Лечение диабета тиазолидиндионом и сульфонилмочевиной
Формула / Реферат
1. Способ лечения сахарного диабета и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом, у млекопитающего, с положительным эффектом по гликемическому контролю и без наблюдаемых неблагоприятных эффектов, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, от 2 до 12 мг в день 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (соединение I) или его фармацевтически приемлемой соли и сульфонилмочевины.
2. Способ по п.1, где сульфонилмочевина представляет собой глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид или толбутамид.
3. Способ по п.1 или 2, где сульфонилмочевина представляет собой глимепирид.
4. Способ по любому из пп.1-3, который включает введение от 2 до 4, или от 4 до 8, или от 8 до 12 мг соединения (I).
5. Способ по любому из пп.1-4, который включает введение от 2 до 4 мг соединения (I).
6. Способ по любому из пп.1-4, который включает введение от 4 до 8 мг соединения (I).
7. Способ по любому из пп.1-4, который включает введение от 8 до 12 мг соединения (I).
8. Способ по любому из пп.1-4, который включает введение 2 мг соединения (I).
9. Способ по любому из пп.1-4, который включает введение 4 мг соединения (I).
10. Способ по любому из пп.1-4, который включает введение 8 мг соединения (I).
Текст
1 Это изобретение относится к способу лечения, в частности, к способу лечения сахарного диабета, особенно инсулиннезависимого диабета (ИНСД, NIDDM) или диабета Типа II и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом. Средства, стимулирующие секрецию инсулина, представляют собой соединения, которые промотируют повышенную секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Производные сульфонилмочевины являются хорошо известными примерами средств,стимулирующих секрецию инсулина. Производные сульфонилмочевины действуют как гипогликемические средства и их используют для лечения ИНСД (или диабета Типа II). Примеры производных сульфонилмочевины включают глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид и толбутамид. Заявка на Европейский патент, номер публикации 0306228, относится к некоторым производным тиазолидиндиона, раскрытым как имеющие противогипергликемическую и противогиперлипидемическую активность. Одним конкретным тиазолидиндионом, раскрытым в ЕР 0306228, является 5-[4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензил]-тиазолидин-2,4 дионWО 94/05659 раскрывает некоторые соли соединения (I), включая малеатную соль его, в примере 1. Соединение (I) представляет пример класса противогипергликемических средств, известных как инсулинсенсибилизирующие вещества. В частности, соединение (I) представляет тиазолидиндионовое инсулинсенсибилизирующее вещество. Заявки на Европейские патенты, номера публикаций: 0008203, 0139421, 0032128,0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420,0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734,0508740; международные заявки на патенты,номера публикаций 92/18501,93/02079,93/22445 и патенты США 5104888 и 5478852, также раскрывают некоторые тиазолидиндионовые инсулинсенсибилизирующие вещества. Другой ряд соединений, общепризнанных как имеющие инсулинсенсибилизирующую активность, представляет соединения, являющиеся типичными представителями соединений,раскрытых в международных заявках на патенты, номера публикаций WО 93/21166 иWО 94/01420. Эти соединения упоминаются здесь как 'ациклические инсулинсенсибилизирующие вещества'. Другими примерами ациклических инсулинсенсибилизирующих веществ являются соединения, раскрываемые в патенте США 5232945 и международных заявках на патенты, номера публикаций WО 92/03425 и 2 Примерами других инсулинсенсибилизирующих веществ являются соединения, раскрытые в заявке на Европейский патент, номер публикации 0533933, заявке на патент Японии номер публикации 05271204 и патенте США 5264451. Вышеупомянутые публикации включены здесь в качестве ссылок. Неожиданно обнаружено, что соединение(I) в комбинации со средством, стимулирующим секрецию инсулина, обеспечивает особенно полезное действие по гликемическому контролю,поэтому такая комбинация, в частности, полезна для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа II и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом. Также сообщается о том, что лечение протекает с минимумом побочных действий. Соответственно, данное изобретение обеспечивает способ лечения сахарного диабета,особенно сахарного диабета типа II, и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом, у млекопитающего, такого как человек, и этот способ включает введение эффективного нетоксичного и фармацевтически приемлемого количества инсулинсенсибилизирующего вещества,такого как соединение (I), и средства, стимулирующего секрецию инсулина, млекопитающему,нуждающемуся в таком лечении. В другом аспекте, изобретение обеспечивает инсулинсенсибилизирующее вещество,такое как соединение (I), вместе со средством,стимулирующим секрецию инсулина, для использования в способе лечения сахарного диабета, особенно диабета типа II, и состояний,ассоциированных с сахарным диабетом. Способ включает либо совместное введение инсулинсенсибилизирующего вещества,такого как соединение (I), и средства, стимулирующего секрецию инсулина, либо последовательное их введение. Совместное введение включает введение состава, который включает как инсулинсенсибилизирующее вещество, такое как соединение (I), так и бигуанидиновое противогипергликемическое средство, или, по существу, одновременное введение отдельных составов каждого средства. В другом аспекте, изобретение обеспечивает использование инсулинсенсибилизирующего вещества, такого как соединение (I), и средства, стимулирующего секрецию инсулина,для использования в получении композиции для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа II, и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом. Пригодные средства, стимулирующие секрецию инсулина, включают производные сульфонилмочевины. Пригодные производные сульфонилмочевины включают глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид и толбутамид. 3 Другие производные сульфонилмочевины включают ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, гликвидон, глисентид,глизоламид, глизоксепид, гликлопиамид и глициламид. Другие пригодные средства, стимулирующие секрецию инсулина, включают репаглинид. Другим подходящим инсулинсенсибилизирующим веществом является соединение (I). Другие подходящие тиазолидиндионовые инсулинсенсибилизирующие вещества включают(+)-5-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8 тетраметил-2 Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]-метил]-2,4-тиазолидиндион (или троглитазон),5[4-[(1-метилциклогексил)метокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или циглитазон), 5-[4[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон) или 5-[(2 бензил-2,3-дигидробензопиран)-5-илметил)тиазолидин-2,4-дион (или энглитазон). В одном конкретном аспекте, способ включает введение от 2 до 12 мг cоединения (I),особенно при ежедневном введении. В частности, способ включает введение от 2 до 4, от 4 до 8 или от 8 до 12 мг соединения (I) в день. В частности, способ включает введение от 2 до 4 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении. В частности, способ включает введение от 4 до 8 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении. В частности, способ включает введение от 8 до 12 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении. Предпочтительно, способ включает введение 2 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении. Предпочтительно, способ включает введение 4 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении. Предпочтительно, способ включает введение 8 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении. Следует иметь в виду, что инсулинсенсибилизирующее вещество, такое как соединение (I), и средство, стимулирующее секрецию инсулина, каждое, применяют в фармацевтически приемлемой форме, включая фармацевтически приемлемые производные, такие как фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и сольваты их, как целесообразно для подходящего фармацевтически активного средства. В некоторых случаях названия, используемые здесь для подходящих средств, стимулирующих секрецию инсулина, могут относиться к конкретной фармацевтической форме подходящего активного средства. Следует иметь в виду, что все фармацевтически приемлемые формы активных средств per se охватываются этим изобретением. Пригодные фармацевтически приемлемые солевые формы соединения (I) включают фор 003025 4 мы, описанные в ЕП 0306228 и WO94/05659. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является малеат. Подходящие фармацевтически приемлемые сольватированные формы соединения (I) включают соединения, описанные в ЕП 0306228 и WO94/05659, в частности, гидраты. Подходящие фармацевтически приемлемые формы инсулинсенсибилизирующего вещества и средства, стимулирующего секрецию инсулина, зависят от конкретного используемого средства, стимулирующего секрецию инсулина,но включают известные фармацевтически приемлемые формы конкретного выбранного средства, стимулирующего секрецию инсулина. Такие производные найдены и упоминаются в стандартных справочниках-рекомендациях, таких как British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Science (Mack PublishingCo.,), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (например, см. стр. 341 31-го Издания и страницы, цитируемые там) или в вышеупомянутых публикациях. Соединение (I), или фармацевтически приемлемая соль его, или фармацевтически приемлемый сольват его, можно получить, используя известные способы, например, способы, описанные в ЕП 0306228 и WO94/05659. Описания ЕП 0306228 и WO94/05659 включены здесь в качестве уровня техники. Соединение (I) может существовать в одной из нескольких таутомерных форм, все из которых охватываются термином соединение(I), как индивидуальные таутомерные формы или как их смеси. Соединение (I) содержит хиральный углеродный атом и поэтому может существовать до двух стереоизомерных форм,термин соединение (I) охватывает все из этих изомерных форм, являются ли они индивидуальными изомерами, или смесями изомеров,включая рацематы. Выбранное средство, стимулирующее секрецию инсулина, получают согласно известным способам, такие способы установлены или упоминаются в стандартных справочникахрекомендациях, таких как British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Science'состояния, ассоциированные с диабетом' включает состояния, ассоциированные с сахарным диабетом как таковым, и осложнения, связанные с сахарным диабетом.'Состояния, ассоциированные с сахарным диабетом, как таковым', включают гипергликемию, инсулинорезистентность, включая приобретенную инсулинорезистентность и ожирение. Другие состояния, ассоциированные с сахарным 5 диабетом как таковым, включают гипертонию и сердечно-сосудистое заболевание, особенно атеросклероз и состояния, связанные с инсулинорезистентностью. Состояния, ассоциированные с инсулинорезистентностью, включают синдром поликистоза яичников и стероидноиндуцированную инсулинорезистентность и диабет беременных. Термин 'осложнения, ассоциированные с сахарным диабетом' включает почечную болезнь, особенно почечную болезнь, ассоциированную с диабетом типа II, невропатию и ретинопатию. Почечные болезни, ассоциированные с диабетом типа II, включают нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и почечную болезнь конечной стадии. Используемый здесь термин фармацевтически приемлемый охватывает оба использования, как для человека, так и в ветеринарии: например, термин 'фармацевтически приемлемый' охватывает соединение, приемлемое в ветеринарии. Чтобы избежать сомнения, когда здесь речь идет о скалярных количествах, включая мг количества соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме, то скалярное количество, на которое ссылаются, приводят относительно соединения (I) per se: например, 2 мг соединения(I) в форме соли малеата представляет то количество соли малеата, которое содержит 2 мг соединения (I). Сахарный диабет предпочтительно является диабетом типа II. Особенно полезное действие на контроль гликемии, обеспечиваемое лечением согласно изобретению, как полагают, состоит в синергическом действии по отношению к контролю, как ожидаемому для суммы действий индивидуальных активных средств. Гликемический контроль может быть характеризован, используя обычные методы, например, измерением обычно используемого показателя гликемического контроля, такого как уровни глюкозы в плазме натощак или гликозилированного гемоглобина (Hb Alc). Такие показатели определяют, используя стандартную методологию, например такую, как описано в:Measurements', Clinical Products 1988. В предпочтительном аспекте, уровень дозы каждого из активных средств при использовании в соответствии с лечением изобретения будет меньше, чем требовалось бы от вполне аддитивного действия, исходя из гликемического контроля. Имеется также признак того, что лечение по изобретению будет более эффективно, в сравнении с индивидуальными средствами, по 6 уровням конечных продуктов продвинутого гликозилирования (AGEs), лептина и сывороточных липидов, включая суммарный холестерин, ВПЛ (HLD)-холестерин, НПЛ (LDL)холестерин, включая улучшения в их соотношениях, в частности, улучшение в сывороточных липидах, включая суммарный холестерин, ВПЛхолестерин, НПЛ-холестерин, включая улучшения в их соотношениях. В способе изобретения, активные лекарственные средства предпочтительно применяют в форме фармацевтической композиции. Как указано выше, такие композиции могут включать оба лекарственные средства или только одно из лекарственных средств. Соответственно, в одном аспекте, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую инсулинсенсибилизирующее вещество, такое как соединение (I), особенно от 2 до 12 мг его, и средство,стимулирующее секрецию инсулина, и фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции можно получить путем смешения инсулинсенсибилизирующего вещества, такого как соединение (I), особенно от 2 до 12 мг, средства, стимулирующего секрецию инсулина, и фармацевтически приемлемого носителя. Обычно композиции адаптируют для перорального введения. Однако они могут быть адаптированы для других способов введения,например, парентерального введения, сублингвального или чрескожного введения. Композиции могут быть в форме таблеток,капсул, порошков, гранул, лепешек, суппозиториев, восстанавливаемых порошков, или жидких препаратов, таких как оральные или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Чтобы получить постоянство введения,предпочтительно, чтобы композиция изобретения находилась в форме стандартной дозы. Представительными формами стандартной дозы для перорального введения могут быть таблетки и капсулы, и они могут содержать обычные наполнители, такие как связующие средства, например сироп, камедь, желатин,сорбит, трагакант, или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактоза, сахар, крахмал кукурузы, фосфат кальция, сорбит или глицин; таблетирующие смазки, например, стеарат магния; дезинтеграторы, например крахмал, поливинилпирролидон, натрия гликоляткрахмал или микрокристаллическая целлюлоза; или фармацевтически приемлемые увлажняющие средства, такие как натрий лаурилсульфат. Композиции находятся предпочтительно в стандартной лекарственной форме в количестве,соответствующем подходящей суточной дозировке. Подходящие дозировки, включая единичные дозировки соединения формулы (I), вклю 7 чают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг соединения (I). При лечении лекарственные средства можно принимать от 1 до 6 раз в день, но наиболее предпочтительно 1 или 2 раза в день. Конкретные дозировки соединения (I) составляют 2 мг/день, 4 мг/день, включая 2 мг дважды в день, и 8 мг/день, включая 4 мг дважды в день. Подходящие дозировки, включая единичные дозировки инсулинсенсибилизирующего вещества или средства, стимулирующего секрецию инсулина, такого как сульфонилмочевина,включают известные дозировки, включая стандартные дозы для этих соединений, как описано или упоминается в стандартных справочникахрекомендациях, таких как British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical SciencePress) (например, см. стр. 341 31-го Издания и страницы, цитируемые там) или в вышеупомянутых публикациях. Таким образом, типичная суточная доза глибенкламида находится в диапазоне от 2,5 до 20 мг, например, 10 мг дважды в день или 20 мг один раз в день; типичная суточная доза глипизида находится в диапазоне от 2,5 до 40 мг; типичная суточная доза гликлазида находится в диапазоне от 40 до 320 мг; типичная суточная доза толазамида находится в диапазоне от 100 до 1000 мг; типичная суточная доза толбутамида находится в диапазоне от 1000 до 3000 мг; типичная суточная доза хлорпропамида находится в диапазоне от 100 до 500 мг; и типичная суточная доза глихидона находится в диапазоне от 15 до 180 мг. Пример лечения по изобретению включает прием 4 мг Соединения (I), например, принимаемого по 2 мг дважды в день, и 20 мг глибенкламида, например, принимаемого по 10 мг дважды в день. Репаглинид можно принимать в количествах, обычно в диапазоне от 0,5 до 4 мг и обычно с приемом пищи, вплоть до типичной максимальной суточной дозы 16 мг в день. Твердые композиции для перорального применения можно получить с помощью обычных способов смешения, наполнения или таблетирования. Можно использовать повторные операции смешения, чтобы распределить активное средство по всему объему композиций, в которых используют большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, являются обычными в данной области техники. Таблетки могут быть покрыты согласно способам, известным в обычной фармацевтической практике, в частности энтерорастворимым покрытием. Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, эмульсий, сиропов,или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой 8 или другим подходящим растворителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать стандартные добавки, такие как суспендирующие средства, например, сорбит, сироп, метилцеллюлоза, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза,карбоксиметилцеллюлоза,гель стеарата алюминия, гидрированные пищевые жиры; эмульгаторы, например, лецитин, моноолеат сорбитана, или камедь; неводные растворители (которые могут включать пищевые масла), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина,пропиленгликоля, или этилового спирта; консерванты, например, метил- или пропил-пгидроксибензоат или сорбиновая кислота; и,если требуется, обычные ароматизирующие вещества или красители. Для парентерального введения, жидкие стандартные лекарственные формы получают,используя соединения и стерильный растворитель, и, в зависимости от используемой концентрации, соединение может быть либо суспендировано, либо растворено в растворителе. При получении растворов соединение может быть растворено в воде для инъекции и стерилизовано через фильтр перед наполнением в подходящий флакон или ампулу и герметизацией. Преимущественно могут быть растворены в растворителе адъюванты, такие как местный анестетик, консервант и буферирующий агент. Чтобы повысить стабильность, композицию можно заморозить после наполнения в флакон и воду удалить под вакуумом. Парентеральные суспензии получают, в основном, тем же самым способом, за исключением того, что соединение (I) суспендируют в растворителе вместо его растворения в нем, и стерилизация не может выполняться фильтрацией. Композиции могут содержать от 0,1 до 99%, по массе, предпочтительно 10-60% по массе активного вещества, в зависимости от способа введения. Композиция, при необходимости, может быть в форме упаковки, сопровождаемой письменными или печатными инструкциями по использованию. Композиции получают и составляют согласно обычным способам, таким как раскрыты в стандартных справочниках-рекомендациях,таких как British and US Pharmacopoeias,Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra PharmacopoeiaHill Books) или в вышеупомянутых публикациях. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию,включающую инсулинсенсибилизирующее вещество, такое как соединение (I), особенно от 2 до 12 мг его, средство, стимулирующее секрецию инсулина, и фармацевтически приемлемый носитель для него, для использования в качестве активного терапевтического вещества. В частности, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую инсулинсенсибилизирующее вещество, такое как соединение (I), особенно от 2 до 12 мг его, средство, стимулирующее секрецию инсулина, и фармацевтически приемлемый носитель, для использования в лечении сахарного диабета, в частности диабета типа II, и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом. Диапазон от 2 до 4 мг включает диапазон от 2,1 до 4, от 2,2 до 4, от 2,3 до 4, от 2,4 до 4, от 2,5 до 4, от 2,6 до 4, от 2,7 до 4, от 2,8 до 4, от 2,9 до 4 или от 3 до 4 мг. Диапазон от 4 до 8 мг включает диапазон от 4,1 до 8, от 4,2 до 8, от 4,3 до 8, от 4,4 до 8, от 4,5 до 8, от 4,6 до 8, от 4,7 до 8, от 4,8 до 8, от 4,9 до 8, от 5 до 8, от 6 до 8 или от 7 до 8 мг. Диапазон от 8 до 12 мг включает диапазон от 8,1 до 12, от 8,2 до 12, от 8,3 до 12, от 8,4 до 12, от 8,5 до 12, от 8,6 до 12, от 8,7 до 12, от 8,8 до 12, от 8,9 до 12, от 9 до 12, от 10 до 12 или от 11 до 12 мг. Не было обнаружено никаких вредных токсикологических действий для композиций или способов изобретения в вышеупомянутых диапазонах дозировки. Следующий пример иллюстрирует изобретение, но никоим образом не ограничивает его. Композиции А. Получение концентрата. Приблизительно две трети моногидрата лактозы пропускают через подходящее сито и смешивают с измельченной малеатной солью соединения(I). Натрия гликоляткрахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и оставшуюся лактозу пропускают через подходящее сито и добавляют в смесь. Затем смешивание продолжают. Затем полученную смесь подвергают влажному гранулированию с очищенной водой. Затем влажные гранулы просеивают, сушат на сушилке с кипящим слоем, и высушенные гранулы пропускают через дополнительное сито и, наконец,гомогенизируют.% Состав гранулированного концентрата Ингредиент Количество (%) Измельченное соединение (I) в виде ма 13,25 (чистая леатной соли малеатная соль) Натрия гликоляткрахмал 5,00 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 5,00 Микрокристаллическая целлюлоза 20,00 Моногидрат лактозы, стандартного качества до 100 Очищенная вода удалена во время обработки В. Приготовление таблеток из концентрата. Вышеупомянутые гранулы помещают в барабанный смеситель. Приблизительно две трети лактозы просеивают и добавляют в смеситель. Микрокристаллическую целлюлозу, глико 10 ляткрахмал натрия, стеарат магния и оставшуюся лактозу просеивают и добавляют в смеситель и смесь вместе перемешивают. Затем полученную смесь прессуют на роторном прессе для таблетирования до заданной массы 150 мг для 1, 2 и 4 мг таблеток и до заданной массы 300 мг для 8 мг таблеток. Затем ядра таблеток переносят в машину для нанесения покрытий на таблетки, предварительно нагревают теплым воздухом (приблизительно 65 С) и наносят пленку до тех пор, пока вес таблетки не увеличится на от 2,0 до 3,5%. Количество (мг на таблетку) Состав таблетки 1,0 мг 2,0 мг 4,0 мг 8,0 мг Активный ингредиент: гранулы концентрата малеата 10,00 20,00 40,00 80,00 соединения (I) Другие ингредиенты Натрия пликолят крахмал 6,96 6,46 5,46 10,92 Микрокристаллическая 27,85 25,85 21,85 43,70 целлюлоза Моногидрат лактозы 104,44 96,94 81,94 163,88 Стеарат магния 0,75 0,75 0,75 1,50 Суммарная масса ядра таб 150,0 150,0 150,0 300,0 летки Материал водного пленоч 4,5 4,5 4,5 9,0 ного покрытия Суммарная масса таблетки 154,5 154,5 154,5 309,0 с пленочным покрытием ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения сахарного диабета и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом, у млекопитающего, с положительным эффектом по гликемическому контролю и без наблюдаемых неблагоприятных эффектов, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, от 2 до 12 мг в день 5-[4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4 диона (соединение I), или его фармацевтически приемлемой соли, и сульфонилмочевины. 2. Способ по п.1, где сульфонилмочевина представляет собой глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид или толбутамид. 3. Способ по п.1 или 2, где сульфонилмочевина представляет собой глимепирид. 4. Способ по любому из пп.1-3, который включает введение от 2 до 4, или от 4 до 8, или от 8 до 12 мг соединения (I). 5. Способ по любому из пп.1-4, который включает введение от 2 до 4 мг соединения (I). 6. Способ по любому из пп.1-4, который включает введение от 4 до 8 мг соединения (I). 7. Способ по любому из пп.1-4, который включает введение от 8 до 12 мг соединения (I). 8. Способ по любому из пп.1-4, который включает введение 2 мг соединения (I). 9. Способ по любому из пп.1-4, который включает введение 4 мг соединения (I). 10. Способ по любому из пп.1-4, который включает введение 8 мг соединения (I).
МПК / Метки
МПК: A61K 31/64, A61P 3/10
Метки: тиазолидиндионом, диабета, сульфонилмочевиной, лечение
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/6-3025-lechenie-diabeta-tiazolidindionom-i-sulfonilmochevinojj.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Лечение диабета тиазолидиндионом и сульфонилмочевиной</a>
Предыдущий патент: Способ получения метионина
Следующий патент: Ингибиторы синтазы оксида азота