Инъецируемый жидкий состав парацетамола

008908 Данное изобретение относится к новому инъецируемому жидкому фармацевтическому составу парацетамола, содержащему димер активного компонента, к способу получения указанного состава и к применению указанного димера для стабилизации жидкого фармацевтического состава парацетамола. Парацетамол (INN - ацетаминофен или N-(4-гидроксифенил)ацетамид) является аналгезирующим и жаропонижающим средством, широко применяемым в больницах. Желательно иметь доступные стабильные жидкие фармацевтические составы данного активного компонента для введения с помощью инъекции, в частности, для внутривенного вливания. Известно, что парацетамол в водном растворе склонен претерпевать гидролиз с образованием паминофенола, который сам склонен расщепляться до хинонимина (см. например, J.E. Fairbrother, "Acetaminophen" in Analytical Profiles of Drug Substances, 1974, vol. 3, pp. 1-109). Скорость расщепления парацетамола увеличивается с повышением температуры и под действием светового излучения. Эта скорость является минимальной при рН около 6 (K.T. Koshy et al., 1961, J. Pharm. Sci. 50, pp. 116-118). Известна практика прибавления буфера и антиоксиданта или акцептора свободных радикалов для стабилизации парацетамола в растворе. Например, в WO 02/072 080 описаны стабильные водные растворы парацетамола для инфузии (вливания), включающие буфер с рН 5,5-6,5 и антиоксидант, который выбирают из аскорбиновой кислоты и производного с тиольной группой, как например, цистеина или ацетилцистеина. В ЕР 0 916 347 описаны растворы парацетамола на основе смеси воды и спиртовых растворителей,включающие буфер с рН 5,5-5,6 и метабисульфит в качестве антиоксиданта. Известные из предшествующего уровня техники стабилизированные инъецируемые растворы парацетамола имеют недостаток, вызывающий потенциальное раздражение, аллергическое и/или канцерогенное действие у некоторых больных, вследствие токсичности антиоксиданта, который они содержат. Кроме того, их стабильность требует удаления кислорода и других окислителей из водной среды. Поэтому данные растворы нельзя хранить в пластмассовых сосудах, которые частично проницаемы для кислорода или которые содержат следы окисляющих остатков. В еще не опубликованной патентной заявке MI2001A002135 описаны стабильные инъецируемые водные растворы парацетамола, полученные смешиванием парацетамола с водой, пропиленгликолем и цитратным буфером, нагреванием полученного раствора до температуры 70-130 С и выдержкой данного раствора при этой температуре в течение по крайней мере 10 мин. Данные растворы не содержат никакого токсичного антиоксиданта, при этом лимонная кислота является слабым антиоксидантом, широко применяемым в пищевой промышленности.D.W. Potter et al, 1985, J. Biol. Chem. 260, 22, pp.12174-80 описали окисление и полимеризацию парацетамола в водном растворе перекисью водорода в присутствии пероксидазы из хрена, выделение полупрепаративным методом ВЭЖХ и идентификацию с помощью масс-спектрометрии и ЯМРспектроскопии двух димеров, двух тримеров и двух тетрамеров парацетамола. При концентрации парацетамола выше 0,2 мМ димер формулы (I) (соединение В) является в значительной степени преобладающим. Задача или цель изобретения заключается в нахождении нового инъецируемого жидкого фармацевтического состава парацетамола, который стабилен в течение продолжительного периода без упомянутого выше недостатка. Данную задачу решают с помощью изобретения, как определено приложенной формулой изобретения. Изобретение относится к инъецируемому жидкому фармацевтическому составу парацетамола, который содержит парацетамол, водный растворитель, буфер с рКа 4,5-6,5, изотонический агент и димер парацетамола формулы (I). Данный димер парацетамола, даже в очень малом количестве, по-видимому, действует в качестве антиоксиданта и дает возможность обходиться без сильных или токсичных антиоксидантов, описанных для стабилизированных растворов парацетамола в предшествующем уровне техники. Состав, описанный в изобретении, имеет превосходную стабильность при комнатной температуре и даже при температуре порядка 40 С, и его можно хранить в пластмассовом сосуде, в частности, инфузионном мешке, например мешке, изготовленном из полипропилена, полиэтилена, поливинилхлорида или комбинаций экструдированных полимеров. Данный димер парацетамола можно заменить другим продуктом полимеризации парацетамола, на-1 008908 пример, смесью по меньшей мере двух олигомеров парацетамола, которых выбирают из двух димеров,двух тримеров и двух тетрамеров парацетамола, описанных у D.W. Potter et al., 1985 в виде приведенной выше ссылки. Вообще, данный состав содержит по меньшей мере 0,005% и предпочтительно по меньшей мере 0,05% димера парацетамола формулы (I) в виде отношения площади ВЭЖХ пиков с детектированием при 245 нм. Состав, описанный в изобретении, может содержать от 0,1 до 5,0 г/100 мл и предпочтительно от 0,4 до 1,5 г/100 мл парацетамола. Водным растворителем является вода инъекционной чистоты или смесь воды и одного или нескольких других смешиваемых с водой растворителей, например, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля,этанола и/или поверхностно-активных веществ, таких как полисорбаты или полоксамеры. Желательно,чтобы содержание парацетамола в растворе составляло 1,0 г/100 мл, водный растворитель предпочтительно был бы смесью воды и смешиваемого(ых) с водой растворителя (ей). Состав, описанный в изобретении, содержит буфер с рКа 4,5-6,5, предпочтительно 5,0-6,2. Данный буфер преимущественно выбирают из цитратного буфера, фосфатного буфера, фосфат-цитратного буфера, бикарбонатного буфера, тартратного буфера и ацетатного буфера, предпочтительно из цитратного буфера, фосфатного буфера и фосфат-цитратного буфера или смеси этих буферов. Данный состав для инъекции содержит изотонический агент, предназначенный для создания осмотического давления в области давления физиологического раствора. Этот изотонический агент обычно выбирают из хлорида натрия и глюкозы. Состав, описанный в изобретении, обычно получают сначала смешиванием парацетамола, воды инъекционной чистоты, возможно с одним или несколькими другими смешиваемыми с водой растворителями и/или поверхностно-активными веществами, буфером и изотоническим агентом с последующим нагреванием полученного раствора в объеме или предварительно помещенном в сосуды, при температуре по меньшей мере 70 С в течение по меньшей мере 15 мин. Цель нагревания заключается в удалении любых следов зародышеобразования, которые могут инициировать кристаллизацию парацетамола во время хранения раствора. Изобретение также относится к способу получения состава, определенного выше, который включает смешивание парацетамола, воды, возможно, смешиваемого с водой растворителя и/или поверхностноактивных веществ, буфера и изотонического агента с последующим нагреванием полученного раствора в объеме или предварительно помещенном в сосуды, при температуре по меньшей мере 70 С в течение по меньшей мере 15 мин. Димер формулы (I) по-видимому образуется спонтанно, но медленно при хранении полученного выше раствора при достаточной температуре, например, 60 С. Для образования димера формулы (I) insitu, целесообразно нагреть раствор при температуре 100-130 С и предпочтительно при 110-125 С в течение по меньшей мере 5 мин. Изобретение также относится к способу получения указанного выше состава, который включает нагревание раствора при температуре 100-130 С и предпочтительно при 110-125 С в течение по меньшей мере 5 мин. Изобретение также относится к составу, как определено выше, который можно получить посредством данного способа. Изобретение также относится к применению димера формулы (I) для стабилизации жидкого состава парацетамола. Данный димер обычно производят in situ внутри жидкого состава парацетамола. Изобретение описывается более подробно в приведенных ниже примерах, которые приводятся как не ограничивающие иллюстрации. В данных примерах температура является комнатной температурой или указана в градусах Цельсия,а давление является атмосферным давлением. Вода, пропиленгликоль и все применяемые реагенты имеют чистоту, предусмотренную для инъекций. Кроме того, все примеры составляют неотъемлемую часть изобретения, как и любые характеристики описания, включая примеры, которые являются новыми по отношению к любому предшествующему уровню техники, в форме общей характеристики, а не отдельной (частной) характеристики примера. Пример 1. Получение жидких фармацевтических составов согласно изобретению и анализ данных составов с помощью ВЭЖХ. Получали составы 001, 002, 003, 004, 005 и 006, смешивая парацетамол, ультраочищенную воду,пригодную для инъекций, возможно пропиленгликоль (состав 004), буфер (фосфатный буфер, цитратфосфатный буфер или цитратный буфер) и изотонический агент (хлорид натрия), нагревая при 70-90 С в течение 15 мин, чтобы предотвратить возможность зародышеобразования и последующей кристаллизации парацетамола, и заполняли стеклянные флаконы. Данные флаконы затем стерилизовали в течение 15 мин при 121 С. Растворы анализировали до и после стерилизации с помощью ВЭЖХ на колонке октилсилилсиликагеля и подвижной фазе, полученной смешиванием раствора фосфорнокислого натрия двухосновного,-2 008908 раствора фосфорнокислого натрия одноосновного и метанола R, содержащего раствор тетрабутиламмония R, и детектировали с помощью спектрофотометрии при 245 нм согласно методу, рекомендованному Европейской Фармакопеей (European Pharmacopoeia 4.4, pp.3503-4, 04/2003: 0049 Paracetamol). Детектировали пик, соответствующий неизвестному веществу (не рассматриваемому Европейской Фармакопеей). Это вещество идентифицировали с помощью масс-спектрометрии, связанной с жидкостной хроматографией (ЖХ-МС), и ядерного магнитного резонанса (ЯМР) 200 МГц, как димер парацетамола формулы (I), который идентичен соединению В, описанному у D.W. Potter et al., 1985, J. Biol. Chem. 260, 22, pp. 12174-80. Детектируемый предел составляет 0,005% для п-аминофенола и димера формулы (I). Разность между 100 и измеренной величиной для парацетамола несущественна и обозначает экспериментальную неопределенность. Композиции на основе данных составов и результаты анализа ВЭЖХ сопоставлены ниже в табл. 1. Таблица 1 отношение площади пика димера к площади пика парацетамола, %. Для данных составов содержание димера формулы (I) от 0,02 до 0,12 измеряли после стерилизации,до стерилизации этот димер не был детектирован. Присутствие п-аминофенола не детектировали ни до,ни после стерилизации. Пример 2. Исследование образования димера. 1) Влияние температуры и времени. Влияние температуры на образование димера формулы (I) исследовали на составе 001 примера 1 после нагревания при 70-90 С в течение 15 мин и помещением его в стеклянный сосуд. Состав хранили при различных температурах и/или подвергали стерилизации в течение различного времени и анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше в примере 1. Основные результаты обобщены ниже в табл. 2.-3 008908 Таблица 2. Влияние температуры и времени на образование димера Согласно вышеприведенной таблице димер образуется быстро при 121 С со скоростью образования пропорциональной времени стерилизации и медленно, но в измеряемом количестве, при 60 С в течение 14 дней. Димер не обнаруживается после одного часа при 70 С. п-Аминофенол не обнаруживается ни при каких исследованных условиях. 2) Влияние рН. Содержание димера формулы (I), приведенное в табл. 1 примера 1 для составов 001, 002 и 003 композиций, которые одинаковы, но с различным рН, показывает, что это содержание зависит от рН. Чем более щелочное значение рН, тем больше количество образовавшегося димера. Генерированию радикалов вероятно способствует образование феноксидов. Пример 3. Изучение стабильности. Стабильность изучали на составе 001 примера 1 после нагревания при 70-90 С в течение 15 мин,помещали в стеклянные флаконы или полипропиленовые сосуды для инфузии и стерилизовали при 121 С в течение 15 мин для стеклянных флаконов и при 120 С в течение 20 мин для полипропиленовых сосудов. Ниже в табл. 3 обобщены результаты, полученные с помощью ВЭЖХ, как описано выше в примере 1. Таблица 3. Стабильность состава 001 Данная таблица показывает, что инъецируемый жидкий состав в соответствии с данным изобретением сохраняет такое же содержание парацетамола после хранения в течение 10 месяцев при 25 С или 40 С с незначительным увеличением содержания димера, которое выше при 40 С, чем при 25 С, и в стеклянных флаконах выше, чем в полипропиленовых сосудах. Расщепление парацетамола в растворе часто исследуют измерением абсорбции при 500 нм по методу, описанному у J.E. Fairbrother "Acetaminophen", in Analytical Profiles of Drug Substances, 1974, vol.3,pp.1-109. Наблюдение в течение трех недель согласно данному методу за абсорбцией первоначально состава 001 и затем промышленного состава Perfalgan, содержащего 1,0 г/100 мл парацетамола и гидрохлорида цистеина, полученного, как описано в WO 98/05314, показывает, что при 60 С парацетамол расщепляется по меньшей мере в десять раз быстрее в составе Perfalgan, чем в составе, описанном в данном изобретении.-4 008908 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Инъецируемый жидкий фармацевтический состав, содержащий парацетамол, водный растворитель, буфер с рKа 4,5-6,5, изотонический агент и димер парацетамола формулы (I) 2. Состав по п.1, содержащий по меньшей мере 0,005%, предпочтительно по меньшей мере 0,05% димера парацетамола формулы (I), как отношение площадей пиков на высокоэффективной жидкостной хроматографии с детектированием при 245 нм. 3. Состав по любому из пп.1 или 2, содержащий парацетамол в количестве от 0,1 до 5,0 г/100 мл,предпочтительно от 0,4 до 1,5 г/100 мл. 4. Состав по любому из пп.1-3, содержащий буфер, который выбирают из группы, состоящей из цитратного буфера, фосфатного буфера, фосфат-цитратного буфера, бикарбонатного буфера, тартратного буфера и ацетатного буфера, предпочтительно из цитратного буфера, фосфатного буфера и фосфатцитратного буфера или смеси этих буферов. 5. Состав по любому из пп.1-4, в котором димер формулы (I) заменен тримером или тетрамером парацетамола. 6. Способ получения состава по любому из пп.1-5, включающий смешивание парацетамола, воды,возможно, одного или нескольких смешиваемых с водой растворителей и/или поверхностно-активных веществ, буфера и изотонического агента, последующее нагревание полученного раствора в объеме или предварительно помещенным в сосуды, при температуре по меньшей мере 70 С в течение по меньшей мере 15 мин. 7. Способ по п.6, включающий нагревание раствора при температуре 100-130 С, предпочтительно 110-125 С, в течение по меньшей мере 5 мин. 8. Стеклянный или пластмассовый сосуд, в частности мешок для инфузии, содержащий состав по любому из пп.1-5. 9. Применение димера формулы (I) для стабилизации жидкого состава парацетамола.