Пероральная ветеринарная композиция, ее применение в лечении и способ лечения путем ее введения

ПЕРОРАЛЬНАЯ ВЕТЕРИНАРНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПУТЕМ ЕЕ ВВЕДЕНИЯ Согласно данному изобретению предложена пероральная ветеринарная композиция, содержащая физиологически приемлемую гелеобразную эмульсию типа масло-в-воде, аттрактант,представляющий собой корригент, придающий вкус мяса цыпленка, говядины, свинины, ягненка,кролика или рыбы, и ветеринарное лекарственное средство, где водная фаза гелеобразной эмульсии типа масло-в-воде содержит физиологически приемлемый гелеобразующий агент, выбранный из желатина, альгината, каррагинана и пектина. Также предложено применение указанной композиции в лечении субъекта-млекопитающего, не являющегося человеком, и способ его лечения путем перорального введения указанной композиции.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: АЙАНДА ГРУП АС (NO) Данное изобретение относится к фармацевтическим и нутрицевтическим композициям для перорального введения животным, не являющимся людьми, в частности млекопитающим, более конкретно домашним животным, особенно плотоядным домашним животным, например собакам и кошкам. Пероральные ветеринарные лекарственные средства обычно представляют в тех же формах, что и пероральные лекарственные средства для людей, т.е. в форме таблеток. Многие животные, однако, очень умело избегают приема таблеток, даже когда они замаскированы в их корме. Кроме того, домашние животные часто страдают от заболеваний, связанных с недостатком в пище липидов и витаминов. Это может служить причиной заболевания тонкого кишечника или экзокринной панкреатической недостаточности (EPI), которые можно лечить путем предоставления пищевого рациона, обогащенного легкоусваиваемыми жирами, дополненного питательными панкреатическими экстрактами и витаминами. EPI, которая чаще встречается у собак, чем у кошек, часто обусловлена панкреатической ацинарной атрофией у собак и панкреатитом у кошек. С нарушением усвоения жира также связано нарушение усвоения жирорастворимых витаминов. Авторы изобретения обнаружили, что пероральное введение лекарственных средств (фармацевтических средств) или пищевых добавок (нутрицевтических средств), таких как витамины, минералы, липиды и пищеварительные ферменты, можно облегчить путем представления фармацевтической или нутрицевтической композиции в форме физиологически приемлемой гелеобразной эмульсии типа масло-вводе. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что усвоение липидных питательных веществ из таких композиций в форме таких гелеобразных эмульсий выше, чем из заполненных липидами капсул. За счет их более похожей на пищу текстуры и предпочтительно усиливающих вкус и запах аттрактантов можно снизить или исключить случаи отказа употреблять их. Таким образом, согласно одному из аспектов изобретения предложена пероральная ветеринарная композиция, содержащая физиологически приемлемую гелеобразную эмульсию типа масло-в-воде, аттрактант, представляющий собой корригент, придающий вкус мяса цыпленка, говядины, свинины, ягненка, кролика или рыбы, и ветеринарное лекарственное средство, где водная фаза гелеобразной эмульсии типа масло-в-воде содержит физиологически приемлемый гелеобразующий агент, выбранный из желатина, альгината, каррагинана и пектина. Согласно еще одному аспекту изобретения предложено применение пероральной ветеринарной композиции, содержащей физиологически приемлемую гелеобразную эмульсию типа масло-в-воде, аттрактант, представляющий собой корригент, придающий вкус мяса цыпленка, говядины, свинины, ягненка, кролика или рыбы, и ветеринарное лекарственное средство, где водная фаза гелеобразной эмульсии типа масло-в-воде содержит физиологически приемлемый гелеобразующий агент, выбранный из желатина, альгината, каррагинана и пектина, в лечении субъекта-млекопитающего, не являющегося человеком, с целью лечения состояния, реагирующего на указанное ветеринарное лекарственное средство. Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ лечения субъекта-млекопитающего,не являющегося человеком, путем перорального введения указанному субъекту эффективного количества ветеринарного лекарственного средства, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство вводят в составе пероральной ветеринарной композиции, содержащей физиологически приемлемую гелеобразную эмульсию типа масло-в-воде, аттрактант, представляющий собой корригент, придающий вкус мяса цыпленка, говядины, свинины, ягненка, кролика или рыбы, и ветеринарное лекарственное средство, где водная фаза гелеобразной эмульсии типа масло-в-воде содержит физиологически приемлемый гелеобразующий агент, выбранный из желатина, альгината, каррагинана и пектина. Также в настоящем документе описан способ пополнения рациона субъекта-млекопитающего, не являющегося человеком, включающий пероральное введение указанному субъекту по меньшей мере одной добавки к рациону в физиологически приемлемой гелеобразной эмульсии типа масло-в-воде. Композиции по изобретению, используемые в способах по изобретению, содержат аттрактант, т.е. вещество, вкус или запах которого притягательны для животного-реципиента. В качестве аттрактанта используют корригент мяса цыпленка, говядины, свинины, ягненка, кролика или рыбы. В типичных случаях он будет представлять собой белковое и/или липидное вещество, или белковый гидролизат, или олигопептид. В тех случаях, когда животное-реципиент представляет собой животное из семейства кошачьих, подходящим аттрактантом является рыбий жир, например лососевый жир. Примеры питательных веществ, которые могут быть включены в композиции по изобретению,включают липиды (в частности триглицериды и фосфолипиды, обычно растительного или морского животного происхождения), витамины, минералы, фолиевую кислоту и пищеварительные ферменты, в частности пакреатические пищеварительные ферменты, например липазы, протеазы, амилазы или их комбинация. Ветеринарное лекарственное вещество может представлять собой любое ветеринарное лекарственное средство, подходящее для перорального введения. Лекарственное вещество может присутствовать в любой из двух фаз гелеобразной эмульсии, в водной или в масляной фазе, или в них обеих, например в растворенной или диспергированной форме. Лекарственное вещество обычно будет присутствовать в гелеобразной эмульсии в количестве, составляющем от 10 до 100 мас.% от традиционной пероральной суточной дозировки, в частности 50 или 100 мас.%. Примеры соответствующих лекарственных веществ включают антибиотики, противогрибковые средства, анальгетики, противогельминтные средства, противодиабетические средства, пероральные контрацептивы, гормоны, противовоспалительные лекарственные средства, сердечно-сосудистые лекарственные средства, антигистаминные средства, антидепрессанты и минералы, витамины и незаменимые жирные кислоты в форме триглицерида, моноацилглицерина, этилового сложного эфира, фосфолипида или в форме свободной жирной кислоты. Конкретные примеры соответствующих лекарственных веществ включают антибиотики, например пенициллин V, клоксациллин, диклоксациллин, амоксициллин, ампициллин, цефалексин, цефаклор, цефдинир, доксициклин, доксициклин, энрофлоксацин, окситетрациклин, азитромицин, эритромицин,клиндамицина пальмитат, триметоприм, сульфаметоксазол (SMO), гентамицин, метронидазол, амоксициллин/клавулановая кислота; противогрибковые средства, например полиен; противогрибковые средства, например амфотерицин В, нистатин, пимарицин, имидазолы, например клотримазол, миконазол, эконазол, кетаконазол, итраконазол, флуконазол, флуцитоцин и гризеофульвин; анальгетики, например морфин, буторфанол, гидроморфон, оксикодон; противоглистные средства; кламоксихин, дихлорофен,ивермектин, мильбемицина оксим, поназурил, мебендазол, флубендазол, фенбендазол, фебантел, пирантела тартрат, морантел, пиперазин; противодиабетические средства, например глипизид; контрацептивы,например мегестрола ацетат, миболерон, пролигестон, медроксипрогестерона ацетат; гормоны, например глюкокортикоиды, тироидные гормоны, прогестероны, половые гормоны, мелатонин; противовоспалительные лекарственные средства, например фирококсиб, мелоксикам, карпрофен, кетопрофен, этодолак,аспирин; сердечно-сосудистые лекарственные средства, например дигоксин, дигитоксин, амринон, милринон, пимобендан, эналаприл, лизиноприл, беназеприл, гидралазин, амлодипин; антигистамины, например дифенгидрамин, гидроксизин, хлорфенирамин, ципрогептадин, терфенадин, клемастин, тримепразин; антидепрессанты, такие как SSRI (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина); флуоксетин, пароксетин, цертралин, циталопрам; минералы и витамины, например цинк, кальций, ретинилпальмитат, жирорастворимые витамины (A, D, Е, К) и водорастворимые витамины (В-комплекс, С, фолат и др.) и незаменимые жирные кислоты, например омега-3 жирные кислоты. Композиции по изобретению в форме гелеобразных эмульсий предпочтительно будут находиться в стандартной дозированной форме, причем каждая стандартная дозированная форма будет иметь массу от 50 до 5000 мг, особенно от 100 до 3000 мг, в частности от 400 до 2000 мг, более конкретно от 600 до 1500 мг. Несмотря на то, что композиции могут иметь покрытие, например, как описано в WO 2007/085835,предпочтительно стандартные дозированные формы композиции по изобретению не будут иметь покрытия, т.е. не будут находиться внутри капсулы или оболочки-покрытия, чтобы животное-реципиент сразу ощущало аттрактант. Соответственно, чтобы избежать потери воды при хранении, дозированные формы для удобства будут упакованы индивидуально, например в обертки из фольги или в блистеры блистерной упаковки. Если покрытие используется, то оно предпочтительно представляет собой желатиновое покрытие. Его можно наносить до или после застывания эмульсии. Помимо уже упомянутых компонентов композиции по изобретению возможно могут содержать рН-модификаторы, сахара или другие углеводы, модификаторы вязкости и красящие вещества. Масляная фаза эмульсии типа масло-в-воде может представлять собой любой физиологически приемлемый липид, например свободные жирные кислоты (или их соли), сложные эфиры жирных кислот,такие как моно-, ди- и триглицериды и фосфолипиды, например растительные масла или животные жиры, в частности растительные масла и жиры морских животных. В частности, предпочтительно использовать масло с высоким содержанием омега-3, омега-6 или омега-9 незаменимых жирных кислот, особенно омега-3 незаменимых жирных кислот, более конкретно ЕРА и DHA. В этом случае масляная фаза сама представляет собой мощный биодоступный источник пищевых липидов. Особенно предпочтительно для облегчения всасывания незаменимых жирных кислот из кишечника масляная фаза содержит свободные незаменимые жирные кислоты (или их физиологически приемлемые соли) и/или моноацилглицериды незаменимых жирных кислот. Примеры омега-3 кислот включают а-линоленовую кислоту (ALA), стеаридоновую кислоту (SDA),эйкозатриеновую кислоту (ЕТЕ), эйкозатетраеновую кислоту (ЕТА), эйкозапентаеновую кислоту (ЕРА),докозапентаеновую кислоту (DPA), докозагексаеновую кислоту (DHA), тетракозапентаеновую кислоту и тетракозагексаеновую кислоту. Примеры омега-6 кислот включают линолевую кислоту, гаммалиноленовую кислоту, эйкозадиеновую кислоту, дигомо-гамма-линоленовую кислоту (DGLA), арахидоновую кислоту (АА), докозадиеновую кислоту, адреновую кислоту, докозапентаеновую кислоту и календовую кислоту. Примеры омега-9 кислот включают олеиновую кислоту, эйкозеновую кислоту, мидовую кислоту, эруковую кислоту и ацетэруковую кислоту. Незаменимые жирные кислоты могут составлять часть масляной фазы или всю масляную фазу в гелеобразной эмульсии, предпочтительно по меньшей мере 10 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 50 мас.%, в частности по меньшей мере 80 мас.% этой фазы. Их можно использовать в виде индивидуальных соединений или в виде смесей соединений, например масел растительного или морского проис-2 025058 хождения. Когда используют свободную жирную кислоту, она предпочтительно полностью или частично находится в форме соли, и предпочтительно содержание незаменимой жирной кислоты в масляной фазе составляет от 5 до 75 мас.%, в частности от 10 до 35 мас.%. Крайне неожиданным является то, что мыльный привкус свободной жирной кислоты маскируется в результате представления композиции в форме гелеобразной эмульсии типа масло-в-воде. В случае использования свободных жирных кислот или их солей особенно предпочтительно использовать их совместно с моноацилглицеридами или диацилглицеридами, чтобы молярное соотношение свободной жирной кислоты и моноацилглицерида составляло примерно 2:1, например от 1,9:1 до 2,1:1, или молярное соотношение свободной жирной кислоты и диацилглицерида составляло примерно 1:1, например от 0,9:1 до 1,1:1. Масляная фаза эмульсии типа масло-в-воде может также содержать солюбилизаторы для увеличения растворимости лекарственного вещества в масляной фазе. Подходящие солюбилизаторы известны специалисту в данной области и включают Chremophor EL, касторовое масло, Tween 80, Solutol HS15,Lutrol и Olestra. Водная фаза гелеобразной эмульсии будет содержать воду и физиологически приемлемый гелеобразующий агент, выбранный из желатина, альгината, каррагинана или пектина. Такие гелеобразующие агенты и их гелеобразующие свойства общеизвестны (см., например, Phillips GO and Williams PA (Eds.)Handbook of Hydrocolloids, Woodhead Publishing, Cambridge (2000. Когда композиции по изобретению содержат ферменты, такие как, например, одна или более липаз, протеаз и амилаз, тогда гелеобразующий агент предпочтительно представляет собой пектин. Использование желатина является особенно предпочтительным для данного изобретения. Помимо воды и гелеобразующего агента водная фаза гелеобразной эмульсии может содержать другие водорастворимые компоненты, например витамины, минералы, рНмодификаторы, модификаторы вязкости, антиоксиданты, красители, корригенты, водорастворимые лекарственные вещества и т.д., по желанию. Особенно предпочтительно гелеобразные эмульсии содержат витамины и возможно также минералы. Примеры таких компонентов включают кальций, фолиевую кислоту, железо, витамин В 12 и другие витамины группы В и витамины A, D, Е, K и ретинилпальмитат. Желательно, чтобы их содержание составляло от 10 до 100% от рекомендованной суточной дозы. Если композиция содержит рыбий жир, то железо является менее предпочтительным из-за его потенциально оксидативного воздействия. Массовое соотношение липидной фазы и водной фазы в гелеобразных эмульсиях предпочтительно составляет от 1:19 до 3:1, особенно от 35:65 до 1:1, в частности от 2:3 до 1:1. Образование эмульсии может быть осуществлено общепринятыми методами, однако эмульгирование в атмосфере газа, не являющегося окислителем, например азота, является предпочтительным. Кроме того, компоненты эмульсии предпочтительно дегазируют перед эмульгированием, и весь технологический процесс получения и упаковки эмульсии предпочтительно осуществляют в атмосфере такого газа. Гелеобразные эмульсии по изобретению, применяемые согласно изобретению, могут быть получены, как описано в WO 2007/085835 и WO 2007/085840, а также в PCT/GB 2009/002404 и PCT/GB 2009/002406. Гелеобразные эмульсии могут быть, если желательно, более чем двухфазными. Так, эмульсия типа вода-в-масле может быть эмульгирована с водной фазой, содержащей гелеобразующий агент, с получением двойной эмульсии типа вода-в-масле-в-воде, или две эмульсии типа масло-в-воде с разными масляными фазами могут быть объединены и тщательно смешаны перед началом гелеобразования. Далее изобретение дополнительно иллюстрируется примерами, не ограничивающими объем изобретения. Пример 1. Базовая рецептура для ветеринарной лекарственной формы. Компоненты (мас.%): желатин - 7,5%; гуммиарабик - 3,5%; гидролизат рыбного белка - 0-22%; порошок куриного бульона - 0-22%; соль - 0-2%; корригент - 1%; красящее вещество - 0,5%; консерванты - 0-3%; масло - от 5 до 35%; вода - до 100%. Масло (например, растительное масло или масло морских животных) эмульгируют с водной фазой,содержащей желатин, гуммиарабик, белки, соль и консерванты, и эмульсию вливают аликвотами по 1,5 г в имеющие вытянутую форму ячейки ламинированной металлопластиковой блистерной пластины и оставляют застывать. Блистерную пластину термически запаивают листом металлопластиковой фольги. Пример 2. Нутрицевтическое средство с незаменимыми жирными кислотами для собак и кошек. Компоненты (мас.%): желатин - 7,5%; гуммиарабик - 3,5%; гидролизат рыбного белка - 0-22%; порошок куриного бульона - 0-22%; соль - 0-2%; корригент - 1%; красящее вещество - 0,5%; консерванты - 0-3%; триглицериды - 0-40%; сложные этиловые эфиры жирных кислот - 0-40%; свободные жирные кислоты - 0-40%; моноацилглицериды - 0-40%; фосфолипиды - 0-40%; вода - до 100%.В сумме не более 40%. Свободные жирные кислоты (например, омега-3 кислоты, в частности смесь DHA и ЕРА), сложные этиловые эфиры, триацилглицериды, фосфолипиды и/или моноацилглицериды поли- и мононенасыщенных жирных кислот эмульгируют в водной фазе, и эмульсию вливают аликвотами по 1,5 г в имеющие вытянутую форму ячейки ламинированной металлопластиковой блистерной пластины и оставляют застывать. Блистерную пластину термически запаивают листом металлопластиковой фольги. Пример 3. Нутрицевтическое средство с незаменимыми жирными кислотами и витаминами для собак и кошек. Компоненты (мас.%): желатин - 7,5%; гуммиарабик - 3,5%; гидролизат рыбного белка - 0-22%; порошок куриного бульона - 0-22%; соль - 0-2%; корригент - 1%; красящее вещество - 0,5%; консерванты - 0-3%; триглицериды - 0-40%; сложные этиловые эфиры жирных кислот - 0-40%; свободные жирные кислоты - 0-40%; моноацилглицериды - 0-40%; фосфолипиды - 0-40%; витамины - 0,01-1%; вода - до 100%.В сумме не более 40%. Свободные жирные кислоты (например, омега-3 кислоты, в частности смесь DHA и ЕРА), сложные этиловые эфиры, триацилглицериды, фосфолипиды и/или моноацилглицериды поли- и мононенасыщенных жирных кислот эмульгируют вместе с липидорастворимыми витаминами в водной фазе, и эмульсию вливают аликвотами по 1,5 г в имеющие вытянутую форму ячейки ламинированной металлопластиковой блистерной пластины и оставляют застывать. Блистерную пластину термически запаивают листом металлопластиковой фольги. Пример 4. Антибиотики для собак и кошек. Компоненты (мас.%): желатин - 7,5%; гуммиарабик - 3,5%; гидролизат рыбного белка - 0-22%; порошок куриного бульона - 0-22%; соль - 0-2%; корригент - 1%; красящее вещество - 0,5%; консерванты - 0-3%; масло - 5-35%; ципрофлоксацин - 180 мг/таблетка; вода - до 100%. Подходит для животного с массой тела 15 кг; для более мелких/менее тяжелых животных требуется корректировка. Масло (например, масла растений или морских животных) вместе с ципрофлоксацином эмульгируют в водной фазе, и эмульсию вливают аликвотами по 1,5 г в имеющие вытянутую форму ячейки ламинированной металлопластиковой блистерной пластины и оставляют застывать. Блистерную пластину термически запаивают листом металлопластиковой фольги. Пример 5. Противогрибковые средства для собак и кошек. Компоненты (мас.%): желатин - 7,5%; гуммиарабик - 3,5%; гидролизат рыбного белка - 0-22%; порошок куриного бульона - 0-22%; соль - 0-2%; корригент - 1%; красящее вещество - 0,5%; консерванты - 0-3%; масло - 5-35%; гризеофульвин - 375 мг; вода - до 100%.Подходит для животного с массой тела 15 кг; для более мелких/менее тяжелых животных требуется корректировка. Масло (например, растительное масло или масло морских животных) вместе с гризеофульвином эмульгируют в водной фазе, и эмульсию вливают аликвотами по 1,5 г в имеющие вытянутую форму ячейки ламинированной металлопластиковой блистерной пластины и оставляют застывать. Блистерную пластину термически запаивают листом металлопластиковой фольги. Пример 6. Нутрицевтическое средство с пищеварительным ферментом и питательными добавками для собак и кошек. Компоненты (мас.%): желатин - 7,5%; гуммиарабик - 3,5%; гидролизат рыбного белка - 0-22%; порошок куриного бульона - 0-22%; соль - 0-2%; корригент - 1%; красящее вещество - 0,5%; консерванты - 0-3%; триглицериды - 0-40%; сложные этиловые эфиры жирных кислот - 0-40%; свободные жирные кислоты - 0-40%; моноацилглицериды - 0-40%; фосфолипиды - 0-40%; витамины - 0,01-1%; панкреатическая липаза - 10000 ед.; вода - до 100%.В сумме не более 40%. Свободные жирные кислоты (например, омега-3 кислоты, в частности смесь DHA и ЕРА), сложные этиловые эфиры, триацилглицериды, фосфолипиды и/или моноацилглицериды поли- и мононенасыщенных жирных кислот эмульгируют вместе с липидорастворимыми витаминами в водной фазе, содержащей панкреатическую липазу, и эмульсию вливают аликвотами по 1,5 г в имеющие вытянутую форму ячейки ламинированной металлопластиковой блистерной пластины и оставляют застывать. Блистерную пластину термически запаивают листом металлопластиковой фольги. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Пероральная ветеринарная композиция, содержащая физиологически приемлемую гелеобразную эмульсию типа масло-в-воде, аттрактант, представляющий собой корригент, придающий вкус мяса цыпленка, говядины, свинины, ягненка, кролика или рыбы, и ветеринарное лекарственное средство, где водная фаза гелеобразной эмульсии типа масло-в-воде содержит физиологически приемлемый гелеобразующий агент, выбранный из желатина, альгината, каррагинана и пектина. 2. Композиция по п.1, содержащая пищеварительный фермент. 3. Композиция по любому из пп.1 и 2, содержащая белковый гидролизат. 4. Композиция по любому из пп.1-3, содержащая корригент, придающий вкус лососины. 5. Композиция по любому из пп.1-4, где масляная фаза указанной эмульсии содержит омега-3 жирную кислоту или ее сложный эфир или соль. 6. Применение пероральной ветеринарной композиции по п.1, содержащей ветеринарное лекарственное средство, в лечении субъекта-млекопитающего, не являющегося человеком, для лечения состояния, реагирующего на указанное ветеринарное лекарственное средство. 7. Способ лечения субъекта-млекопитающего, не являющегося человеком, путем перорального введения указанному субъекту эффективного количества ветеринарного лекарственного средства, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство вводят в составе пероральной ветеринарной композиции по п.1. 8. Способ по п.7, представляющий собой способ лечения заболевания тонкого кишечника или экзокринной панкреатической недостаточности.