Способ получения алкил 2-алкоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутиратов

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛ 2-АЛКОКСИМЕТИЛЕН-4,4-ДИФТОР-3 ОКСОБУТИРАТОВ Способ получения алкил 2-алкоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутирата формулы (VI) где R представляет собой метил или этил, из неочищенных реакционных смесей алкил 4,4-дифторацетоацетатов (I) характеризуемый тем, что включает а) изначальную загрузку двух компонентов алкил ацетата (II)RO М алкоксид (III),где М представляет собой ион лития, натрия или калия, в виде третьего компонента в смесь (II) и (IV) с образованием енолята формулы (V) б) высвобождение соответствующего алкил 4,4-дифторацетоацетата формулы (I) из енолята (V) с помощью кислоты, с исключением воды или в присутствии небольшого количества воды, причем под небольшим количеством воды подразумевает количество от приблизительно 0,5 до 5 г воды на 1 моль используемого алкил дифторацетата (IV), в) удаление образованной соли из катиона М и аниона кислоты в виде твердого вещества и г) превращение (I) без выделения из неочищенной реакционной смеси в алкил 2-алкоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутират формулы (VI) и применение (VI) для получения 1-метил-3-дифторметилпиразол-3-илкарбоксиатов (VII) Настоящее изобретение относится к способу получения алкил 2-алкоксиметилен-4,4-дифтор-3 оксобутиратов формулы (VI) где R представляет собой метил или этил,из неочищенных реакционных смесей алкил 4,4-дифторацетоацетатов формулы (I) Что касается приготовления (I), где R представляет собой этил, Y. Desirant, Bulletin de la SocieteChim. Belg. 39 (1930), описана реакция суспензии этилата натрия в сухом эфире сначала с этилдифторацетатом, затем с этилацетатом и высвобождение этил 4,4-дифторацетоацетата из образованного енолята с помощью 10% водной серной кислоты. Для этого процесса, в наилучшем случае, описан выход 65%. Тем не менее, этот способ не очень пригоден для получения в промышленном масштабе алкил 2 алкоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутиратов (VI), так как выходы для продуктов алкил 4,4 дифторацетоацетатов (I) являются неудовлетворительными (вследствие того, что некоторое количество продукта теряется при очистке путем перегонки) и время реакций 5 дней является недопустимо длительным. Кроме того, обработка простого эфира, который используется в качестве растворителя, может быть неблагоприятной, поскольку его чрезвычайно низкая точка кипения требует сложных измерений для предотвращения потерь за счет испарения. Кроме того, этот растворитель имеет склонность к образованию перекисей, в связи с этим необходимо предпринимать надлежащие меры безопасности. Другие способы для приготовления алкил 4,4-дифторацетоацетатов, описанные в литературе, имеют недостатки, которые основываются на их дороговизне и/или сложности промышленного использования, поскольку используют гидрид натрия или диизопропиламид лития (ср. МсВее и др., J. Am. Chem.Soc., 75, 3152-3153 (1952) и S. Jagodzinska и др., Tetrahedron 63, 2042-2046 (2007, или реакцию осуществляют в дополнительном растворителе (WO 2007/115766, пример Н 1). Способ получения этил 2-этоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутирата описан в WO 2005/123690(с. 21, абзац 2). Однако соединение-предшественник этил 4,4-дифторацетоацетат получают в соответствии с другим методом и очищают путем перегонки перед дальнейшим превращением. Тем не менее, эти высокие температуре оказывают неблагоприятное влияние на выход этил 2-этоксиметилен-4,4-дифтор-3 оксобутирата. Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение промышленно простого способа получения алкил 2-алкоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутиратов (VI). Следовательно, было обнаружено, что алкил 2-алкоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутираты (VI) с высокими выходами получают из неочищенных реакционных смесей алкил 4,4-дифторацетоацетатов (I) при этом способ его получения включает: а) изначальную загрузку двух компонентов алкил ацетата (II)RO М алкоксид (III),где М представляет собой ион лития, натрия или калия,в виде третьего компонента в смесь (II) и (IV) с образованием енолята формулы (V) б) высвобождение соответствующего алкил 4,4-дифторацетоацетата формулы (I) из енолята (V) с помощью кислоты, с исключением воды или в присутствии небольшого количества воды, причем под небольшим количеством воды подразумевается количество от приблизительно 0,5 до 5 г воды на 1 моль используемого алкил дифторацетата (IV); в) удаление образованной соли из катиона М и аниона кислоты в виде твердого вещества и г) превращение (I) без выделения из неочищенной реакционной смеси в алкил 2-алкоксиметилен 4,4-дифтор-3-оксобутират формулы (VI). Исходные соединения (II), (III) и (IV) являются коммерчески доступными или могут быть получены способом, известным per se. Предпочтительно алкил ацетат (II) и алкил дифторацетат (IV) загружают изначально и алкоксид(III) дозируют туда. Количество алкил ацетата (II) является таким, чтобы реакционная смесь с алкоксидом (III) и алкил дифторацетатом (IV) либо приводила к образованию легко перемешиваемой суспензии, либо становилась гомогенной. Благоприятно, молярное отношение алкил ацетата (II) к алкоксиду (III) составляет от 0,8:1 до 10:1, в особенности от 2:1 до 4:1, более предпочтительно от 2,3:1 до 3:1. Молярное отношение алкил дифторацетата (IV) к алкил ацетату (II) предпочтительно составляет от 1:0,8 до 1:20, в особенности от 1:2 до 1:3. Дозированное добавление (II), (III) и (IV) обычно осуществляют в течение от 0,1 до 20 ч, в особенности от 0,5 до 5 ч, более предпочтительно от 0,5 до 3 ч. Температура реакции для стадии реакции а) обычно составляет от -20 С вплоть до точки кипения реакционной смеси, в особенности от 0 до 70 С. Реакцию можно осуществлять при стандартном давлении или при незначительно повышенном или пониженном давлении. Обычно, применяют стандартное давление. Алкил 4,4-дифторацетоацетат (I) высвобождают из енолята (V) в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, бромистый водород, йодистый водород, серная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота, предпочтительной является соляная кислота, в частности газообразная соляная кислота. В соответствии с настоящим изобретением высвобождение алкил 4,4-дифторацетоацетата (I) из енолята (V) осуществляют в безводной кислоте или в кислоте только с небольшим количеством воды. Под небольшим количеством воды подразумевается количество от приблизительно 0,5 до 5 г воды на 1 моль используемого алкил дифторацетата (IV). В этой процедуре может являться благоприятным удаление неорганической соли, образованной из катиона М и аниона кислоты при осуществлении нейтрализации перед дальнейшей обработкой I), например с помощью методов фильтрации. Что касается фильтрации соли, то особенно благоприятной процедурой является осуществление в присутствии небольшого количества воды (например, когда вводят HCl газ или когда используют кислоту с небольшим количеством воды, такую как конц. серная кислота). Обычно это приводит к существенному уменьшению времени фильтрации, что может быть чрезвычайно благоприятным при осуществлении процедуры в промышленном масштабе. Тем не менее, больших количеств воды следует избегать, если не предусмотрено последующее удаление водной фазы, поскольку вода будет вызывать сложности при превращении (I) в (VI) или будет приводить к повышенному израсходованию исходных материалов (ортоэфира и ангидрида). Само количество кислоты не является особенно важным. В целом, используют от 0,7 до 5 моль кислоты на моль используемого алкоксида (III), предпочтительно от 0,8 до 2 моль кислоты на моль (III),более предпочтительно от 0,9 до 1,3 моль кислоты на моль (III). Высвобождение (I) из (V) с помощью кислоты (стадия б обычно осуществляют при температуре от -10 до 50 С, в особенности от 5 до 30 С, и при стандартном давлении или незначительно повышенном давлении, вплоть до приблизительно 3 бар. В соответствии со способом согласно настоящему изобретению алкил 4,4-дифторацетоацетат (I), в алкил ацетате (II) после удаления неорганической соли и без очистки, подвергают прямой реакции с ортоэфиром (HC(OR)3) и уксусным ангидридом с получением алкил 2-алкоксиметилен-4,4-дифтор-3 оксобутирата (VI) Превращение (I) в алкил 2-алкоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутират (VI) обычно осуществляют при температуре от 25 до 150 С и при стандартном давлении или незначительно повышенном давлении вплоть до приблизительно 3 бар, в особенности при температуре от 90 до 115 С и стандартном давлении. Молярное отношение ортоэфира к алкил 4,4-дифторацетоацетату (I) составляет предпочтительно от 1:1 до 3:1, в особенности от 1,5:1 до 1,9:1. При расчете количества уксусного ангидрида, необходимого для полного превращения, дополнительно необходимо учитывать спирт, образованный из алкоксида (III). Обычно, количество уксусного ангидрида составляет от 2 до 8 моль на 1 моль алкил 4,4 дифторацетоацетата (I). Продукты процесса (VI) являются ценными промежуточными соединениями для приготовления 1 метил-3-дифторметилпиразол-4-илкарбоксилатов (VII) которые получают, например, путем циклизации (VI) с метилгидразином (см. US 5093347, пример 1). 1-Метил-3-дифторметилпиразол-4-илкарбоксилаты, в свою очередь, являются важными исходными веществами для получения фунгицидно активных пиразол-4-илкарбоксамидов. Иллюстративные примеры. Пример 1. а) Этил 4,4-дифторацетоацетат (высвобождали из енолята с газообразной соляной кислотой в присутствии небольшого количества воды). 733,1 г (8,32 моль) этилацетата и 397,6 г (3,2 моль) этил дифторацетата (99,9%) изначально загружали при 25C и 238,7 г (3,437 моль) этилата натрия (98%) дозировали при температуре от 25 до 65C при перемешивании в течение 1,3 ч. После этого реакционную смесь перемешивали при 65C дополнительно в течение 2 ч и затем охлаждали до 25C. К полученному раствору добавляли 8 г (0,444 моль) воды. Затем при температуре от 25 до 31C 160,5 г (4,40 моль) HCl газ вводили в течение 2 ч, при этом образовывалась суспензия (осаждение хлорида натрия). После этого небольшое количество (133,2 г) низкокипящих соединений (133,2 г; этанол, этилацетат; избыток HCI) удаляли путем перегонки (внутренняя температура: 25-34C; давление: 150 мбар). Осажденный хлорид натрия отфильтровывали и твердое вещество четыре раза промывали с помощью 360 г этилацетата. Полученный фильтрат (2171 г) содержал 22,6% по весу ценного желательного продукта (ГХ анализ,количественное определение с внутренним стандартом). Выход, на основании используемого этил дифторацетата, составил 92,4%. б) Превращение этил 4,4-дифторацетоацетата в этил 2-этоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутират. 2274,9 г уксусного ангидрида (22,08 моль) изначально загружали в перемешиваемый сосуд и нагревали до 110C. В течение 2 ч дозировали параллельно 2171 г раствор этил 4,4-дифторацетоацетата из примера синтеза 1 а) (22,6% раствор в этаноле/этилацетате) и 822,7 г (5,44 моль) триэтил ортоформиата(98%). После введения приблизительно в течение получаса начинали нагревание в колбе с обратным холодильником. После окончания дозированного добавления внутренняя температура составляла 95C. Смесь перемешивали при температуре флегмы дополнительно в течение 7 ч и затем охлаждали до 25C. При давлении 150 мбар низкокипящие соединения (этилацетат, уксусную кислоту, уксусный ангидрид,триэтил ортоформиат) отгоняли при внутренней температуре 40-90C. Для завершения удаления давление снижали до 5 мбар при 90C и после этого дистилляционный осадок на дне перемешивали при 95C/5 мбар в течение 0,5 ч. Полученный при перегонке остаток (658,8 г) содержал 95,5% по весу желательного этил 2-этоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутирата. Это соответствовало суммарному выходу для двух стадий синтеза 88,5%, исходя из используемого этил дифторацетата, в примере осуществления 1 а). Пример 2. Этил 4,4-дифторацетоацетат (высвобождали из енолята с газообразной соляной кислотой). 141,2 г (1,6 моль) этилацетата изначально загружали при 25C и добавляли 45,9 г (0,66 моль) этилата натрия (98%) при перемешивании. После охлаждения суспензии до 5C дозировали 76,7 г (0,6 моль) этил дифторацетата (97%) при внутренней температуре при температуре от 5 до 13C в течение 2,83 ч. После этого реакционную смесь нагревали до 65C, перемешивали при этой температуре дополнительно в течение 2 ч и затем охлаждали до 20C (264,3 г раствора). При температуре от 21 до 31C 26,5 г (0,726 моль) HCl газа вводили в течение 30 мин, при этом образовывалась суспензия (осаждение хлорида натрия). К суспензии добавляли 51,2 г этилацетата и затем 21,2 г низкокипящих соединений отгоняли при внутренней температуре 31C и давлении 150 мбар (удаление избытка соляной кислоты). После добавления 5 г кизельгура (для фильтрации) осажденный хлорид натрия отфильтровывали и твердое вещество промывали этилацетатом. Полученный фильтрат (438 г) содержал 20,9% по весу ценного желательного продукта (ГХ анализ, количественное определение с внутренним стандартом). Выход (исходя из используемого этил дифторацетата) составил 91,9%. Пример 3. Этил 2-этоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутират. 427,8 г уксусного ангидрида (4,15 моль) изначально загружали в перемешиваемый сосуд и нагрева-3 019427 ли до 110C. В течение 2 ч дозировали 438 г неочищенного этил 4,4-дифторацетоацетата из примера синтеза 2 (20,9% раствор в этаноле/этилацетате) и 145,3 г (0,96 моль) триэтил ортоформиата параллельно. После введения приблизительно в течение получаса начинали нагревание в колбе с обратным холодильником при 106C. После окончания дозированного добавления внутренняя температура составляла 94C. Смесь перемешивали при температуре флегмы дополнительно в течение 6 ч и затем охлаждали до 25C. При давлении 150 мбар низкокипящие соединения (этилацетат, уксусную кислоту, уксусный ангидрид,триэтил ортоформиат) отгоняли при внутренней температуре 40-90C. Для завершения удаления давление снижали до 10 мбар при 90C, после этого дистилляционный осадок на дне перемешивали при 95C/10 мбар в течение 1 ч. Остаток после перегонки (125,7 г) содержал 89,7% по весу желательного этил 2-этоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутирата. Это соответствовало суммарному выходу для двух стадий синтеза 84,6%, исходя из используемого этил дифторацетата, в примере осуществления 2. Пример 4. Этил 4,4-дифторацетоацетат (высвобождали из енолята с метансульфоновой кислотой). 47,06 г (0,533 моль) этилацетата изначально загружали при 25C и добавляли 15,3 г (0,22 моль) этилата натрия (98%) при перемешивании. После охлаждения суспензии до 5C дозировали 25,6 г (0,2 моль) этил дифторацетата (97%) при внутренней температуре при температуре от 5 до 13C в течение 2,83 ч. После этого реакционную смесь нагревали до 65C, перемешивали при этой температуре дополнительно в течение 2 ч и затем охлаждали до 20C (88,1 г раствора). При температуре от 20 до 30C по каплям добавляли 21,2 г (0,22 моль) метансульфоновой кислоты в течение 40 мин, при этом образовывалась густая суспензия (осаждение метилсульфоната натрия). Для разведения суспензии добавляли 60 мл этилацетата. Твердое вещество отфильтровывали и два раза промывали этилацетатом. Фильтрат (209,2 г) содержал 13,9% по весу ценного желательного продукта (ГХ анализ: количественное определение с внутренним стандартом). Выход (исходя из используемого этил дифторацетата) составил 87,6%. Пример 5. Этил 4,4-дифторацетоацетат (высвобождали из енолята с серной кислотой (98%. 45,9 г (0,53 моль) этилацетата изначально загружали при 25C и добавляли 14,96 г (0,22 моль) этилата натрия (98%) при перемешивании. После охлаждения суспензии до 5C дозировали 24,9 г (0,2 моль) этил дифторацетата (99,88%) при внутренней температуре от 10 до 25C в течение 2,0 ч. После этого реакционную смесь нагревали до 65C, перемешивали при этой температуре дополнительно в течение 2 ч и затем охлаждали до 20C. 20,4 г (0,2 моль) серной кислоты (98%, содержащей 2% воды) дозировали в раствор (85,6 г) при температуре от 20 до 25C в течение 20 мин, при этом образовывалась густая суспензия (осаждение гидросульфата натрия). Осажденную соль также отфильтровывали и твердое вещество промывали этилацетатом. Фильтрат (166,1 г) содержал 19,1% по весу ценного желательного продукта (ГХ анализ, количественное определение с внутренним стандартом). Выход (исходя из используемого этил дифторацетата) составил 95,6%. Пример 6. Этил 4,4-дифторацетоацетат (высвобождали из енолята с муравьиной кислотой). 47,06 г (0,533 моль) этилацетата изначально загружали при 25C и добавляли 15,3 г (0,22 моль) этилата натрия (98%) при перемешивании. После охлаждения суспензии до 5C дозировали 25,6 г (0,2 моль) этил дифторацетата (97%) при внутренней температуре при температуре от 5 до 13C в течение 2,83 ч. После этого реакционную смесь нагревали до 65C, перемешивали при этой температуре дополнительно в течение 2 ч и затем охлаждали до 20C (88,1 г раствора). При температуре 20C по каплям добавляли 10,3 г (0,22 моль) муравьиной кислоты в течение 40 мин, при этом образовывалась суспензия (осаждение формиата натрия). Смесь перемешивали при 25C дополнительно в течение 1 ч. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали этилацетатом. Полученный фильтрат (160,6 г) содержал 18% по весу ценного желательного продукта (ГХ анализ,количественное определение с внутренним стандартом). Выход (исходя из используемого этил дифторацетата) составил 87,1%. Пример 7. Этил 4,4-дифторацетоацетат (высвобождали из енолята с газообразной соляной кислотой в присутствии небольшого количества воды). 137,8 г (1,56 моль) этилацетата изначально загружали при 25C и добавляли 44,9 г (0,65 моль) этилата натрия (98%) при перемешивании. После охлаждения суспензии до 5C дозировали 74,8 г (0,6 моль) этил дифторацетата (99,88%) при внутренней температуре от 10 до 25C в течение 2,0 ч. После этого реакционную смесь нагревали до 65C, перемешивали при этой температуре дополнительно в течение 2 ч и затем охлаждали до 20C (256,8 г раствора). К раствору добавляли 0,3 г воды (256,8 г) и затем 27,7 г (0,759 моль) HCl газа вносили при температуре от 21 до 31C в течение 30 мин, при этом образовывалась суспензия (осаждение хлорида натрия). К суспензии добавляли 22,1 г этилацетата и затем 14,2 г низкокипящих соединений (удаление избытка HCl) отгоняли при внутренней температуре 33C и давлении 150 мбар. Осажденный хлорид натрия отфильт-4 019427 ровывали и твердое вещество промывали этилацетатом. Полученный фильтрат (356,3 г) содержал 26,6% по весу ценного желательного продукта (ГХ анализ, количественное определение с внутренним стандартом). Выход (исходя из используемого этил дифторацетата) составил 94,6%. Пример 8. Этил 2-этоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутират. 365,2 г уксусного ангидрида (3,54 моль) изначально загружали в перемешиваемый сосуд и нагревали до 110C. В течение 2 ч дозировали 356,3 г неочищенного этил 4,4-дифторацетоацетата из примера синтеза 7 (26,5% раствор этил 4,4-дифторацетоацетата в этаноле/этилацетате) и 154,4 г (1,02 моль) триэтил ортоформиата параллельно. После введения приблизительно в течение получаса начинали нагревание в колбе с обратным холодильником при 106C. После окончания дозированного добавления внутренняя температура составляла 92C. Смесь перемешивали дополнительно в течение 5 ч при нагревании в колбе с обратным холодильником и затем охлаждали до 25C. При давлении 150 мбар низкокипящие соединения (этилацетат, уксусную кислоту, уксусный ангидрид, триэтил ортоформиат) отгоняли при внутренней температуре 40-90C. Для завершения удаления давление снижали до 5 мбар при 90C, после этого дистилляционный осадок на дне перемешивали при 95C/5 мбар в течение 1 ч. Полученный при перегонке остаток (127,5 г) содержал 90,7% по весу желательного этил 2-этоксиметилен-4,4-дифтор-3 оксобутирата. Это соответствовало суммарному выходу для двух стадий синтеза 86,6% (исходя из используемого этил дифторацетата в примере осуществления 7). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения алкил 2-алкоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутирата формулы (VI) где R представляет собой метил или этил,из неочищенных реакционных смесей алкил 4,4-дифторацетоацетатов (I) характеризуемый тем, что включает: а) изначальную загрузку двух компонентов алкил ацетата (II)RO М алкоксид (III),где М представляет собой ион лития, натрия или калия,в виде третьего компонента в смесь (II) и (IV) с образованием енолята формулы (V) б) высвобождение соответствующего алкил 4,4-дифторацетоацетата формулы (I) из енолята (V) с помощью кислоты, с исключением воды или в присутствии небольшого количества воды, причем под небольшим количеством воды подразумевается количество от приблизительно 0,5 до 5 г воды на 1 моль используемого алкил дифторацетата (IV); в) удаление образованной соли из катиона М и аниона кислоты в виде твердого вещества и г) превращение (I) без выделения из неочищенной реакционной смеси в алкил 2-алкоксиметилен 4,4-дифтор-3-оксобутират формулы (VI). 2. Способ в соответствии с п.1, где кислота, которую используют для высвобождения (I) из (V) на стадии способа б), представляет собой соляную кислоту, бромистый водород, йодистый водород, серную, муравьиную, уксусную, щавелевую, лимонную, метансульфоновую или п-толуолсульфоновую кислоты. 3. Способ в соответствии с п.1 или 2, где высвобождение (I) из (V) на стадии способа б) осуществляют в присутствии небольшого количества воды. 4. Способ в соответствии с п.1 или 2, где молярное отношение алкил ацетата (II) к алкоголяту (III) составляет от 0,8:1 до 10:1. 5. Способ в соответствии с п.1 или 2, где молярное отношение алкил дифторацетата (IV) к алкил ацетату (II) составляет от 1:0,8 до 1:20. 6. Способ в соответствии с п.1 или 2, где молярное отношение алкоголята (III) к кислоте составляет от 1:0,7 до 1:5. 7. Способ в соответствии с п.1 или 2, где температура реакции для реакции (II), (III) и (IV) составляет от -20 вплоть до 70C. 8. Способ получения 1-метил-3-дифторметилпиразол-3-илкарбоксилатов формулы (VII) где R представляет собой метил или этил,который включает циклизацию алкил 2-алкоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутирата (VI) с метилгидразином, причем алкил 2-алкоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутират формулы (VI) где R представляет собой метил или этил,получен из неочищенных реакционных смесей алкил 4,4-дифторацетоацетатов (I) и включает: а) изначальную загрузку двух компонентов алкил ацетата (II)RO М алкоксид (III),где М представляет собой ион лития, натрия или калия,в виде третьего компонента в смесь (II) и (IV) с образованием енолята формулы (V) б) высвобождение соответствующего алкил 4,4-дифторацетоацетата формулы (I) из енолята (V) с помощью кислоты с исключением воды или в присутствии небольшого количества воды, причем под небольшим количеством воды подразумевает количество от приблизительно 0,5 до 5 г воды на 1 моль используемого алкил дифторацетата (IV); в) удаление образованной соли из катиона М и аниона кислоты в виде твердого вещества и г) превращение (I) без выделения из неочищенной реакционной смеси в алкил 2-алкоксиметилен 4,4-дифтор-3-оксобутират формулы (VI).