Способ лечения диабета тиазолидиндионом и сульфонилмочевиной

1 Данное изобретение относится к способу лечения, в частности, к способу лечения сахарного диабета, особенно инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM) (или диабета типа 2), и состояний, связанных с сахарным диабетом. Средства, усиливающие секрецию (секретагоги) инсулина, представляют собой соединения, которые стимулируют секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Сульфонилмочевины являются хорошо известными примерами средств, усиливающих секрецию инсулина. Сульфонилмочевины действуют в качестве гипогликемических агентов и применимы в лечении диабета типа 2. Примеры сульфонилмочевин включают глибенкламид,глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид и толбутамид. Европейская патентная заявка с номером публикации 0 306 228, относится к некоторым производным тиазолидиндиона, описанным в качестве соединений, имеющих гипогликемическую и гиполипидемическую активность. Один конкретный тиазолидиндион, описанный в ЕР 0306228, является 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион(далее "Соединение (I)"). В WO 94/05659 описаны некоторые соли соединения (I), в том числе малеат. Соединение (I) является примером класса антигипергликемических агентов, известных как "сенсибилизаторы инсулина". В частности,соединение (I) является тиазолидиндионовым сенсибилизатором инсулина. Публикаций европейских патентных заявок 0008203, 0139421, 0032128, 0428312,0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353,0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; публикации 92/18501, 93/02079, 93/22445 Международных патентных заявок и патенты Соединенных Штатов 5104888 и 5479952 также описывают некоторые тиазолидиндионовые сенсибилизаторы инсулина. Другие семейства соединений, признаваемых обычно в качестве соединений, имеющих сенсибилизирующую инсулин активность, являются соединениями, типы которых описаны в публикациях WO 93/21166 и WO 94/01420 Международных патентных заявок. Эти соединения в описании называются "ациклическими сенсибилизаторами инсулина". Другие примеры ациклических сенсибилизаторов инсулина описаны в патенте Соединенных Штатов 5232945 и WO 92/03425 и WO 91/19702 публикациях Международных патентных заявок. Примерами других сенсибилизаторов инсулина являются соединения, описанные в публикации 0533933 Европейской патентной заявки в публикации 05271204 Японской патентной заявки и патенте Соединенных Штатов 5264451. 2 Неожиданно было выявлено, что соединение (I) в сочетании с субмаксимальным количеством средства, усиливающего секрецию инсулина обеспечивает особенно благоприятное действие на регуляцию гликемии, следовательно, такое сочетание применимо, в частности,для лечения сахарного диабета и состояний,связанных с диабетом. Снижение дозы средства,усиливающего секрецию инсулина в присутствии полной дозы сенсибилизатора инсулина также было благоприятным в снижении вероятности, частоты и/или тяжести гипогликемических приступов. Таким образом, данное изобретение обеспечивает способ лечения сахарного диабета, в частности, диабета типа 2, и состояний, связанных с диабетом, у млекопитающего, такого как человек, предусматривающий введение эффективного нетоксичного и фармацевтически приемлемого количества сенсибилизатора инсулина и субмаксимального количества средства, усиливающего секрецию инсулина (секретагога) млекопитающему, нуждающемуся в этом. В другом аспекте это изобретение обеспечивает применение сенсибилизатора инсулина,такого как соединение (I), вместе с субмаксимальным количеством средства, усиливающего секрецию инсулина для применения в способе лечения сахарного диабета, в частности, диабета типа 2, и состояний, связанных с сахарным диабетом. В другом аспекте это изобретение обеспечивает применение сенсибилизатора инсулина,такого как соединение (I), и субмаксимального количества средства, усиливающего секрецию инсулина в приготовлении композиции для лечения сахарного диабета, в частности, диабета типа 2, и состояний, связанных с сахарным диабетом. Рассматривается также, что это изобретение включает способ снижения вероятности,частоты и/или тяжести гипогликемических приступов, предусматривающий введение эффективного нетоксичного и фармацевтически приемлемого количества сенсибилизатора инсулина и субмаксимального количества средства, усиливающего секрецию инсулина. Таким образом, это изобретение обеспечивает также сенсибилизатор инсулина, такой как соединение (I), вместе со средством, усиливающим секрецию инсулина для применения в снижении вероятности, частоты и/или тяжести гипогликемических приступов в лечении сахарного диабета, в частности, диабета типа 2, и состояний, связанных с сахарным диабетом, причем доза средства, усиливающего секрецию инсулина, является субмаксимальной дозой. В другом аспекте это изобретение обеспечивает применение сенсибилизатора инсулина,такого как соединение (I), и средства, усиливающего секрецию инсулина для приготовления композиции для снижения вероятности, частоты 3 и/или тяжести гипогликемических приступов в лечении сахарного диабета, в частности, диабета типа 2, и состояний, связанных с сахарным диабетом, причем количество средства, усиливающего секрецию инсулина, является субмаксимальным. Этот способ предусматривает либо совместное введение сенсибилизатора инсулина и субмаксимального количества средства, усиливающего секрецию инсулина, либо их последовательное введение. Совместное введение включает введение композиции, которая содержит сенсибилизатор инсулина и субмаксимальное количество средства, усиливающего секрецию инсулина, или, по существу, одновременное введение отдельных композиций каждого агента.Приемлемый сенсибилизатор инсулина представляет тиазолидиндионовый сенсибилизатор инсулина. Приемлемый тиазолидиндионовый сенсибилизатор инсулина представляет соединение(I). Другие подходящие тиазолидиндионовые сенсибилизаторы инсулина включают (+)-5-4[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил 2 Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]2,4-тиазолидиндион (или троглитазон), 5-[4-[(1 метилциклогексил)метокси]бензил]тиазолидин 2,4-дион (или циглитазон), 5-[4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон) или 5-[(2-бензил-2,3 дигидробензопиран)-5-илметил)тиазолидин-2,4 дион (или энглитазон). Приемлемые средства, усиливающие секрецию инсулина, включают сульфонилмочевины. Приемлемые сульфонилмочевины включают глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид и толбутамид. Другие сульфонилмочевины включают ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид,глиборнурид, глихидон, глизентид, глизола-мид,глизоксепид, гликлопиамид и глициламид. Средства, усиливающие секрецию инсулина, включают также репаглинид. В одном конкретном аспекте этот способ включает введение от 2 до 12 мг соединения (I),в частности, при расчете введения на день. Конкретно, этот способ включает введение от 2 до 4, от 4 до 8, или от 8 до 12 мг соединения(I) в день. Конкретно, этот способ включает введение от 2 до 4 мг соединения (I), в частности, при расчете введения на день. Конкретно, этот способ включает введение от 4 до 8 мг, в частности, при расчете введения на день. Конкретно, этот способ предусматривает введение от 8 до 12 мг соединения (I), в частности, при расчете введения на день. 4 Предпочтительно, этот способ предусматривает введение 2 мг соединения (I), в частности, при расчете введения на день. Предпочтительно, этот способ предусматривает введение 4 мг соединения (I), в частности, при расчете введения на день. Предпочтительно, этот способ предусматривает введение 8 мг соединения (I), в частности, при расчете введения на день. Сенсибилизатор инсулина, такой как соединение (I), и средство, усиливающее секрецию инсулина, вводят, каждый в фармацевтически приемлемой форме, в том числе в виде фармацевтически приемлемых производных, таких как их фармацевтически приемлемые соли,сложные эфиры и сольваты, по необходимости. В некоторых случаях, названия, используемые для соответствующих средств, усиливающих секрецию инсулина, могут относиться к конкретной фармацевтической форме соответствующего активного агента: должно быть понятно, что все фармацевтически приемлемые формы активного агента per se включены в это изобретение, в том числе фармацевтически приемлемые формы солей и фармацевтически приемлемые формы сольватов. Подходящие фармацевтически приемлемые формы солей сенсибилизаторов инсулина,таких как соединение (I), включают формы,описанные в вышеупомянутых патентах и патентных заявках, таких как ЕР 0306228 и WO 94/05659, для соединения (I). Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью для соединения (I) является малеат. Подходящие фармацевтически приемлемые формы сольватов сенсибилизаторов инсулина, таких как соединение (I), включают формы, описанные в вышеупомянутых патентах и патентных заявках, таких как ЕР 0306228 и WO 94/05659, для соединения (I), в частности, гидраты. Подходящие фармацевтически приемлемые формы средства, усиливающие секрецию инсулина зависят от конкретного используемого соединения, но включают известную фармацевтически приемлемую форму конкретного выбранного соединения. Такие производные могут быть найдены или на них даны ссылки в стандартных справочниках, таких как Фармакопея Великобритании и Фармакопея Соединенных Штатов, Remington's Pharmaceutical SciencesPress) (например, см.31sе Edition стр.341 и цитированные в ней страницы). Сенсибилизаторы инсулина, такие как соединение (I) и/или его фармацевтически приемлемые формы, могут быть получены с применением известных способов, например, способов,описанных в вышеупомянутых патентах и патентных заявках, таких как ЕР 0306338 и WO 94/05659, для соединения (I). Описания выше 5 упомянутых патентов и патентных заявок, таких как ЕР 0306228 и WO 94/05659, включены в описание в качестве ссылки. Соединение (I) может существовать в одной из нескольких таутомерных формах, все они охватываются термином соединение (I), в виде индивидуальных таутомерных форм или в виде их смесей. Соединение (I) содержит хиральный атом углерода и, следовательно, может существовать в двух стереоизомерных формах, и термин соединение (I) включает все эти изомерные формы, как индивидуальные изомеры, так и смеси изомеров, в том числе рацематы. Выбранные средства, усиливающие секрецию инсулина, получают в соответствии с известными способами, такие способы могут быть найдены или на них даны ссылки в стандартных справочниках, таких как Фармакопея Великобритании и Фармакопея Соединенных Штатов,Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press)(например, см.31sе Edition стр.341 и цитированные в ней страницы). Термин "субмаксимальное количество" средства, усиливающее секрецию инсулина обозначает количество, более низкое, чем (т.е. меньшее, чем 100% и обычно в диапазоне 595%, например, 75, 80, 90 или 95%) соответствующая, не находящаяся в комбинации доза рассматриваемого средства, усиливающего секрецию инсулина, которая указана или на которую дана ссылка в стандартных справочниках,таких как British National Formulary (BNF),Фармакопея Великобритании и Фармакопея Соединенных Штатов, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company Co.),Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, ThePharmaceutical Press). Например, для глибенкламида максимальная доза, указанная в BNF, равна 15 мг в день; следовательно, субмаксимальное количество глибенкламида, предоставляемое вместе с сенсибилизатором инсулина, равно обычно 1,5-12,5 мг в день. Для второго примера,гликлазида, максимальная суточная доза, указанная в BNF, равна 320 мг в день; следовательно, субмаксимальное количество гликлазида,предоставляемое вместе с сенсибилизатором инсулина, равно 20-300 мг в день. Для третьего примера, глипизида, максимальная доза, указанная в BNF, равна обычно 40 мг в день; следовательно, субмаксимальное количество глипизида, предоставляемое вместе с сенсибилизатором инсулина, равно обычно 5-30 мг в день. Для четвертого примера, толазамида, максимальная доза, указанная в BNF, равна 1 г в день; следовательно, субмаксимальное количество гликлазида, предоставляемое вместе с сенсибилизатором инсулина, равно обычно 50-950 мг в день. Для пятого примера, толбутамида, максимальная доза, указанная в BNF, равна 2 г мг в день; следовательно, субмаксимальное количе 003303 6 ство гликлазида, предоставляемое вместе с сенсибилизатором инсулина, равно обычно от 100 мг до 1,75 г в день. Термин "состояния, связанные с диабетом" включают состояния, связанные с самим сахарным диабетом, и осложнения, связанные с сахарным диабетом."Состояния, связанные с сахарным диабетом" включают гипергликемию, инсулинорезистентность, в том числе приобретенную инсулинорезистентность. Состояния, связанные с самим сахарным диабетом, включают также гипертензию и сердечно-сосудистое заболевание, в частности, атеросклероз, и состояния,связанные с инсулинорезистентностью. Состояния, связанные с инсулинорезистентностью,включают поликистозный овариальный синдром и индуцированную стероидом инсулинорезистентность и диабет беременных женщин."Осложнения, связанные с сахарным диабетом" включают почечное заболевание, в частности, почечное заболевание, связанное с диабетом типа 2, невропатию и ретинопатию. Почечные заболевания, связанные с диабетом типа 2, включают нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, гипертензивный нефросклероз и терминальную стадию почечной недостаточности (абсолютную недостаточность). Дополнительные почечные заболевания, связанные с диабетом типа 2, включают нефротический синдром. Термин "фармацевтически приемлемый" включает как применение для человека, так и ветеринарное применение: например, термин"фармацевтически приемлемый" включает приемлемое в ветеринарии соединение. Во избежание сомнения, при ссылке на скалярные количества, в том числе количества в мг, соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме, указанное скалярное количество дается относительно самого соединения (I): например, 2 мг соединения (I) в форме малеата является количеством малеата, которое содержит 2 мг соединения (I). Сахарный диабет является предпочтительно диабетом типа 2. Предпочтительно, сенсибилизатор инсулина является первым вводимым агентом. В данном способе лечения сенсибилизатор инсулина вводят в его нормальной приемлемой дозе, например, соединение (I) вводят в дозе,выбранной из 2-12 мг/день, например, 1, 2, 4 или 8 мг/день. Гликемическая регуляция может быть охарактеризована с использованием общепринятых способов, например, посредством измерения обычно используемого показателя гликемической регуляции, такого как содержание глюкозы или гликемической регуляции, такого как содержание глюкозы или гликозилированного гемоглобина в плазме при воздержании от еды(HbAlc). Такие показатели определяют при по 7 мощи стандартной методологии, например, описанной в Tuescher A, Richterich P., Schweiz. med.Wschr. 101 (1971), 345 и 390, и Frank P., "Monitoring the Diabetic Patient with Glycosylated Hemoglobin Measurement", Clinical Products 1988. В способе этого изобретения эти активные лекарственные средства предпочтительно вводят в форме фармацевтической композиции. Как указано выше, такие композиции могут включать как оба лекарственных средства, так и только одно из этих лекарственных средств. Таким образом, в одном аспекте данного изобретения предоставляется также фармацевтическая композиция, содержащая сенсибилизатор инсулина, такой как соединение (I), и, в частности, 2-12 мг соединения (I), субмаксимальное количество средства, усиливающего секрецию инсулина и фармацевтически приемлемый носитель для них. Такие композиции могут быть получены смешиванием сенсибилизатора инсулина, такого как соединение (I), и, в частности, 2-12 мг соединения (I), субмаксимального количества средства, усиливающего секрецию инсулина и фармацевтически приемлемого носителя для них. Обычно эти композиции приспособлены для перорального введения. Однако, они могут быть приспособлены для других способов введения, например, парентерального введения,подъязычного или чрескожного введения. Эти композиции могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, пастилок, суппозиториев, воссоздаваемых порошков или жидких препаратов, таких как стерильные парентеральные растворы или суспензии. Для получения постоянства введения предпочтительно, чтобы композиция этого изобретения была в форме стандартной дозы. Стандартные лекарственные формы для перорального введения могут быть таблетками и капсулами, и могут содержать общепринятые наполнители, такие как связывающие агенты,например, сироп, аравийская камедь, желатин,сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; таблетирующие смазывающие вещества, например, стеарат магния; дезинтеграторы,например, крахмал, поливинилпирролидон, натрийкрахмалгликолят или микрокристаллическую целлюлозу; или фармацевтически приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Эти композиции предпочтительно находятся в виде стандартной лекарственной формы в количестве, пригодном для рассматриваемой суточной дозы. Приемлемыми дозами для сенсибилизаторов инсулина являются дозы, описанные в вышеупомянутых патентах и патентных заявках. 8 Приемлемые дозы, в том числе стандартные дозы соединения (I) содержат 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг соединения (I). Конкретные дозы соединения (I) составляют 2, 4 мг/день, в том числе 2 мг дважды в день, и 8 мг/день, в том числе 4 мг дважды в день. При лечении эти лекарственные препараты могут вводиться от 1 до 6 раз в день, наиболее предпочтительно 1 или 2 раза в день . Твердые пероральные композиции могут быть приготовлены общепринятыми способами смешивания, заполнения или таблетирования. Повторяемые операции смешивания могут быть использованы для распределения активного агента в этих композициях при использовании больших количеств наполнителей. Такие операции являются, конечно, общепринятыми в данной области. Таблетки могут быть покрыты в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике, в частности, энтеросолюбильным покрытием. Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта, предназначенного для воссоздания водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбит,сироп, метилцеллюлоза, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия, гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгаторы, например, лецитин,моноолеат сорбитана или аравийскую камедь; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например, миндальное масло,фракционированное кокосовое масло, маслянистые эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например, метил или пропил-пгидроксибензоат или сорбиновую кислоту; и,если желательно, общепринятые корригенты или красящие агенты. Для парентерального введения жидкие стандартные лекарственные формы готовятся с использованием этого соединения и стерильного носителя и, в зависимости от используемой концентрации, могут быть либо суспендированы, либо растворены в носителе. В приготовлении растворов это соединение может быть растворено в воде для инъекций и стерилизовано фильтрованием перед заполнением подходящего флакона или ампулы и герметичным закрыванием. Предпочтительно, в носителе могут быть растворены адъюванты, такие как местный анестетик, консервант и буферирующий агент. Для повышения стабильности композиция может быть заморожена после помещения во флакон и вода может быть удалена под вакуумом. Парентеральные суспензии готовят, по существу, таким же образом, за исключением того, что 9 соединение (I) суспендируют в носителе вместо растворения и стерилизация не может быть выполнена фильтрованием. Соединение может быть стерилизовано экспонированием с этиленоксидом перед суспендированием в стерильном носителе. Предпочтительно, в композицию включают поверхностно-активное вещество или смачивающий агент для облегчения однородного распределения соединения. Композиции могут содержать от 0,1 до 99% по весу, предпочтительно 10-60% по весу,активного материала, в зависимости от способа введения. Композиция может, если желательно, быть в форме упаковки, сопровождаемой написанной или напечатанной инструкциями применения. Эти композиции получают и готовят в соответствии с общепринятыми способами, такими как описанные в стандартных справочниках,например, таких как Фармакопея Великобритании и Фармакопея Соединенных Штатов,Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press)(Leonard Hill Books). Данное изобретение обеспечивает также фармацевтическую композицию, содержащую сенсибилизатор инсулина, такой как соединение(I), и, в частности, от 2 до 12 мг соединения (I),субмаксимальное количество средства, увеличивающего секрецию инсулина и фармацевтически приемлемый носитель для них, для применения в качестве активного терапевтического вещества. Данное изобретение обеспечивает также применение сенсибилизатора инсулина, такого как соединение (I), и, в частности, 2-12 мг соединения (I), субмаксимальное количество средства, увеличивающего секрецию инсулина и фармацевтически приемлемый носитель для них, для применения в лечении диабета и состояний, связанных с диабетом. В частности, данное изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую сенсибилизатор инсулина, такой как соединение (I), и, в частности, 2-12 мг соединения (I), субмаксимальное количество средства,увеличивающего секрецию инсулина и фармацевтически приемлемый носитель для них, для применения в лечении диабета и состояний,связанных с диабетом. Диапазон от 2 до 4 мг включает в себя диапазон 2,1-4, 2,2-4, 2,3-4, 2,4-4, 2,5-4, 2,6-4,2,7-4, 2,8-4, 2,9-4 или 3-4 мг. Диапазон от 4 до 8 мг включает в себя диапазон 4,1-8, 4,2-8, 4,3-8, 4,4-8, 4,5-8, 4,6-8,4,7-8, 4,8-8, 4,9-8, 5-8, 6-8 или 7-8 мг. Диапазон от 8 до 12 мг, включает в себя диапазон 8,1-12, 8,2-12, 8,3-12, 8,4-12, 8,5-12, 003303 10 8,6-12, 8,7-12, 8,8-12, 8,9-12, 9-12, 10-12 или 1112 мг. Не ожидаются вредные токсикологические эффекты для композиций или способов этого изобретения в вышеупомянутых диапазонах доз. Композиции соединения (I) Приготовление концентрата: концентрат для таблетирования готовили с использованием следующих материалов. Ингредиент Размолотое соединение (I) в виде малеата Натрийкрахмалгликолят Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 Микрокристаллическая целлюлоза(Avicel PH102) Лактоза, моногидрат, обычной чистоты Очищенная водаУдалялась во время обработки Этот концентрат затем использовали для приготовления таблеток с применением следующих ингредиентов: Концентрация таблетки Активный ингредиент: Гранулы концентрата малета соединения (I) Другие ингредиенты: Натрийкрахмалгликолят Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH102) Лактоза, моногидрат(Pharmatose DCL15) Стеарат магния Общий вес центральной части таблеткиOpadry Общий вес покрытой пленкой таблетки Композиции для других активных агентов являются такими, какие описаны в вышеупомянутых публикациях. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения сахарного диабета и состояний, связанных с сахарным диабетом, у млекопитающих, включающий введение эффективного нетоксичного и фармацевтически приемлемого количества от 2 до 12 мг в день 5-[4[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (соединение I) или его таутомерной формы, и/или его фармацевтически приемлемого производного и субмаксимального количества сульфонилмочевины глихидон, глисентид, глизоламид, глизоксепид,гликлопиамид и глициламид или репаглинид. 3. Способ по п.1 или 2, включающий введение от 2 до 4, от 4 до 8 или от 8 до 12 мг в день соединения (I). 4. Способ по любому из пп.1-3, включающий введение от 2 до 4 мг в день соединения (I). 5. Способ по любому из пп.1-3, включающий введение от 4 до 8 мг в день соединения (I). 6. Способ по любому из пп.1-3, включающий введение от 8 до 12 мг в день соединения(I). 7. Способ по любому из пп.1-3, включающий введение 2 мг в день соединения (I) или его таутомерной формы и/или его фармацевтически приемлемого производного. 8. Способ по любому из пп.1-3, включающий введение 4 мг в день соединения (I). 12 9. Способ по любому из пп.1-3, включающий введение 8 мг в день соединения (I). 10. Фармацевтическая композиция, содержащая 2-12 мг 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона(соединение I) или его таутомерной формы,и/или его фармацевтически приемлемого производного и субмаксимальное количество сульфонилмочевины (средства, усиливающего секрецию инсулина) и фармацевтически приемлемый носитель. 11. Композиция по п.10, в которой средство, усиливающее секрецию инсулина, представляет глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид или толбутамид, ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, глихидон, глисентид, глизоламид, глизоксепид, гликлопиамид и глициламид или репаглинид.