Антибактериальная композиция

Изобретение относится к ветеринарной медицине, в частности, к препаратам, предназначенным для профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний, например сальмонеллеза,колибактериоза, пастереллеза и других заболеваний. Антибактериальная композиция содержит по меньшей мере один фторхинолон или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль фторхинолона, триметоприм, вспомогательные вещества и воду, и при этом дополнительно содержит по меньшей мере одну органическую кислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%: Таким образом, изобретение представляет собой антибактериальную композицию, которая благодаря своему качественному и количественному составу обладает высокой терапевтической эффективностью при лечении желудочно-кишечных инфекционных заболеваний. Также применение композиции по данному изобретению обеспечивает простоту обработки субъектов,подвергающихся лечению, является экономически целесообразным и безопасным за счет снижения вероятности побочного эффекта компонентов композиции.(71)(72)(73) Заявитель, изобретатель и патентовладелец: КУЗЬМИН АНАТОЛИЙ АЛЬБЕРТОВИЧ; БОРОВКО АЛЕКСАНДР НИКОЛАЕВИЧ (UA) 017028 Изобретение относится к ветеринарной медицине, в частности к препаратам, предназначенным для профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний, например, сальмонеллеза, колибактериоза,пастереллеза и других заболеваний. Широко известно, что в ветеринарии для лечения желудочно-кишечных заболеваний применяют антибиотики, сульфаниламиды, нитрофурановые препараты. Однако длительное применение антибиотиков приводит к появлению штаммов микроорганизмов, стойких к этим препаратам, что требует увеличения доз и постоянного обновления средств борьбы с возбудителями инфекций. Кроме того, длительное применение антибиотиков оказывает ощутимое негативное воздействие на организм субъектов, подвергающихся лечению. В практике ветеринарной медицины широко применяются антибактериальные композиции, содержащие сульфаниламиды и триметоприм, достоинством которых долгое время считали синергизм вышеуказанных компонентов. Однако в последнее время исследования показывают, что синергизм в подобных композициях в основном является лабораторным феноменом и не имеет какого-либо существенного значения для клинической эффективности подобных препаратов [Bramfitt W., HamiltonMiller J.M.T. Limitations of and indications for the use of co-trimoxazole. J. Chemother., 1994, 6, 3-11]. Триметоприм, возможно, замедляет развитие резистентности к сульфаниламидам. Однако повышение чувствительности к сульфаниламидам можно также объяснить снижением селективного давления вследствие уменьшения их использования. Сульфаниламидный компонент таких композиций в большинстве клинических ситуаций не представляет ценности, что связано с высокой резистентностью микрофлоры к сульфаниламидам. Кроме того, именно сульфаниламидный компонент представляет риск тяжелых нежелательных реакций и лекарственных взаимодействий. Исходя из вышесказанного, актуальной задачей является разработка новых антибактериальных композиций с триметопримом. В этом аспекте для создания новых и эффективных антибактериальных композиций интересным является применение триметоприма совместно с фторхинолоном (фторхинолонами). Фторхинолоны первого поколения имели низкую активность против грамположительных бактерий. Кроме того, при многоразовом их использовании микроорганизмы становились устойчивыми к фторхинолонам. Дальнейшие научные разработки привели к синтезу фторхинолонов второго, третьего и четвертого поколений и разработке новых лекарственных композиций. Современные фторхинолоны даже в маленьких концентрациях имеют высокую бактериальную активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также против микоплазм. Наиболее близким аналогом заявляемого изобретения является антибактериальная композиция,описанная в заявке на изобретение Китая 101043568, содержащая, по меньшей мере, один фторхинолон или, по меньшей мере, одну фармацевтически приемлемую соль фторхинолона, триметоприм, вспомогательные вещества и воду. Описанная композиция содержит дексаметазон натрия фосфат, который в совокупности с триметопримом и офлоксацином действуют синергически, улучшая лечебный эффект композиции. Описанную композицию вводят с помощью инъекций. К недостаткам вышеописанной антибактериальной композиции можно отнести инъекционную форму введения препарата, поскольку при обслуживании большого количества животных осуществление инъекций является неудобным и трудоемким. Кроме того, лечение с помощью инъекций данной композиции должно осуществляться квалифицированным персоналом ветеринарной медицины. В основу изобретения поставлена задача разработки новой антибактериальной композиции, которая благодаря своему качественному и количественному составу будет обладать высокой терапевтической эффективностью при лечении инфекционных заболеваний, применение которой обеспечит простоту обработки субъектов, подвергающихся лечению, а также будет экономически целесообразным и безопасным за счет снижения вероятности побочного эффекта компонентов композиции. Поставленная задача решается тем, что разработана антибактериальная композиция, содержащая,по меньшей мере, один фторхинолон или, по меньшей мере, одну фармацевтически приемлемую соль фторхинолона, триметоприм, вспомогательные вещества и воду, отличающаяся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере одну органическую кислоту при следующем соотношении компонентов мас.%: Подобный состав композиции обеспечивает повышение лечебной и профилактической эффективности и расширение спектра антибактериального действия препарата. Указанное количественное содержание компонентов композиции является достаточным для оказания терапевтически эффективного воз-1 017028 действия при состоянии, которое предупреждают или лечат, а также для осуществления профилактического воздействия для предотвращения возможного заболевания у птиц и млекопитающих. Также указанное количественное содержание элементов является оптимальным с точки зрения безопасности приема антибактериальной композиции и позволяет избежать возможных побочных эффектов при лечении с помощью заявляемой композиции. Терапевтически эффективное количество компонентов композиции будет варьироваться в зависимости от специфического состояния, которое лечат, физического состояния субъектов, подвергающихся лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению/предупреждению, продолжительности лечения, природе одновременной терапии, специфического применяемого соединения или композиции, определенного используемого фармацевтически приемлемого вспомогательного средства и подобных факторов. Введение в композицию органической кислоты позволяет обеспечить полное растворение труднорастворимых компонентов композиции фторхинолонов и триметоприма, что в свою очередь позволяет обеспечить высокую терапевтическую эффективность композиции и удобную растворимую лекарственную форму для орального введения. Использование новой группы химиотерапевтических средств группы фторхинолонов обеспечивает возможность введения композиции 1 раз в сутки, что значительно упрощает обработку субъектов, подвергающихся лечению, например, домашней птицы, а также позволяет обеспечить высокую экономическую целесообразность применения композиции в ветеринарной медицине. Целесообразным является выбор фторхинолона или его фармацевтически приемлемой соли из группы, содержащей норфлоксацин, ломефлоксацин, энрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, тровафлоксацин, флероксацин, тосуфлоксацин, данофлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, клинафлоксацин. Фторхинолоны отличаются широким спектром антимикробного действия, включая стафилококки, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Фторхинолоны, введенные в практику с середины 90-х гг. (III-IV поколение), характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (IV поколение), а также еще более оптимизированной фармакокинетикой. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для внутривенного введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной. Фторхинолоны, в отличие от нефторированных хинолонов, имеют большой объем распределения,создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Степень метаболизма зависит от физико-химических свойств препарата: наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин,наименее активно - ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. С калом выводится от 3-4 до 15-28% принятой дозы. Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется от 3-4 ч (норфлоксацин) до 12-14 ч (пефлоксацин, моксифлоксацин) и даже до 18-20 ч (спарфлоксацин). Введение фторхинолона или его фармацевтически приемлемой соли в композицию в количестве 0,1-40 мас.% обеспечивает наиболее оптимальное и сбалансированное воздействие, поскольку позволяет дозировать антибактериальную композицию в зависимости от потребляемого субъектом, подвергающимся лечению, количества воды или корма. Целесообразным является также использование в качестве еще одного действующего вещества триметоприма, который является конкурентным ингибитором дигидрофолатредуктазы и нарушает один из этапов синтеза нуклеиновых кислот - образование тетрагидрофолиевой кислоты из дигидрофолиевой. Триметоприм обладает выраженной антибактериальной активностью в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микробов. Введение триметоприма в композицию в количестве 0,1-30 мас.% обеспечивает наиболее оптимальное и сбалансированное воздействие, поскольку позволяет дозировать антибактериальную композицию в зависимости от потребляемого субъектом, подвергающимся лечению, количества воды или корма. Также целесообразным является введение в композицию по меньшей мере одной органической кислоты, выбранной из группы, включающей муравьиную, уксусную, валериановую, капроновую, энантовую, яблочную, винную, молочную, щавелевую, янтарную, пропионовую, лимонную, малоновую, глутаровую кислоты. Введение в композицию органической кислоты в количестве 0,1-90 мас.% позволяет обеспечить полное растворение труднорастворимых компонентов композиции фторхинолонов и триметоприма, что в свою очередь позволяет обеспечить высокую терапевтическую эффективность при лечении инфекционных желудочно-кишечных заболеваний у субъектов, подвергающихся воздействию антибактериальной композиции. Введение в композицию по меньшей мере одного фторхинолона или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли фторхинолона совместно с триметопримом позволяет обеспечить синергический эффект указанных компонентов композиции. Механизм синергического действия заключается в том, что оба компонента у микробов действуют на разные звенья одного и того же процесса - синтеза нуклеиновых кислот, что является предпосылкой для проявления потенцированного синергизма. Это обеспечивает высокую терапевтическую эффективность композиции, значительно расширяет спектр ее действия, длительность ее воздействия и позволяет снизить необходимое для эффективного-2 017028 воздействия количество композиции, что, в свою очередь, будет экономически целесообразным и безопасным за счет снижения вероятности побочного эффекта компонентов композиции. Предпочтительным является включение в состав композиции по меньшей мере одного вспомогательного вещества, относящегося к функциональной группе стабилизаторов, консервантов, антиоксидантов. Включение вспомогательных веществ позволяет обеспечить получение выбранной лекарственной формы композиции, безопасное хранение и последующее использование композиции в ветеринарной медицине. С помощью заявляемой композиции возможно лечение домашней и декоративной птицы, млекопитающих, в частности крупного и мелкого рогатого скота, свиней, лошадей от инфекционных болезней,вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями, в частности: Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Shigella spp., Citrobacter spp., M. morgami. Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pseudomonas spp., Listeria spp., Pasteurella spp., Legionella spp., Staphylococcusspp., E. coli, Serratia spp., St. epidermidis, St. aureus, S. piogenes, Providencia spp. Варианты осуществления антибактериальной композиции по данному изобретению иллюстрируются следующими примерами. Пример 1. Указанное количественное содержание компонентов композиции является минимальным и в данном случае необходимо использование достаточно большого количества препарата. Однако уже при таком количественном содержании компонентов композиция обладает достаточной терапевтической эффективностью при лечении желудочно-кишечных инфекций, а также является простой в применении и безопасной за счет снижения вероятности побочного эффекта компонентов композиции. При содержании компонентов ниже указанного количества не удается достигнуть необходимого терапевтического эффекта. Пример 2. Антибактериальная композиция при следующем соотношении компонентов, мас.%: Указанное количественное содержание компонентов композиции является одним из наиболее предпочтительных и при таком количественном содержании компонентов композиция обладает высокой терапевтической эффективностью при лечении желудочно-кишечных инфекций, а также является простой в применении и безопасной за счет снижения вероятности побочного эффекта компонентов композиции. Пример 3. Антибактериальная композиция при следующем соотношении компонентов, мас.%: Указанное количественное содержание норфлоксацина является максимальным, поскольку нор-3 017028 флоксацин плохо растворяется в концентрации более 40%. При таком количественном содержании компонентов композиция обладает высокой терапевтической эффективностью при лечении желудочнокишечных инфекций, а также является простой в применении и безопасной за счет снижения вероятности побочного эффекта компонентов композиции. Пример 4. Антибактериальная композиция при следующем соотношении компонентов, мас.%: Указанное количественное содержимое энрофлоксацина является максимальным, поскольку энрофлоксацин плохо растворяется в концентрации более 40%. При таком количественном содержимом компонентов композиция владеет высокой терапевтической эффективностью при лечении инфекционных заболеваний, а также является простой в применении и безопасной за счет снижения вероятности побочного эффекта компонентов композиции. Методом микроразведений в жидких питательных средах определялась минимальная ингибирующая концентрация заявляемой антибактериальной композиции и препарата сравнения (10% раствор норфлоксацина). Таблица 1. Минимальная ингибирующая концентрация антибактериальной композиции и препарата сравнения, мкг/мл (n=5) Методом микроразведений в жидких питательных средах определялась минимальная бактерицидная концентрация заявляемой антибактериальной композиции и препарата сравнения (10% раствор норфлоксацина). Таблица 2. Минимальная бактерицидная концентрация антибактериальной композиции и препарата сравнения, мкг/мл (n=5) Из приведенных табл. 1 и 2 видно, что заявляемая антибактериальная композиция значительно превосходит препарат сравнения по антибактериальному действию, что свидетельствует о синергизме. С помощью диско-диффузного метода изучали противомикробную активность заявляемой антибактериальной композиции в сравнении с другими антибиотиками. В качестве тест-культур использовали штамм E. coli 078 и Salmonella typhimurium.-4 017028 Таблица 3. Чувствительность бактериальных культур к заявляемой антибактериальной композиции и различным антибиотикам (диско-диффузный метод) Из табл. 3 видно, что заявляемая антибактериальная композиция превосходит по зоне задержки роста использованных штаммов микроорганизмов другие антибиотики, в частности энрофлоксацин, являющийся фторхинолоном. Лечение с помощью заявляемой антибактериальной композиции проводится следующим образом. Антибактериальная композиция может применяться для лечения желудочно-кишечных инфекционных заболеваний домашних птиц и млекопитающих любого возраста, например для лечения сальмонеллеза. Заявляемую композицию добавляют в питьевую воду или корм в оптимальной концентрации 1:1000 один раз в день в течение 5 дней. Однако длительность лечения может варьироваться в зависимости от состояния субъектов, подвергающихся воздействию антибактериальной композиции. Изучение лечебной эффективности антибактериальной композиции осуществляется на курах. Как препарат сравнения использовали препарат, содержащий 10% энрофлоксацина. Для исследований использовали кур-бройлеров возрастом не больше 3 недель. Критерием отбора животных для эксперимента было наличие признаков колибактериоза: общее угнетение, отсутствие аппетита, профузные поносы и сильная жажда, признаки поражения органов дыхания. Диагноз был подтвержден бактериологическими исследованиями. Антибактериальную композицию и препарат сравнения задавали с водой в дозе 1 мл на 1 л питьевой воды на протяжении 5 суток. Клиническое определение эффективности включало в себя учет смертности, количества не выздоровевших субъектов, подвергающихся лечению, и количество выздоровевших. Результаты исследований приведены в табл. 4. Смертность в группе, получавших препарат сравнения, была выше (8% против 3%), чем в группе, получавших заявляемую антибактериальную композицию. Таблица 4. Результаты исследования терапевтической эффективности антибактериальной композиции и препарата сравнения на курах Таким образом, заявляемое изобретение представляет собой антибактериальную композицию, которая благодаря своему качественному и количественному составу обладает высокой терапевтической эффективностью при лечении желудочно-кишечных инфекционных заболеваний. Также применение композиции по данному изобретению обеспечивает простоту обработки субъектов, подвергающихся лечению, является экономически целесообразным и безопасным за счет снижения вероятности побочного эффекта компонентов композиции. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Антибактериальная композиция, содержащая по меньшей мере один фторхинолон или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль фторхинолона, триметоприм, вспомогательные вещества и воду, отличающаяся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере одну органическую кислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%: 2. Антибактериальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что фторхинолон или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, содержащей норфлоксацин, ломефлоксацин, энрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, тровафлоксацин, флероксацин, тосуфлоксацин, данофлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, клинафлоксацин. 3. Антибактериальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что органическая кислота выбрана из группы, включающей муравьиную, уксусную, валериановую, капроновую, энантовую, яблочную, винную, молочную, щавелевую, янтарную, пропионовую, лимонную, малоновую, глутаровую кислоты. 4. Антибактериальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ применяются стабилизаторы и/или консерванты, и/или антиоксиданты. 5. Антибактериальная композиция по п.1 для лечения инфекций, вызванных грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами.