Высококонцентрированные стабильные растворы мелоксикама

005765 Настоящее изобретение относится к высококонцентрированным стабильным растворам мелоксикама для орального и парентерального введения, в частности для лечения респираторных заболеваний у крупных сельскохозяйственных животных. Предпосылки создания изобретения Мелоксикам (4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2 Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1 диоксид) представляет собой действующее вещество, относящееся к группе НСПВЛ (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства). Мелоксикам и его натриевая соль и соль с меглумином(соль N-метил-D-глюкамина) описаны в заявке ЕР-А-0002482. В этой заявке ЕР-А-0002482 представлен помимо прочего пример 0,2%-ного инъекционного раствора мелоксикама, содержащего соль действующего вещества с меглумином, хлорид натрия и воду. В заявке ЕР-А-0945134 описаны зависящие от рН характеристики растворимости мелоксикама и его солей, т.е. натриевой соли, аммониевой соли и соли с меглумином, в водном растворе. Согласно этой заявке мелоксикам представляет собой действующее вещество, которое плохо растворимо в воде. При этом растворимость солей мелоксикама, в частности его соли с меглумином, улучшается по мере увеличения рН в интервале значений от 4 до 10, что отражено в табл. 1, приведенной в заявке ЕР-А-0945134. Однако до настоящего времени стабильные, прозрачные водные растворы мелоксикама удавалось получать только при его содержaнии в растворе в низкой концентрации. Такие растворы помимо образования в них in situ соли мелоксикама, например соли с меглумином, и добавления в них солюбилизаторов должны иметь рН в диапазоне, соответствующем максимально возможной растворимости действующего вещества, а также должны обладать достаточно хорошей переносимостью и содержать большое количество органического растворителя. При проведении опытов с композициями того же или аналогичного состава растворы, содержащие мелоксикам в более высоких концентрациях, например 2%, становились мутными. В заявке WO 99/59634 А 1 описан предназначенный для применения в виде глазных капель 0,5%-ный раствор мелоксикама, однако, в этой заявке ничего не говорится о возможности применения мелоксикама в концентрациях, превышающих 1%. Такой имеющийся в продаже 0,5%-ный раствор мелоксикама используется для лечения, например, респираторных заболеваний у небольших животных, в частности собак, телок и телят. До настоящего времени не представлялось возможным использовать для лечения крупных сельскохозяйственных животных инъекционные растворы мелоксикама. Низкая концентрация действующего вещества в инъекционном растворе не позволяла вводить животным такой инъекционный раствор в приемлемом, хорошо переносимом объеме с учетом их большого веса. При парентеральном введении раствор не должен содержать твердых частиц. Обусловлено это тем, что наличие в лекарственном препарате, предназначенном для парентерального введения, твердых частиц связано с риском повреждения кровеносных сосудов или эмболии. Для обеспечения приемлемой переносимости лекарственного препарата органические растворители, солюбилизаторы и водорастворимые вещества можно использовать в них только в определенных, строго ограниченных концентрациях. В основу настоящего изобретения была положена задача получить не содержащие твердых частиц высококонцентрированные растворы мелоксикама, которые оставались бы стабильными в течение длительного периода времени и которые были бы пригодны для лечения сельскохозяйственных животных,вес которых достигает 750 кг. Такой раствор должен быть, кроме того, пригоден и для орального, и для парентерального введения. Описание изобретения При создании изобретения неожиданно было установлено, что высококонцентрированные растворы мелоксикама, не содержащие твердых частиц и остающиеся стабильными в течение длительного периода времени, можно получать, если в их состав помимо соли мелоксикама и определенных эксципиентов входит дополнительный эксципиент, выбранный из лимонной кислоты, лецитина, глюконовой кислоты,винной кислоты, фосфорной кислоты и этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) или их солей. При этом высокая стабильность достигалась, как неожиданно было установлено, при использовании небольшого количества органических солюбилизаторов. Композиции оставались стабильными даже после их заключительной стерилизации. В соответствии с этим положенную в основу изобретения задачу удалось решить с помощью композиции в виде раствора мелоксикама, который помимо соли мелоксикама содержит в малых концентрациях солюбилизатор, консервант, буферное вещество для достижения оптимального диапазона значений рН и дополнительный эксципиент. С учетом сказанного выше в настоящем изобретении предлагаются водные, не содержащие циклодекстрина растворы мелоксикама для перорального или парентерального введения, содержащие фармакологически приемлемую соль мелоксикама с органическим или неорганическим основанием и один или более приемлемых эксципиентов в виде высококонцентрированного раствора, в состав которого входит мелоксикам в концентрации 11-25 мг/мл совместно с приемлемыми эксципиентами. Предлагаемая в изобретении композиция позволяет решить проблему, связанную согласно рассмотренному выше уровню техники с получением в качестве действующего вещества инъекционного раствора мелоксикама, пригодного в том числе и для лечения крупных сельскохозяйственных животных,-1 005765 за счет возможности использовать действующее вещество в высокой концентрации в не содержащем твердых частиц растворе, который остается стабильным в течение длительного периода времени и состав которого более подробно рассмотрен ниже. Композиция согласно изобретению может содержать в качестве соли мелоксикама соль с меглумином,натриевую, кальциевую или аммониевую соль, предпочтительна при этом соль мелоксикама с меглумином. В качестве солюбилизаторов можно использовать, например, полиэтиленгликоли, сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида (например, полоксамер 188), гликофурол, аргинин, лизин, касторовое масло, пропиленгликоль, золькеталь, полисорбат, глицерин, сорбит, маннит, ксилит, поливинилпирролидон, лецитин, холестирин, ПЭГ 660-эфир 12-гидроксистеариновой кислоты, пропиленгликольмоностеарат, полиокси-40-гидрогенизированное касторовое масло, полиоксил-10-олеиловый эфир, полиоксил-20-цетостеариловый эфир и полиоксил-40-стеарат либо смесь сорбита, маннита и ксилита, предпочтительны при этом полиэтиленгликоли, сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, гликофурол,поливинилпирролидон, лецитин, холестирин, ПЭГ 660-эфир 12-гидроксистеариновой кислоты, пропиленгликольмоностеарат, полиокси-40-гидрогенизированное касторовое масло, полиоксил-10-олеиловый эфир,полиоксил-20-цетостеариловый эфир и полиоксил-40-стеарат. Более предпочтительными солюбилизаторами являются полиэтиленгликоли, гликофурол и сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, но,прежде всего, полиэтиленгликоли (например, макрогол 300) и сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида (например, полоксамер 188). В качестве примера пригодных для использования в композиции по изобретению консервантов можно назвать этанол, бензойную кислоту и ее натриевые или калиевые соли, сорбиновую кислоту и ее натриевые или калиевые соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтанол, метил-, этил-, пропил- или бутил-n-гидроксибензоаты, фенол, м-крезол, n-хлор-м-крезол или бензалконийхлорид. Предпочтительны при этом этанол, бензойная кислота и ее натриевая или калиевая соль,сорбиновая кислота и ее натриевые или калиевые соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтанол и метил-, этил-, пропил- или бутил-n-гидроксибензоаты, наиболее предпочтительны этанол, бензойная кислота и ее натриевые или калиевые соли, сорбиновая кислота и ее натриевые или калиевые соли, но, прежде всего, этанол. Примерами буферной системы, используемой для установки рН на значения в пределах от 8 до 10,являются глицин, смесь глицина и НСl, смесь глицина и раствора гидроксида натрия, а также их натриевых и калиевых солей, смесь гидрофталата калия и соляной кислоты, смесь гидрофталата калия и раствора гидроксида натрия или смесь глутаминовой кислоты и глутамата. Особенно предпочтительны при этом глицин, смесь глицина и НСl и смесь глицина и раствора гидроксида натрия, но, прежде всего, глицин. Другими пригодными для применения в составе предлагаемой в изобретении композиции эксципиентами являются лимонная кислота, лецитин, глюконовая кислота, винная кислота, фосфорная кислота и ЭДТК или их соли, образованные с щелочными металлами, предпочтительны при этом винная кислота и ЭДТК или их соли, образованные с щелочными металлами, прежде всего, динатриевая соль ЭДТК. В одном из вариантов осуществления изобретения предлагаемая в нем композиция помимо соли мелоксикама с меглумином или натриевой соли мелоксикама содержит в качестве солюбилизатора полиэтиленгликоли, гликофурол и/или сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, прежде всего,полиэтиленгликоли (например, макрогол 300) и/или сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида(например, полоксамер 188), в качестве консерванта содержит этанол, бензойную кислоту и ее натриевые или калиевые соли или сорбиновую кислоту и ее натриевые или калиевые соли, прежде всего, этанол, в качестве буфера содержит глицин, смесь глицина и НСl или смесь глицина и раствора гидроксида натрия,прежде всего, глицин, а в качестве дополнительного эксципиента содержит динатриевую соль ЭДТК. Предлагаемая в изобретении композиция может содержать мелоксикам в концентрации от 11 до 25 мг/мл, предпочтительно от 13 до 24 мг/мл, более предпочтительно от 16 до 23 мг/мл, наиболее предпочтительно от 18 до 22 мг/мл, прежде всего 20 мг/мл. Концентрация меглумина может составлять от 12,5 до 16,5 мг/мл, предпочтительно от 13 до 16 мг/мл, более предпочтительно от 13,5 до 15,5 мг/мл, наиболее предпочтительно от 14 до 15 мг/мл, прежде всего примерно 14 мг/мл. Возможные концентрации натрия, калия и аммония рассчитываются соответствующим образом. Концентрация солюбилизаторов может составлять от 20 до 200 мг/мл, предпочтительно от 30 до 150 мг/мл, более предпочтительно от 40 до 130 мг/мл, наиболее предпочтительно от 50 от 120 мг/мл,прежде всего, от 70 до 100 мг/мл. Концентрация такого консерванта как этанол может составлять от 100 до 200 мг/мл, предпочтительно от 120 до 180 мг/мл, более предпочтительно примерно 150 мг/мл. Концентрация таких консервантов как бензойная кислота и ее натриевые или калиевые соли, сорбиновая кислота и ее натриевые или калиевые соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтанол, фенол, м-крезол и n-хлор-м-крезол может составлять от 0,5 до 50 мг/мл, предпочтительно от 1 до 10 мг/мл,более предпочтительно от 3 до 5 мг/мл. Концентрация таких консервантов как бензалконийхлорид, фенилртутьнитрат и метил-, этил-, пропил- или бутил-n-гидроксибензоаты может составлять от 0,01 до 4 мг/мл, предпочтительно от 0,02 до 3 мг/мл, более предпочтительно от 0,1 до 0,5 мг/мл.-2 005765 Концентрация буферных веществ может составлять от 4 до 50 мг/мл, предпочтительно от 5 до 20 мг/мл,более предпочтительно от 8 до 10 мг/мл. Концентрация других эксципиентов, указанных выше, т.е. ЭДТК, лимонной кислоты, лецитина,глюконовой кислоты, винной кислоты и фосфорной кислоты или их солей, может составлять от 0,2 до 3 мг/мл, предпочтительно от 0,3 до 2,5 мг/мл, более предпочтительно от 0,5 до 2 мг/мл, наиболее предпочтительно от 0,6 до 1,5 мг/мл, прежде всего от 0,7 до 1,0 мг/мл. Меглумин и мелоксикам можно использовать в молярном соотношении от 9:8 до 12:8, предпочтительно в молярном соотношении 11:8, но прежде всего в молярном соотношении 10:8. Массовое соотношение в предлагаемой в изобретении композиции между мелоксикамом и дополнительным эксципиентом, в частности динатриевой солью ЭДТК, может составлять от 25:1 до 15:1,предпочтительно от 24:1 до 16:1, более предпочтительно от 23:1 до 17:1, наиболее предпочтительно от 22:1 до 18:1, особо предпочтительно от 21:1 до 19:1, прежде всего примерно 20:1. Срок годности предлагаемой в изобретении композиции после вскрытия содержащей ее упаковки составляет 28 или более дней. Срок годности раствора при его хранении в герметично укупоренной заводской или исходной упаковке может составлять 1 месяц или более, в частности от 1 до 24 месяцев, но по меньшей мере составляет от 1 до 18 месяцев, предпочтительно от 1 до 12 месяцев, более предпочтительно от 1 до 9 месяцев,наиболее предпочтительно от 1 до 6 месяцев, в частности от 1 до 3 месяцев. Более подробно условия проведения опытов по испытанию на стабильность и полученные в этих опытах результаты в качестве примера представлены ниже в табл. 1 и 2. Испытание на стабильность после вскрытия упаковки Упаковочный материал: 50-миллилитровые пузырьки из бесцветного стекла, стекло типа I, резиновая пробка из тройного сополимера этилена, пропилена и норборнена (пробка типа WI 640 серого цвета),отрывной алюминиевой колпачок. Рецептура: согласно примеру 1, приведенному ниже в настоящем описании. Из опытных образцов, помещенных на хранение, трижды в день в течение 6 дней отбирали пробы по 4 мл, а на седьмой день пробы по 4 мл отбирали четырежды. После этого опытные образцы хранили до истечения 28 дней и из них вновь отбирали пробы. Таблица 1 В обоих опытных образцах помимо содержания мелоксикама не было выявлено никаких изменений и в других анализируемых показателях, таких как внешний вид (прозрачный желтый раствор), значение рН (8,09,7), содержание этанола (13,5-15,75 г/100 мл), содержание динатриевой соли ЭДТК (85,0-110,0 мг/100 мл), стерильность (согласно Европейской фармакопее и фармакопее США) и стабильность упаковочного материала. Испытание на стабильность при длительном хранении в герметично укупоренной исходной или заводской упаковке Упаковочный материал: 50-миллилитровые пузырьки из бесцветного стекла, стекло типа I, резиновая пробка из тройного сополимера этилена, пропилена и норборнена (пробка типа WI 640 серого цвета),отрывной алюминиевой колпачок. Рецептура: согласно примеру 1, приведенному ниже в настоящем описании. Таблица 2-3 005765 В обоих опытных образцах помимо содержания мелоксикама не было выявлено никаких изменений и в других анализируемых показателях, таких как внешний вид (прозрачный желтый раствор), значение рН (8,09,7), содержание этанола (13,5-15,75 г/100 мл), содержание динатриевой соли ЭДТК (85,0-110,0 мг/100 мл), стерильность (согласно Европейской фармакопее и фармакопее США) и стабильность упаковочного материала. Значение рН предлагаемой в изобретении композиции должно составлять от 8 до 10, предпочтительно от 8,5 до 9, более предпочтительно от 8,7 до 8,9, прежде всего 8,8. Предлагаемая в изобретении композиция пригодна для лечения боли, воспаления, лихорадочного состояния, острого мастита, диареи, хромоты, проблем с опорно-двигательным аппаратом и респираторных заболеваний у животных, предпочтительно острого мастита, диареи, хромоты, проблем с опорнодвигательным аппаратом и респираторных заболеваний, прежде всего острого мастита, диареи и респираторных заболеваний, наиболее предпочтительно респираторных заболеваний. Подобное лечение можно сочетать с терапией антибиотиками. Предлагаемая в изобретении композиция пригодна для лечения животных, предпочтительно сельскохозяйственных животных, прежде всего, крупных сельскохозяйственных животных. Предлагаемая в изобретении композиция пригодна для лечения животных, предпочтительно животных весом до 500 кг, в частности крупных животных весом до 750 кг. Дозировка предлагаемой в изобретении композиции должна соответствовать 0,2-1,0 мг действующего вещества на кг веса тела, предпочтительно 0,4-0,8 мг/кг веса тела, более предпочтительно 0,5-0,7 мг/кг веса тела, наиболее предпочтительно 0,6 мг/кг веса тела. Предлагаемую в изобретении композицию можно получать по известным из литературы методам получения водных жидких препаратов. Так, например, соответствующие эксципиенты можно добавлять к раствору соли мелоксикама. В качестве материала для упаковки предлагаемой в изобретении композиции можно использовать различные имеющиеся в продаже материалы, изготовленные из которых емкости, предназначенные для хранения в них водных жидких препаратов, допускают их укупорку в атмосфере инертного газа и заключительную стерилизацию путем автоклавирования. К подобным упаковкам относятся, например, ампулы или стеклянные пузырьки, прежде всего стеклянные пузырьки, например стеклянные пузырьки объемом 50 или 100 мл из стекла типа I (согласно Европейской фармакопее и фармакопее США), закрываемые резиновыми пробками из тройного сополимера этилена, пропилена и норборнена (пробками типа WI 640 серого цвета) и алюминиевыми отрывными колпачками. В приведенных ниже примерах представлены различные составы предлагаемых в изобретении растворов мелоксикама. Следует отметить, что эти примеры носят лишь иллюстративный характер и не ограничивают объема изобретения. Примеры Пример 1. 2%-ный раствор мелоксикама. Рецептура. Ингредиент г/л Мелоксикам 20,0 Меглумин 14,0 Макрогол 3001 150,0 Полоксамер 1882 50,0 Этанол 150,0 Глицин 5,0 ЭДТК-Na 1,0 1 М НСlq.s. до рН 8,8 Вода для инъекций До 1000 мл Примечание: 1 Поставляется фирмой Brenntag, Плохинген, Германия. 2 Поставляется фирмой С.Н. Erbsloeh, Крефельд, Германия. Получение. 20 г мелоксикама при 90 С растворяют в 500 мл водного раствора меглумина (14 г/500 мл). Далее к раствору последовательно добавляют остальные эксципиенты в соответствии с приведенной выше рецептурой. После этого значение рН доводят до 8,8 добавлением 1-молярного раствора соляной кислоты и 1 молярного раствора гидроксида натрия. В завершение к раствору добавляют воду, доводя его объем до 1 л. Пример 2. 2%-ный раствор мелоксикама. Рецептура. Ингредиент г/л Мелоксикам 20,0 Меглумин 12,5 ПЭГ 400 100,0-4 005765 Полоксамер Этанол Глицин ЭДТК-Na 1 М НСl 1M NaOH Вода для инъекций Получение. 20 г мелоксикама при 90 С растворяют в 500 мл водного раствора меглумина (12,5 г/500 мл). Далее к раствору последовательно добавляют остальные эксципиенты в соответствии с приведенной выше рецептурой. После этого значение рН доводят до 8,8 добавлением 1-молярного раствора соляной кислоты и 1 молярного раствора гидроксида натрия. В завершение к раствору добавляют воду, доводя его объем до 1 л. Пример 3. 2,5%-ный раствор мелоксикама. Рецептура. Ингредиент г/л Мелоксикам 25,0 Меглумин 17,5 ПЭГ 300 150,0 Полоксамер 50,0 Этанол 150,0 Глицин 5,0 ЭДТК-Na 1,0 1 М НСlq.s. до рН 8,8 Вода для инъекций До 1000 мл Получение. 25 г мелоксикама при 90 С растворяют в 500 мл водного раствора меглумина (17,5 г/500 мл). Далее к раствору последовательно добавляют остальные эксципиенты в соответствии с приведенной выше рецептурой. После этого значение рН доводят до 8,8 добавлением 1-молярного раствора соляной кислоты и 1 молярного раствора гидроксида натрия. В завершение к раствору добавляют воду, доводя его объем до 1 л. Пример 4. 1,5%-ный раствор мелоксикама. Рецептура. Ингредиент г/л Мелоксикам 15,0 Меглумин 10,5 ПЭГ 300 100,0 Полоксамер 50,0 Этанол 150,0 Глицин 5,0 ЭДТК-Na 1,0 1 М НСlq.s. до рН 8,8 Вода для инъекций До 1000 мл Получение. 15 г мелоксикама при 90 С растворяют в 500 мл водного раствора меглумина (10,5 г/500 мл). Далее к раствору последовательно добавляют остальные эксципиенты в соответствии с приведенной выше рецептурой. После этого значение рН доводят до 8,8 добавлением 1-молярного раствора соляной кислоты и 1 молярного раствора гидроксида натрия. В завершение к раствору добавляют воду, доводя его объем до 1 л. Пример 5. 2%-ный раствор мелоксикама. Рецептура. Ингредиент г/л Мелоксикам 20,0 Меглумин 14,0 ПЭГ 300 150,0 Полоксамер 50,0q.s. до рН 8,8 Вода для инъекций До 1000 мл Получение. 20 г мелоксикама при 90 С растворяют в 500 мл водного раствора меглумина (14 г/500 мл). Далее к раствору последовательно добавляют остальные эксципиенты в соответствии с приведенной выше рецептурой. После этого значение рН доводят до 8,8 добавлением 1-молярного раствора соляной кислоты и 1 молярного раствора гидроксида натрия. В завершение к раствору добавляют воду, доводя его объем до 1 л. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Водный, не содержащий циклодекстрина раствор мелоксикама для перорального или парентерального введения, содержащий фармакологически приемлемую соль мелоксикама с органическим или неорганическим основанием и один или более приемлемых эксципиентов, отличающийся тем, что содеражание растворенной соли мелоксикама составляет более 10 мг/мл. 2. Водный раствор по п.1, отличающийся тем, что соль мелоксикама представляет собой натриевую соль или соль с меглумином. 3. Водный раствор по п.2, отличающийся тем, что он содержит меглумин и мелоксикам в молярном соотношении между ними от 9:8 до 12:8. 4. Водный раствор по п.3, отличающийся тем, что он содержит меглумин и мелоксикам в молярном соотношении между ними 10:8. 5. Водный раствор по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что он содержит один или более эксципиентов, выбранных из буферных веществ и/или консервантов. 6. Водный раствор по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что он содержит один или более эксципиентов, выбранных из солюбилизаторов. 7. Водный раствор по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что он содержит динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК). 8. Водный раствор по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что срок его годности после вскрытия содержащей его упаковки составляет 28 дней при комнатной температуре. 9. Водный раствор по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что он при его хранении в заводской или исходной упаковке обладает длительным сроком годности, составляющим 24 месяца при комнатной температуре. 10. Водный раствор по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что его значение рН составляет от 8,0 до 10. 11. Водный раствор по любому из пп.1-10, содержащий мелоксикам, меглумин, полиэтиленгликоль,сополимер полиэтиленоксида и полипропиленоксида, этанол, глицин и необязательно гидроксид натрия или соляную кислоту, отличающийся тем, что он содержит динатриевую соль ЭДТК. 12. Водный раствор по любому из пп.1-10, основными компонентами которого являются мелоксикам, меглумин, полиэтиленгликоль, сополимер полиэтиленоксида и полипропиленоксида, этанол, глицин, вода для инъекций и необязательно гидроксид натрия или соляная кислота, отличающийся тем, что он содержит динатриевую соль ЭДТК. 13. Применение раствора мелоксикама по любому из пп.1-12 для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения боли, воспаления, лихорадочного состояния и респираторных заболеваний у крупных сельскохозяйственных животных. 14. Применение раствора по п.13 в дозировке, соответствующей 0,2-1,0 мг действующего вещества на кг веса тела.