Комбинационная терапия, включающая в себя амлодипин и статиновое соединение

Номер патента: 2705

Опубликовано: 29.08.2002

Авторы: Бук Ян, Скотт Роберт Эндрю Доналд

Есть еще 5 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Фармацевтическая композиция, содержащая

а) некоторое количество амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты,

б) некоторое количество статина или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный статин выбран из группы, состоящей из флувастатина, ривастатина и симвастатина, и

в) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая амлодипина бесилат.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, где указанный статин является флувастатином.

4. Фармацевтическая композиция по п.2, где указанный статин является ривастатином.

5. Фармацевтическая композиция по п.2, где указанный статин является симвастатином.

6. Набор для достижения терапевтического эффекта у млекопитающего, включающий в себя

а) некоторое количество амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в первой стандартной лекарственной форме,

б) некоторое количество статина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель во второй стандартной лекарственной форме, где указанный статин выбран из группы, состоящей из флувастатина, ривастатина и симвастатина, и

в) тару для указанных первой и второй лекарственных форм при условии, что указанный статин не является аторвастатином или его фармацевтически приемлемой солью.

7. Набор по п.6, включающий в себя амлодипина бесилат.

8. Способ лечения млекопитающего, нуждающегося в терапевтическом лечении, при котором указанному млекопитающему вводят

(а) некоторое количество первого соединения, причем указанным первым соединением является амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, и

(б) некоторое количество второго соединения, причем указанным вторым соединением является статин или его фармацевтически приемлемая соль, где указанный статин выбран из группы, состоящей из флувастатина, ривастатина и симвастатина,

причем указанное первое соединение и указанное второе соединение каждое возможно и независимо вводят вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

9. Способ по п.8, включающий в себя амлодипина бесилат.

10. Способ по п.9, где указанный статин является флувастатином, ривастатином, симвастатином.

11. Способ по п.8, где указанное терапевтическое лечение содержит антигипертензивное лечение и антигиперлипидемическое лечение.

12. Способ по п.8, где указанное терапевтическое лечение включает в себя антистенокардическое лечение.

13. Способ по п.8, где указанное терапевтическое лечение включает в себя контроль риска нарушения сердечной деятельности.

14. Способ по п.8, при котором указанное терапевтическое лечение включает в себя антиатеросклеротическое лечение.

 

Текст

Смотреть все

1 Это изобретение относится к фармацевтическим комбинациям амлодипина или его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты и статинов и их фармацевтически приемлемых солей, к наборам, включающим в себя такие комбинации, и к способам применения таких комбинаций для лечения субъектов,страдающих стенокардией, атеросклерозом,сочетанием гипертензии и гиперлипидемии, и для лечения субъектов, имеющих симптомы риска нарушения сердечной деятельности, в том числе людей. Это изобретение также относится к аддитивным и синергическим комбинациям амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и статинов или их фармацевтически приемлемых солей,посредством которых эти аддитивные и синергические комбинации применяют в лечении субъектов, страдающих стенокардией, атеросклерозом, сочетанием гипертензии и гиперлипидемии, и субъектов, имеющих симптомы или признаки риска нарушения сердечной деятельности, в том числе людей. Предпосылки изобретения Превращение 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А (ГМГ-КоА) в мевалонат является ранним и ограничивающим скорость этапом пути биосинтеза холестерина. Этот этап катализируется ферментом ГМГ-КоА-редуктазой. Статины ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу при катализе ею этого превращения. Как таковые все статины являются сильнодействующими агентами, снижающими уровень липидов. Статины включают в себя такие соединения, как симвастатин, раскрытый в патенте США 4444784,который включен сюда ссылкой на него; правастатин, раскрытый в патенте США 4346227,который включен сюда ссылкой на него; церивастатин, раскрытый в патенте США 5502199,который включен сюда ссылкой на него; мевастатин, раскрытый в патенте США 3983140,который включен сюда ссылкой на него; велостатин, раскрытый в патентах США 4448784 и 4450171, которые оба включены сюда ссылкой на них; флувастатин, раскрытый в патенте США 4739073, который включен сюда ссылкой на него; компактин, раскрытый в патенте США 4804770, который включен сюда ссылкой на него; ловастатин, раскрытый в патенте США 4231938, который включен сюда ссылкой на него; далвастатин, раскрытый в публикации европейской патентной заявки 738510 А 2; флуиндостатин, раскрытый в публикации европейской патентной заявки 363934 А 1; аторвастатин, раскрытый в патенте США 4681893,который включен сюда ссылкой на него; кальциевая соль аторвастатина, раскрытая в патенте США 5273995, который включен сюда ссылкой на него; и дигидрокомпактин, раскрытый в патенте США 4450171, который включен сюда ссылкой на него. 2 Амлодипин и родственные дигидропиридиновые соединения раскрыты в патенте США 4572909, который включен сюда ссылкой на него, как сильные противоишемические и антигипертензивные агенты. В патенте США 4879303,который включен сюда ссылкой на него, раскрыта бензолсульфонатная соль амлодипина(называемая также амлодипина бесилатом). Амлодипин и амлодипина бесилат являются сильнодействующими и длительно действующими блокаторами кальциевых каналов. Как таковые амлодипин, амлодипина бесилат и другие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты амлодипина находят применение в качестве антигипертензивных и противоишемических агентов. Амлодипин и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты также раскрыты в патенте США 5155120 как находящие применение при лечении застойной сердечной недостаточности. Амлодипина бесилат в настоящее время продается как Norvasc. Амлодипин имеет формулу Атеросклероз является состоянием, которое характеризуется нерегулярно распределенными липидными отложениями в интиме артерий, в том числе коронарных, сонных и периферических артерий. Атеросклеротическая коронарная болезнь сердца (именуемая здесь КБС) является причиной 53% всех смертей, считающихся следствием эпизодов нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы. Ежегодно на КБС приходится почти половина (около 50-60 млрд долларов США) общих расходов США на сердечно-сосудистые заболевания и около 6% всех медицинских расходов. Несмотря на попытки модифицировать вторичные факторы риска, такие как, среди прочих, курение,ожирение и недостаточность движения, и лечение дислипидемии модификацией диеты и с помощью лекарственной терапии, КБС остается наиболее широко распространенной причиной смерти в США. Высокие уровни холестерина и липидов в крови являются состояниями, приводящими к началу атеросклероза. Хорошо известно, что ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоАредуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) эффективны в снижении уровня холестерина в плазме крови,особенно холестерина липопротеинов низкой плотности (ХЛНП), у человека (Brown and Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981,305, No. 9, 515-517). Теперь установлено, что снижение уровней ХЛНП защищает от коронарной болезни сердца (The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomized trial ofdisease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995,333, 1301-07). Стенокардия представляет собой сильную сжимающую боль в груди, часто распространяющуюся от перикарда к левому плечу и вниз по левой руке. Часто стенокардия является следствием ишемии сердца и обычно вызывается коронарной болезнью. В настоящее время лечение симптоматической стенокардии в разных странах значительно различается. В США больных с симптоматической стабильной стенокардией часто лечат с применением хирургических процедур или чрескожной катетерной коронарной ангиопластикой (ЧККА). Больные, подвергнутые ЧККА или другим хирургическим процедурам, предназначенным для лечения стенокардии, часто имеют осложнения, такие как рестеноз. Этот рестеноз может выражаться либо как кратковременная пролиферативная реакция на вызванную ангиопластикой травму, либо как длительное прогрессирование атеросклеротического процесса как в трансплантированных сосудах, так и в сегментах, подвергнутых ангиопластике. Симптоматическое лечение стенокардии включает в себя применение множества лекарственных средств, часто в виде комбинации двух или более чем двух лекарственных средств, относящихся к следующим классам: бета-блокаторы, нитраты и блокаторы кальциевых каналов. Большинству таких пациентов,если не всем, требуется также лечение агентами,снижающими уровень липидов. Национальная программа просвещения по холестерину(НППХ) выделяет пациентов с наличием коронарной болезни в специальный класс, требующий активного лечения повышенного ХЛНП. Амлодипин помогает предотвратить ишемию миокарда у пациентов со стенокардией напряжения, снижая общее периферическое сопротивление, или постнагрузку, что уменьшает произведение частоты сердечных сокращений на давление и, следовательно, снижает потребность миокарда в кислороде при любом конкретном уровне физической нагрузки. Показано, что у больных с вазоспастической стенокардией амлодипин блокирует констрикцию и,таким образом, восстанавливает поступление кислорода. Кроме того, показано, что амлодипин повышает снабжение миокарда кислородом,расширяя коронарные артерии. Гипертензия часто сосуществует с гиперлипидемией, и оба состояния считаются существенными факторами риска развития болезни сердца, в конечном счете приводящей к неблагоприятному эпизоду нарушения сердечной деятельности. Это сочетание факторов риска, 002705 4 возможно, является следствием общего механизма. Кроме того, податливость пациентов лечению гипертензии обычно лучше, чем податливость пациентов лечению гиперлипидемии. Поэтому пациентам полезно иметь единую терапию, которая лечит оба этих состояния. Коронарная болезнь сердца является многофакторным заболеванием, причем на заболеваемость и тяжесть болезни влияет профиль липидов, наличие диабета и пол субъекта. На заболеваемость также влияет курение и гипертрофия левого желудочка, которая является вторичной относительно гипертензии. Для того чтобы существенно снизить риск коронарной болезни сердца, важно контролировать весь спектр факторов риска. Например, испытания по вмешательству в гипертензию не продемонстрировали полной нормализации летальности от сердечно-сосудистых расстройств вследствие коронарной болезни сердца. Лечение пациентов с коронарной болезнью сердца или без нее ингибиторами синтеза холестерина понижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от них. Фрамингемское кардиологическое исследование, которое представляет собой продолжающееся в настоящее время перспективное исследование взрослых мужчин и женщин, показало, что некоторые факторы риска можно использовать для прогнозирования развития коронарной болезни сердца (Wilson et al., Am. J.Cardiol. 1987, 59(14):91G-94G). Эти факторы включают в себя возраст, пол, суммарный уровень холестерина, уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП), систолическое давление крови, курение сигарет, непереносимость глюкозы и увеличение сердца (гипертрофию левого желудочка на электрокардиограмме или эхокардиограмме или увеличенное сердце на рентгенограмме грудой клетки). Вычислительные машины и компьютеры легко можно запрограммировать, используя логистическую функцию с множеством переменных,которая позволяет рассчитывать условную вероятность эпизодов нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы. Эти расчеты,основанные на опыте с 5209 мужчинами и женщинами, участвующими во Фрамингемском исследовании, дают оценку риска развития коронарной болезни в разные периоды наблюдения. Смоделированные величины заболеваемости находятся в пределах от менее 1 до более 80% в течение произвольно выбранного шестилетнего интервала. Однако эти величины обычно меньше 10% и редко превышают 45% у мужчин и 25% у женщин. Известно (Kramsch et al., Journal of HumanHypertension (1995) (Suppl. 1), 53-59) применение блокаторов кальциевых каналов, в том числе амлодипина, для лечения атеросклероза. Из этой публикации следует также, что атеросклероз можно лечить комбинацией амлодипина и 5 агента, снижающего уровень липидов. Испытания на людях показали, что блокаторы кальциевых каналов имеют благотворные эффекты при лечении ранних атеросклеротических поражений (Lichten, R.P. et al., Retardation of angiographic progression of coronary artery disease bycoronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82,1940-53). Известно (патент США 4681893),что некоторые статины, в том числе аторвастатин, являются гиполипидемическими агентами,и как таковые они применимы в лечении атеросклероза. Доказано (Jukema et al., Circulation,1995 (Suppl. 1), 1-97), что блокаторы кальциевых каналов действуют синергически в комбинации с агентами, снижающими уровень липидов (например ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы), конкретно с правастатином. Известно(Orekhov et al., Cardiovascular Drugs and Therapy,1997, 11 350) применение амлодипина в комбинации с ловастатином для лечения атеросклероза. Сущность изобретения Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить новое средство,полезное при лечении субъектов, страдающих стенокардией, атеросклерозом, сочетанием гипертензии и гиперлипидемии, и субъектов,имеющих симптомы или признаки риска нарушения сердечной деятельности, в том числе людей. Поставленная задача решается тем, что предложена фармацевтическая композиция, содержащая некоторое количество амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, некоторое количество статина или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный статин выбран из группы,состоящей из флувастатина, ривастатина и симвастатина, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Более конкретно данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей амлодипина бесилат. В частности, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный статин является флувастатином. В частности, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный статин является ривастатином. В частности, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный статин является симвастатином. Данное изобретение относится также к набору для достижения терапевтического эффекта у млекопитающего, включающему в себя а) некоторое количество амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и фармацевтически приемле 002705 6 мый носитель или разбавитель в первой стандартной лекарственной форме,б) некоторое количество статина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель во второй стандартной лекарственной форме,где указанный статин выбран из группы, состоящей из флувастатина, ривастатина и симвастатина, и в) тару для указанных первой и второй лекарственных форм, при условии, что указанный статин не является аторвастатином или его фармацевтически приемлемой солью. Более конкретно, данное изобретение относится к набору, включающему в себя амлодипина бесилат. Данное изобретение относится также к способу лечения млекопитающего, нуждающегося в терапевтическом лечении, при котором указанному млекопитающему вводят(а) некоторое количество первого соединения, причем указанным первым соединением является амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, и(б) некоторое количество второго соединения, причем указанным вторым соединением является статин или его фармацевтически приемлемая соль, где указанный статин выбран из группы, состоящей из флувастатина, ривастатина и симвастатина,причем указанное первое соединение и указанное второе соединение каждое возможно и независимо вводят вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. В частности, данное изобретение относится к способу, где указанный статин является флувастатином, ривастатином, симвастатином. Более конкретно, данное изобретение относится к способу, включающему в себя амлодипина бесилат. В частности, данное изобретение относится также к способу, где указанное терапевтическое лечение включает в себя антигипертензивное лечение и антигиперлипидемическое лечение. В частности, данное изобретение относится также к способу, где указанное терапевтическое лечение включает в себя антистенокардическое лечение. В частности, данное изобретение относится также к способу, где указанное терапевтическое лечение включает в себя контроль риска нарушения сердечной деятельности. В частности, данное изобретение относится также к способу, где указанное терапевтическое лечение включает в себя антиатеросклеротическое лечение. Амлодипин является рацемическим соединением благодаря симметрии в положении 4 дигидропиридинового кольца. R- и S-энантиомеры можно получить, как описано в Arrowsmith et al.R(+)-изомер имеет небольшую или не имеет активности блокирования кальциевых каналов. Однако R(+)-изомер является сильным ингибитором миграции гладкомышечных клеток. Поэтому R(+)-изомер полезен при лечении и профилактике атеросклероза (международная заявка РСТ/ЕР 95/00847). На основании вышеизложенного для применения в комбинации по этому изобретению специалист может выбратьR(+)-изомер, S(-)-изомер или рацемическую смесь R(+)-изомера и S(-)-изомера. Используемый здесь термин "риск нарушения сердечной деятельности" означает вероятность того, что некий субъект в будущем пострадает от неблагоприятного эпизода нарушения сердечной деятельности, такого как, например, инфаркт миокарда, остановка сердца, сердечная недостаточность или ишемия сердца. Риск нарушения сердечной деятельности вычисляют с использованием Фрамингемского уравнения риска, как изложено выше. Термин"контроль риска нарушения сердечной деятельности" означает, что риск будущих неблагоприятных эпизодов нарушения сердечной деятельности значительно снижается. Подробное описание изобретения Фармацевтические композиции по данному изобретению содержат два активных компонента: амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и статин или его фармацевтически приемлемую соль. Комбинация по этому изобретению может также содержать фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Амлодипин является сильным блокатором кальциевых каналов и как таковой находит применение при лечении гипертензии. Амлодипин получают как описано в патенте США 4572909,который включен сюда ссылкой на него. Амлодипина бесилат, который в настоящее время продают как Norvasc, можно получить как описано в патенте США 4879303, который включен сюда ссылкой на него. Амлодипин,амлодипина бесилат и другие фармацевтически приемлемые соли амлодипина присоединения кислоты являются сильными и длительно действующими блокаторами кальциевых каналов. Другие соли амлодипина присоединения кислоты можно получить взаимодействием амлодипина в форме свободного основания с подходящей кислотой. Когда соль является солью одноосновной кислоты (например, гидрохлорид,гидробромид, п-толуолсульфонат, ацетат), водородной формы двухосновной кислоты (например, гидросульфат, сукцинат) или водородной формы трехосновной кислоты (например,гидрофосфат, цитрат), используют, по меньшей мере, один молярный эквивалент и, как правило, 002705 8 молярный избыток кислоты. Однако, когда желательны такие соли, как сульфат, гемисукцинат, гидрофосфат или фосфат, обычно используют соответствующие и строго эквивалентные количества кислоты. Амлодипин в форме свободного основания и кислоту обычно объединяют в сорастворителе, из которого желаемая соль осаждается, или же ее можно выделить концентрированием и/или добавлением антирастворителя. Другим активным компонентом комбинаций по данному изобретению является статин. Термин "статин", используемый в настоящем описании изобретения и в прилагаемой формуле изобретения, является синонимом терминам"ингибитор 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента А-редуктазы" и "ингибитор ГМГКоА-редуктазы". На протяжении всего описания изобретения и прилагаемой формулы изобретения эти три термина используют взаимозаменяемо. Как следует из этих синонимов, статины являются ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента А-редуктазы, и как таковые они эффективны в снижении уровня холестерина плазмы крови. Статины и их фармацевтически приемлемые соли особенно полезны для снижения уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ХЛНП) у млекопитающих, особенно у людей. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые подходят для применения здесь, включают в себя, но не ограничены ими, следующие: симвастатин, правастатин, ривастатин, мевастатин,флуиндостатин, велостатин, флувастатин, далвастатин, дигидрокомпактин, компактин или ловастатин или фармацевтически приемлемую соль симвастатина, правастатина, ривастатина,мевастатина, флуиндостатина, велостатина,флувастатина, далвастатина, дигидрокомпактина, компактина или ловастатина. Однако следует отметить, что аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль не входит в объем этого описания изобретения. Раскрытые здесь статины можно получить в соответствии со способами, которые хорошо известны специалистам. В частности, симвастатин можно получить в соответствии со способом, раскрытым в патенте США 4444784,который включен сюда ссылкой на него. Правастатин можно получить в соответствии со способом, раскрытым в патенте США 4346227,который включен сюда ссылкой на него. Церивастатин можно получить в соответствии со способом, раскрытым в патенте США 5502199,который включен сюда ссылкой на него. Или же церивастатин можно получить в соответствии со способом, раскрытым в европейской патентной заявкеЕР 617019. Мевастатин можно получить в соответствии со способом, раскрытым в патенте США 3983140, который включен сюда ссылкой на него. Велостатин можно получить в соответствии со способами, раскрытыми 9 в патентах США 4448784 и 4450171, которые включены сюда ссылкой на них. Флувастатин можно получить в соответствии со способом, раскрытым в патенте США 4739073,который включен сюда ссылкой на него. Компактин можно получить в соответствии со способом, раскрытым в патенте США 4804770,который включен сюда ссылкой на него. Ловастатин можно получить в соответствии со способом, раскрытым в патенте США 4231983,который включен сюда ссылкой на него. Далвастатин можно получить в соответствии со способом, раскрытым в европейской патентной заявке 738510 А 2. Флуиндостатин можно получить в соответствии со способом, раскрытым в европейской патентной заявке 363934 А 1. Дигидрокомпактин можно получить в соответствии со способом, раскрытым в патенте США 4450171, который включен сюда ссылкой на него. Следует понимать, что некоторые из вышеуказанных статинов содержат либо свободную карбоксильную группу, либо свободную аминогруппу как часть химической структуры. Далее, некоторые статины в объеме настоящего изобретения содержат лактоновые группировки,которые существуют в равновесии с формой свободной карбоновой кислоты. Эти лактоны можно поддерживать как карбоксилаты получением фармацевтически приемлемых солей этих лактонов. Таким образом, данное изобретение включает в себя фармацевтически приемлемые соли этих карбоновых кислот или аминогрупп. Выражение "фармацевтически приемлемые соли", включает в себя как фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, так и фармацевтически приемлемые катионные соли. Выражение "фармацевтически приемлемые катионные соли" предназначено для определения без ограничения таких солей, как соли щелочных металлов (например, натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, кальция и магния), соли алюминия, соли аммония и соли с органическими аминами, такими как бензатин, (N,N'-дибензилэтилендиамин), холин,диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин (N-метилглюкамин), бенетамин (N-бензилфенетиламин), диэтиламин, пиперазин, трометамин (2 амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол) и прокаин. Выражение "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" предназначено для определения без ограничения таких солей, как соли, представляющие собой гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат,фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, ацетат,сукцинат, цитрат, метансульфонат (мезилат) и п-толуолсульфонат (тозилат). Фармацевтически приемлемые катионные соли статинов, представляющих собой свободные карбоновые кислоты, можно легко получить взаимодействием статина в форме свободной кислоты с соответствующим основанием, 002705 10 обычно одним эквивалентом, в сорастворителе. Типичными основаниями являются гидроксид натрия, метилат натрия, этилат натрия, гидрид натрия, метилат калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, бензатин, холин, диэтаноламин,пиперазин и трометамин. Соль выделяют концентрированием до сухого состояния или добавлением антирастворителя. Во многих случаях предпочтительно получать соли смешиванием раствора кислоты с раствором другой катионной соли (этилгексаноатом натрия или калия,олеатом магния) с использованием растворителя(например, этилацетата), из которого желаемая катионная соль осаждается, или же ее можно выделять концентрированием и/или добавлением антирастворителя. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты статинов, содержащих свободные аминогруппы, легко можно получить взаимодействием статина в форме свободного основания с соответствующей кислотой. Когда соль является солью одноосновной кислоты(например, гидрохлорид, гидробромид, п-толуолсульфонат, ацетат), водородной формы двухосновной кислоты (например, гидросульфат,сукцинат) или водородной формы трехосновной кислоты (например, гидрофосфат, цитрат), используют, по меньшей мере, один молярный эквивалент и, как правило, молярный избыток кислоты. Однако, когда желательны такие соли,как сульфат, гемисукцинат, гидрофосфат или фосфат, обычно используют соответствующие и строго эквивалентные количества кислоты. Свободное основание и кислоту обычно объединяют в сорастворителе, из которого желаемая соль осаждается, или же ее можно выделить концентрированием и/или добавлением антирастворителя. В дополнение, амлодипин и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть в форме гидратов или сольватов. Далее, статины по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли статинов по настоящему изобретению также могут быть в форме гидратов или сольватов. Указанные гидраты и сольваты также входят в объем данного изобретения. Все фармацевтические комбинации и способы по данному изобретению адаптированы к терапевтическому применению в качестве агентов для лечения атеросклероза, стенокардии и состояний, характеризующихся наличием гипертензии и гиперлипидемии у млекопитающих,в частности людей. Далее, поскольку эти болезни и состояния тесно связаны с развитием заболеваний сердца и неблагоприятных сердечных состояний, эти комбинации и способы, посредством их действия как антиатеросклеротических, антистенокардических, антигипертензивных и антигиперлипидемических агентов, полезны для контроля риска нарушения сердечной деятельности. 11 Применимость соединений по настоящему изобретению в качестве медицинских агентов для лечения атеросклероза у млекопитающих(например, людей) продемонстрирована активностью соединений по изобретению в стандартных тестах и клиническом протоколе, описанных ниже. Влияние амлодипина и статина,по отдельности и в комбинации,на лечение атеросклероза Это исследование является перспективной рандомизированной оценкой влияния комбинации амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли и статина на прогрессию/регрессию заболевания коронарных или сонных артерий. Это исследование используют для того, чтобы показать, что комбинация амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и статина эффективна в замедлении или остановке прогрессии или в регрессии существующей болезни коронарных артерий (БКА), доказательством чего являются изменения в результатах коронарной ангиографии или ультразвукового исследования сонных артерий у субъектов с установленным заболеванием. Это исследование является ангиографическим документированием болезни коронарных артерий, которое проводят как испытание с двойным слепым плацебо-контролем с привлечением минимум около 500 субъектов, предпочтительно от около 780 до около 1200 субъектов. Особенно предпочтительно обследовать в этом исследовании около 1200 субъектов. Субъектов принимают в исследование после проверки их соответствия определенным критериям для включения в исследование, изложенным ниже. Критерии для включения в исследование Субъекты, принятые к включению в это испытание, должны удовлетворять определенным критериям. Так, субъект должен быть взрослым, мужчиной или женщиной, в возрасте 18-80 лет, с клиническими показаниями к проведению коронарной ангиографии. По результатам ангиографии у субъектов должно присутствовать значительное фокальное поражение, такое как от 30 до 50%, при последующей оценке количественной коронарной ангиографией(ККА) минимум в одном сегменте (не подвергнутом ЧККА, шунтированию или инфаркту миокарда сосуде), относительно которого есть заключение об отсутствии вероятности того, что он потребует вмешательства в течение следующих 3 лет. Требуется, чтобы сегменты, подвергающиеся анализу, не были повреждены. Поскольку чрескожная катетерная коронарная ангиопластика (ЧККА) повреждает сегменты при введении баллонного катетера, для анализа требуются сегменты, не подвергнутые ЧККА. Также необходимо, чтобы сегменты, которые подлежат анализу, не были пострадавшими от тромботического события, такого как инфаркт 12 миокарда (ИМ). Отсюда требование, чтобы сосуды не подвергались инфаркту миокарда. Сегменты, которые подлежат анализу, включают в себя левую главную, проксимальную, среднюю и дистальную левую переднюю нисходящую,первую и вторую диагональную ветви, проксимальную и дистальную левую огибающую, первую или большую тупую маргинальную, проксимальную, среднюю и дистальную правую коронарную артерии. Субъекты должны иметь фракцию сердечного выброса более 40%, определяемую катетеризацией или радионуклидной вентрикулографией или эхокардиографией на момент квалификационной ангиографии или в пределах 3 месяцев до принятия квалификационной ангиографии, при условии, что не происходило наносящего вред события, такого как тромботическое событие или ЧККА. Как правило, по причине многочисленности пациентов и физических ограничений любого одного учреждения такое исследование проводят во многих местах. При включении в исследование субъектов в назначенных центрах подвергают количественной коронарной ангиографии, а также ультразвуковому исследованию сонной артерии в Б-режиме, и проводят оценку податливости сонной артерии. Таким образом устанавливают исходные параметры для каждого субъекта. Когда субъекты оказываются допущенными к тестированию, их рандомизируют так, чтобы они получали либо амлодипина бесилат (10 мг) и плацебо, либо статин (80 мг) и плацебо, либо амлодипина бесилат (10 мг) и статин (80 мг). Специалист поймет, что по данному изобретению можно применять амлодипина бесилат в форме свободного основания или в других солевых формах и статин в форме свободного основания или в других солевых формах. Расчет дозового количества для этих других форм статина и амлодипина бесилата легко сделать с помощью простой пропорции молекулярных масс используемых форм соединений. Количество амлодипина можно варьировать как требуется. Обычно субъект начинает с приема 10 мг, и количество титруют в сторону уменьшения до 5 мг, как определяет клинический врач. Количество статина аналогично титруют в сторону уменьшения от 80 мг, если врач определяет, что так лучше в интересах субъекта. Субъектов наблюдают в течение периода от 1 года до 3 лет, причем обычно предпочтителен период в 3 года. Проводимую в Б-режиме ультразвуковую оценку атеросклероза сонной артерии и податливости воздействию выполняют через определенные интервалы в течение всего исследования. Обычно подходят шестимесячные интервалы. В типичном случае эту проверку выполняют, применяя ультразвуковое оборудование в Б-режиме. Однако специалист может применять другие способы выполнения этой проверки. Коронарную ангиографию выполняют при заверше 13 нии периода лечения длительностью от 1 года до 3 лет. Исходную и полученную после лечения ангиограмму и промежуточные результаты проводимого в Б-режиме ультразвукового исследования сонной артерии проверяют на новые поражения или прогрессию существующих атеросклеротических поражений. Результаты измерения податливости воздействию проверяют на изменения от исходного состояния и в течение шестимесячных периодов между проверками. Главная цель этого исследования состоит в том, чтобы показать, что комбинация амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и статина снижает прогрессию атеросклеротических поражений по результатам измерения количественной коронарной ангиографией (ККА) у субъектов с клинической болезнью коронарных артерий. Посредством ККА измеряют открытую область в просвете исследуемой артерии. Главным конечным показателем этого исследования является изменение усредненного среднего диаметра сегментов системы коронарных артерий. Так, диаметр артериального сегмента измеряют на разных участках по длине этого сегмента. Затем определяют средний диаметр этого сегмента. После того как определили средние диаметры многих сегментов, определяют среднее из средних для всех сегментов с получением усредненного среднего диаметра сегментов. Средний диаметр сегментов у субъектов, принимающих статин и амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, уменьшается медленнее, остается совершенно неизменным или увеличивается. Эти результаты представляют собой замедленную прогрессию атеросклероза, остановленную прогрессию атеросклероза или регрессию атеросклероза соответственно. Вторая по значению цель этого исследования состоит в том, что комбинация амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и статина снижает скорость прогрессии атеросклероза в сонных артериях, если судить по наклону результатов измерений максимальной толщины интимы и медиального слоя, усредненных по 12 отдельным сегментам стенки (средний максимум) как функции времени, в большей степени, чем это делают по отдельности либо амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, либо статин. Толщина интимы и медиального слоя у субъектов, принимающих статин и амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, увеличивается медленней,прекращает увеличиваться или уменьшается. Эти результаты представляют собой замедленную прогрессию атеросклероза, остановленную прогрессию атеросклероза или регрессию атеросклероза соответственно. Далее, эти результаты можно применять для того, чтобы облегчить определение дозировки. 14 Применимость соединений по настоящему изобретению в качестве медицинских агентов для лечения стенокардии у млекопитающих(например, людей) продемонстрирована активностью соединений по изобретению в стандартных тестах и клиническом протоколе, описанных ниже. Влияние амлодипина и статина,по отдельности и в комбинации,на лечение стенокардии Это исследование является рандомизированным испытанием с двойным слепым контролем, выполняемым в параллельных потоках, с целью показать эффективность амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и статина, даваемых в комбинации, в лечении симптоматической стенокардии. Критерии включения в исследование Субъектами исследования являются мужчины и женщины в возрасте от 18 до 80 лет с историей типичных болей в груди, связанных с одним из следующих объективных свидетельств ишемии сердца: (1) повышение сегмента ЭКГ,относящегося к периоду нагрузки, примерно 1 мм или более; (2) положительный результат теста с нагрузкой на велоэргометре; (3) новые аномалии подвижности стенки при ультразвуковом обследовании; (4) ангиограмма коронарных артерий содержит значительные квалификационные признаки стеноза. Обычно значительным считается стеноз, составляющий около 30-50%. Каждого субъекта оценивают в течение времени от 10 до 32 недель. Для завершения исследования обычно требуется, по меньшей мере, 10 недель. В этом скрининге используют достаточное число субъектов, чтобы для завершения исследования обеспечить оценку примерно от 200 до 800 субъектов и предпочтительно около 400 субъектов. Субъектов обследуют на соответствие указанным ниже критериям включения в исследование в течение 4 недель. После установления соответствия критериям обследования субъектов "отмывают" от их текущих антистенокардических лекарств и стабилизируют на нитратах длительного действия,таких как нитроглицерин, 5-мононитроизосорбид или динитроизосорбид. Термин "отмывают", используемый в связи с этим скринингом,означает отмену текущего антистенокардического лекарства, чтобы удалить из организма субъекта практически всe указанное лекарство. Для периода "отмывания" и стабилизации субъекта на устойчивой дозе указанного нитрата предпочтительно дают 8 недель. Субъектам,которые имеют один-два приступа стенокардии в неделю, находясь на устойчивых дозах нитрата длительного действия, обычно дают пропустить фазу "отмывания". После того как субъектов стабилизируют на нитрате, субъекты переходят в фазу рандомизации при условии, что 15 субъекты продолжают иметь один или два приступа стенокардии в неделю. В фазе рандомизации субъектов случайным образом назначают в один из четырех потоков, обозначенных ниже. По завершении фазы "отмывания" субъекты,которые соответствуют критериям включения в исследование, проходят суточную амбулаторную электрокардиографию, такую как мониторинг по Холтеру, тестирование с нагрузкой, такой как на велоэргометре, и оценку перфузии миокарда сканированием с использованием фотонно-эмиссионной томографии (ФЭТ), чтобы установить исходные параметры каждого субъекта. При проведении теста с нагрузкой скорость и градиент велоэргометра может контролировать лаборант. Обычно скорость велоэргометра и градиент по ходу теста увеличивают. Интервалы времени между каждым увеличением скорости и градиента обычно определяют с использованием модифицированного Брюсовского протокола. После завершения исследования исходных параметров субъектов назначают в один из нижеуказанных четырех потоков исследования: (1) плацебо, (2) статин (от около 2,5 до около 160 мг), (3) амлодипина бесилат (от около 2,5 до около 20 мг) или (4) комбинация вышеуказанных доз статина и бесилата амлодипина вместе. Затем субъектов наблюдают в течение срока от 2 до 24 недель. Специалист поймет, что согласно данному изобретению можно применять амлодипина бесилат в форме свободного основания или в других солевых формах или статин в форме свободного основания или в других солевых формах. Расчет дозового количества для этих других форм статина и бесилата амлодипина легко сделать с помощью простой пропорции молекулярных масс используемых форм соединений. По окончании периода наблюдения субъекты обязательно проходят следующие обследования: (1) суточная амбулаторная электрокардиография, такая как мониторинг по Холтеру;(2) тестирование при нагрузке (например, на велоэргометре с использованием указанного модифицированного Брюсовского протокола); и(3) оценкa перфузии миокарда ФЭТсканированием. Пациенты ведут запись болезненных ишемических эпизодов и потребления нитроглицерина. Обычно желательно иметь точный отчет о числе приступов стенокардии,пережитых пациентом на протяжении тестирования. Поскольку обычно пациент принимает нитроглицерин, чтобы облегчить боль при приступе стенокардии, число приемов нитроглицерина дает довольно точный отчет о числе приступов стенокардии. Для того чтобы продемонстрировать эффективность и дозировку комбинации лекарственных средств по изобретению, тот, кто проводит тест, должен обследовать субъекта с использованием описанных тестов. Успешное ле 002705 16 чение должно дать меньше случаев ишемических эпизодов по результатам электрокардиографии и должно позволить субъектам иметь более длительную или интенсивную нагрузку на велоэргометре, или иметь нагрузку на велоэргометре без боли, или должно дать лучшую перфузию, или меньше дефектов перфузии при фотоэмиссионной томографии (ФЭТ). Применимость соединений по настоящему изобретению в качестве медицинских агентов при лечении гипертензии и гиперлипидемии у млекопитающих (например, людей), страдающих сочетанием гипертензии и гиперлипидемии, продемонстрирована активностью соединений по изобретению в стандартных тестах и клиническом протоколе, описанных ниже. Влияние амлодипина и статина, по отдельности и в комбинации, на лечение субъектов,имеющих и гипертензию, и гиперлипидемию Это исследование является рандомизированным испытанием с двойным слепым контролем, выполняемым в параллельных потоках, с целью показать эффективность амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и статина, даваемых в комбинации, в контроле и гипертензии, и гиперлипидемии у субъектов, которые имеют слабую,умеренную или сильную гипертензию и гиперлипидемию. Каждого субъекта оценивают в течение времени от 10 до 20 недель и предпочтительно 14 недель. В этом скрининге используют достаточное число субъектов, чтобы для завершения исследования обеспечить оценку примерно от 400 до 800 субъектов. Критерии включения в исследование Субъектами исследования являются мужчины или женщины в возрасте от 18 до 80 лет,имеющие и гиперлипидемию, и гипертензию. О наличии гиперлипидемии свидетельствует определение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛНП) у субъекта с учетом определенных положительных факторов риска. Если субъект не имеет коронарной болезни сердца (КБС) и имеет менее двух положительных факторов риска, то тогда этого субъекта считают имеющим гиперлипидемию, которая требует лекарственного лечения, если уровень ЛНП у этого субъекта меньше или равен 190. Если субъект не имеет КБС и имеет два или более чем два положительных фактора риска, то тогда этого субъекта считают имеющим гиперлипидемию,которая требует лекарственного лечения, если уровень ЛНП у этого субъекта меньше или равен 160. Если у субъекта есть КБС, то тогда этого субъекта считают имеющим гиперлипидемию, если уровень ЛНП у этого субъекта выше или равен 130. Положительные факторы риска включают в себя (1) возраст более 45 лет у мужчины; (2) возраст более 55 лет у женщины, если указанная женщина не подвергается заместительной гор 17 мональной терапии (ЗГТ), (3) семейную историю преждевременного сердечно-сосудистого заболевания, (4) субъект является курильщиком,(5) у субъекта диабет, (6) уровень ЛВП менее 45 и (7) у субъекта гипертензия. Уровень ЛВП выше 60 считают отрицательным фактором риска,и он отменяет один из вышеуказанных положительных факторов риска. О наличии гипертензии свидетельствует диастолическое давление крови в положении сидя, превышающее 90, и систолическое давление крови в положении сидя, превышающее 140. Все уровни давления крови обычно определяют как средние из трех измерений, сделанных с пятиминутным интервалом. Субъектов обследуют на соответствие вышеуказанным критериям включения в исследование. После установления соответствия критериям обследования субъектов "отмывают" от их текущих антигипертензивных и снижающих уровень липидов лекарств и ставят на этап 1 диеты NCEP АТР II. Этап 1 диеты NCEP АТР II(список для лечения взрослых, 2-я редакция) определяет количество насыщенного и ненасыщенного жира, которое можно потреблять, относительно общего потребления калорий. Термин "отмывают", используемый в связи с этим обследованием, означают отмену текущих антигипертензивных и снижающих уровень липидов лекарств, чтобы удалить практически все указанные лекарства из организма субъекта. Впервые диагностированных субъектов обычно не лечат до начала тестирования. Этих субъектов также ставят на этап 1 диеты NCEP. После четырехнедельного периода "отмывания" и стабилизации диетой субъектов подвергают следующим исследованиям исходного состояния: (1) давление крови и (2) обследование на уровни липидов натощак. Обследование на уровни липидов натощак устанавливает исходные уровни липидов у субъектов в состоянии натощак. Обычно субъекты воздерживаются от еды в течение 12 ч, после чего у них определяют уровни липидов. По выполнении исследований исходных параметров у субъектов выявляют одно из следующего: (1) фиксируют дозу амлодипина бесилата, обычно приблизительно от 2,5 до 10 мг;(2) фиксируют дозу статина, обычно от 2,5 до около 160 мг; или (3) объединяют вышеуказанные дозы амлодипина бесилата и статина вместе. Специалист поймет, что согласно данному изобретению можно применять амлодипина бесилат в форме свободного основания или в других солевых формах и статин в форме свободного основания или в других солевых формах. Расчет дозового количества для этих других форм статина и амлодипина бесилата легко сделать с помощью простой пропорции молекулярных масс используемых форм соединений. Субъекты остаются на этих дозах минимум 6 недель и обычно не более 8 недель. Субъекты возвраща 002705 18 ются в центры тестирования по завершении срока от 6 до 8 недель, чтобы можно было повторить оценки исходных параметров. Давление крови субъекта после завершения исследования сравнивают с давлением крови этого субъекта на время включения в исследования. Обследование на уровни липидов включает в себя измерение общего холестерина, холестерина ЛВП, триглицеридов, апоБ, ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности) и других компонентов липидного профиля субъекта. Улучшение значений,полученных после лечения, относительно значений до лечения является показателем применимости этой комбинации лекарственных средств. Применимость соединений по настоящему изобретению в качестве медицинских агентов для контроля риска нарушений сердечной деятельности у млекопитающих (например, людей),находящихся под риском неблагоприятных эпизодов нарушения сердечной деятельности, продемонстрирована активностью соединений по изобретению в стандартных тестах и клиническом протоколе, описанных ниже. Воздействие амлодипина и статина,по отдельности и в комбинации, на субъектов,находящихся под риском будущих эпизодов нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы Это исследование является двойным слепым, выполняемым в параллельных потоках,рандомизированным исследованием с целью показать эффективность амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и статина, даваемых в комбинации, в снижении суммарного рассчитанного риска будущих эпизодов у субъектов, которые находятся под риском будущих эпизодов нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы. Этот риск рассчитывают с использованием Фрамингемского уравнения риска. Субъекта считают находящимся под риском иметь в будущем эпизод нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы, если этот субъект находится более чем на два стандартных отклонения выше среднего, рассчитанного по Фрамингемскому уравнению. Это исследование используют,чтобы оценить эффективность фиксированной комбинации амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и статина в контроле риска нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы путем контролирования и гипертензии, и гиперлипидемии у субъектов, которые имеют от слабой до умеренной и гипертензию, и гиперлипидемию. Каждого субъекта оценивают в течение времени от 10 до 20 недель и предпочтительно 14 недель. Набирают достаточно субъектов,чтобы для завершения исследования обеспечить оценку примерно от 400 до 800 субъектов. Критерии включения в исследование Включенные в исследование субъекты являются взрослыми субъектами женского и муж 19 ского пола в возрасте между 18 и 80 годами с исходным пятилетним риском выше среднего для возраста и пола указанных субъектов, как это определено Фрамингемским кардиологическим исследованием, продолжающимся в настоящее время, взрослых мужчин и женщин,которое показывает, что некоторые факторы риска можно использовать для того, чтобы предсказывать развитие коронарной болезни сердца. Возраст, пол, систолическое и диастолическое давление крови, привычка курить, наличие или отсутствие непереносимости углеводов, наличие или отсутствие гипертрофии левого желудочка, сывороточный холестерин и липопротеины высокой плотности (ЛВП) более чем на одно стандартное отклонение выше нормы Фрамингема для населения - все это оценивают, чтобы определить, находится ли пациент под риском неблагоприятного эпизода нарушения сердечной деятельности. Значения факторов риска вводят во Фрамингемское уравнение риска и производят расчет, чтобы определить, находится ли субъект под риском будущих эпизодов нарушения деятельности сердечнососудистой системы. Субъектов обследуют на соответствие вышеуказанным критериям включения в исследование. После установления соответствия критериям обследования субъектов "отмывают" от их текущих антигипертензивных и снижающих уровень липидов лекарств и любых других лекарств, которые могут повлиять на результаты обследования. Затем пациентов ставят на этап 1 диеты NCEP АТР II, как описано выше. Впервые диагностированных субъектов обычно не подвергают обработке до начала тестирования. Этих субъектов также ставят на этап 1 диетыNCEP АТР II. После четырехнедельного периода "отмывания" и стабилизации диетой субъектов подвергают следующим исследованиям исходных параметров: (1) давление крови; (2) истощение; (3) обследование на уровни липидов;(4) тест на толерантность к глюкозе; (5) электрокардиография и (6) ультразвуковое исследование сердца. Эти тесты выполняют, применяя стандартные процедуры, которые хорошо известны специалистам. Электрокардиографию и ультразвуковое исследование сердца обычно применяют, чтобы определять наличие или отсутствие гипертрофии левого желудочка. После выполнения исследований исходных параметров у пациентов выявляют одно из следующего: (1) фиксируют дозу амлодипина бесилата (приблизительно от 2,5 до 10 мг), (2) фиксируют дозу статина (от около 10 до около 160 мг) или (3) объединяют вышеуказанные дозы статина и амлодипина бесилата вместе. Пациентов держат на этих дозах и просят возвратиться в срок от 6 до 8 недель, чтобы можно было повторить определение исходных параметров. К этому времени во Фрамингемское уравнение риска вводят новые значения, чтобы 20 определить, имеет ли субъект более низкий,более высокий или неизменный риск будущего эпизода нарушения деятельности сердечнососудистой системы. Вышеописанные тесты, демонстрирующие эффективность амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и аторвастатина или его фармацевтически приемлемых солей в лечении стенокардии, атеросклероза, совместно гипертензии и гиперлипидемии и в контроле риска нарушения сердечной деятельности, дают также возможность сравнить активности соединений по данному изобретению между собой и с активностями других известных соединений. Результаты этих сравнений используют для определения уровней дозировки у млекопитающих, в том числе людей, для лечения таких болезней. Нижеследующие дозовые количества и иные дозовые количества, указанные в других местах этого описания изобретения и в прилагаемой формуле изобретения, относятся к среднему субъекту-человеку весом от около 65 до около 70 кг. Квалифицированный практик легко сможет определить дозовые количества, требуемые для субъекта, чей вес выходит за пределы диапазона от 65 до 70 кг, на основании истории болезни субъекта и наличия болезней, например диабета, у этого субъекта. Все дозы,указанные здесь и в прилагаемой формуле изобретения, являются суточными дозами. В общем случае согласно данному изобретению амлодипин обычно вводят в дозе от около 2,5 до около 20 мг. Предпочтительно амлодипин водят в дозе от около 5 до около 10 мг. Специалист поймет, что согласно данному изобретению можно использовать амлодипина бесилат в форме свободного основания или в других солевых формах. Расчет дозового количества для этой формы свободного основания или других солевых форм амлодипина бесилата легко произвести с помощью простой пропорции молекулярных масс используемых форм соединений. В общем случае согласно данному изобретению вышеуказанные статины вводят в следующих дозовых количествах: симвастатин - обычно от около 2,5 мг до около 160 мг и предпочтительно от около 10 мг до около 40 мг; правастатин - обычно от около 2,5 мг до около 160 мг и предпочтительно от около 10 мг до около 40 мг; церивастатин - обычно от около 25 мкг до около 5 мг и предпочтительно от около 1 мг до около 3,2 мг; флувастатин - обычно от около 2,5 мг до около 160 мг и предпочтительно от около 20 мг до около 80 мг; и ловастатин - обычно от около 2,5 мг до около 160 мг и предпочтительно от около 20 мг до около 80 мг. 21 Специалисту будет понятно, что по данному изобретению можно использовать вышеуказанные статины в форме свободного основания или в других солевых формах. Расчет дозового количества для этих других форм или формы свободного основания или других солевых форм указанных статинов легко произвести с помощью простой пропорции молекулярных масс используемых форм соединений. Соединения по настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно из соединений по данному изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Так, соединения по данному изобретению можно вводить либо по отдельности,либо вместе в любой стандартной пероральной,парентеральной или трансдермальной лекарственной форме. Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть в форме растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков и тому подобного. Таблетки содержат различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, предпочтительно картофельный или тапиоковый крахмал, и некоторые сложные салицилаты, вместе со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, в целях таблетирования очень полезны смазочные агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа используют также в качестве наполнителей в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах. Предпочтительные материалы в этой связи включают в себя лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры,соединения по данному изобретению можно объединять с различными подсластителями,корригентами, красителями, эмульгирующими агентами и/или суспендирующими агентами, а также такими разбавителями, как вода, этанол,пропиленгликоль, глицерин и различные их комбинации. Комбинации по данному изобретению можно вводить также в виде препарата контролируемого высвобождения, такого как препарат медленного высвобождения или препарат быстрого высвобождения. Такие лекарственные препараты контролируемого высвобождения комбинации по данному изобретению можно получить, используя способы, которые хорошо известны специалистам. Способ введения определяет лечащий врач или другой специалист после оценки состояния и потребностей субъекта. Обычно предпочтительным препаратом амлодипина является Norvasc. 22 В целях парентерального введения можно использовать растворы в кунжутном или арахисовом масле или в водном полиэтиленгликоле, а также стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы можно при необходимости соответственно забуферить, а жидкий разбавитель сначала сделать изотоническим с использованием достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Эти водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного,подкожного или внутрибрюшинного введения. В этой связи стерильные водные среды легко могут быть получены по стандартным методикам, которые хорошо известны специалистам. Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного ингредиента известны(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975 специалистам или станут понятными в свете этого описания. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут содержать 0,195% соединения(й) по изобретению, предпочтительно 1-70%. В любом случае композиция или препарат для введения будет содержать соединение(я) по данному изобретению в количестве,эффективном для лечения состояния или болезни субъекта, которого лечат. Поскольку настоящее изобретение относится к лечению заболеваний и состояний комбинацией активных ингредиентов, которые можно вводить по отдельности, это изобретение также относится к объединению отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Набор включает в себя две отдельные фармацевтические композиции: амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и статин или его фармацевтически приемлемую соль. Этот набор включает в себя тару для отдельных композиций, такую как раздельный флакон или раздельный пакет из фольги, однако, отдельные композиции могут быть помещены также в общую, нераздельную тару. В типичном случае набор включает в себя инструкции по введению отдельных компонентов. Форма набора особенно полезна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводить в разных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной) или через различные интервалы или когда титрование индивидуальных компонентов комбинации желательно с точки зрения врача, выписывающего рецепт. Следует понимать, что данное изобретение не ограничено конкретными воплощениями,которые описаны здесь, и что можно делать различные модификации без отклонения от сути и объема этой новой идеи, как она определена приведенной ниже формулой. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая а) некоторое количество амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты,б) некоторое количество статина или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный статин выбран из группы, состоящей из флувастатина, ривастатина и симвастатина, и в) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. 2. Фармацевтическая композиция по п.1,содержащая амлодипина бесилат. 3. Фармацевтическая композиция по п.2,где указанный статин является флувастатином. 4. Фармацевтическая композиция по п.2,где указанный статин является ривастатином. 5. Фармацевтическая композиция по п.2,где указанный статин является симвастатином. 6. Набор для достижения терапевтического эффекта у млекопитающего, включающий в себя а) некоторое количество амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в первой стандартной лекарственной форме,б) некоторое количество статина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель во второй стандартной лекарственной форме,где указанный статин выбран из группы, состоящей из флувастатина, ривастатина и симвастатина, и в) тару для указанных первой и второй лекарственных форм при условии, что указанный 24 статин не является аторвастатином или его фармацевтически приемлемой солью. 7. Набор по п.6, включающий в себя амлодипина бесилат. 8. Способ лечения млекопитающего, нуждающегося в терапевтическом лечении, при котором указанному млекопитающему вводят(а) некоторое количество первого соединения, причем указанным первым соединением является амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, и(б) некоторое количество второго соединения, причем указанным вторым соединением является статин или его фармацевтически приемлемая соль, где указанный статин выбран из группы, состоящей из флувастатина, ривастатина и симвастатина,причем указанное первое соединение и указанное второе соединение каждое возможно и независимо вводят вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. 9. Способ по п.8, включающий в себя амлодипина бесилат. 10. Способ по п.9, где указанный статин является флувастатином, ривастатином, симвастатином. 11. Способ по п.8, где указанное терапевтическое лечение содержит антигипертензивное лечение и антигиперлипидемическое лечение. 12. Способ по п.8, где указанное терапевтическое лечение включает в себя антистенокардическое лечение. 13. Способ по п.8, где указанное терапевтическое лечение включает в себя контроль риска нарушения сердечной деятельности. 14. Способ по п.8, при котором указанное терапевтическое лечение включает в себя антиатеросклеротическое лечение.

МПК / Метки

МПК: A61P 9/10, A61K 31/44

Метки: комбинационная, терапия, соединение, амлодипин, статиновое, включающая, себя

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/13-2705-kombinacionnaya-terapiya-vklyuchayushhaya-v-sebya-amlodipin-i-statinovoe-soedinenie.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Комбинационная терапия, включающая в себя амлодипин и статиновое соединение</a>

Похожие патенты