна настоящему изобретению могут быть использованы и являются чрезвычайно полезными в производстве фармацевтических препаратов и пищевых продуктов в желатиновых капсулах и,например, имеют подходящие качественные характеристики капсул, а именно внешний вид, физические свойства и тест на чистоту, оговоренный японской фармакопеей. Кроме того, визуальная оценка качества капсул подтвердила, что они были устойчивыми как по прошествии времени, так и на свету. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая капсула, содержащая от 0,01 до 5,0 мас.% пигмента, выбранного из группы, состоящей из красного пигмента гардении, пигмента бархатцев, пурпурного пигмента кукурузы, пигмента тамаринда, хлорофиллина, содержащего натрий и железо и их смесей. 2. Твердая капсула по п.1, дополнительно содержащая от 0,1 до 5,0 мас.% двуокиси титана. 3. Твердая капсула по п.1, где указанный пигмент выбирают из группы, состоящей из красного пигмента гардении, пигмента бархатцев, пурпурного пигмента кукурузы или пигмента тамаринда в количестве от 0,1 до 3,0 мас.%. 4. Твердая капсула по п.1, где пигментом является хлорофиллин, содержащий натрий и железо, в количестве от 0,02 до 0,75 мас.%. 5. Твердая капсула по п.3, дополнительно содержащая от 0,1 до 5,0 мас.% двуокиси титана. 6. Твердая капсула до п.4, дополнительно содержащая от 0,1 до 5,0 мас.% двуокиси титана. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6