Способ приготовления препарата на основе нафталановой нефти

007956 Изобретение относится к области медицины, в частности, к фармацевтике, и предназначено для использования при лечении опорно-двигательного аппарата. Общеизвестно применение нафталановой нефти в качестве лечебного препарата, при этом в качестве фармакологического средства используется очищенная нафталановая нефть - обессмоленный нафталан. Нафталанотерапия издавна применяется как местное противоспалительное средство, в частности,при болезнях суставов. Как показывают результаты ряда исследований (Н.Д.Алиев, Д.Г.Тагдиси, Я.М.Мамедов. Механизмы терапевтического действия нафталана. Баку, 1983, 192 стр.), нафталан обладает сосудорасширяющим,стимулирующим, обезболивающим, противовоспалительным, усиливающим трофические функции, повышающим интенсивность обменных процессов действием, а также влиянием на силу и продолжительность действия гормонов, медиаторов и других биологически активных веществ. Это позволяет применять нафталанотерапию, в частности, при лечении ревматоидных артритов. Известен препарат на основе нафталановой нефти - Нафталанской нефти линимент (см. Видаль. Фармакологический справочник. Средства для наружного применения.http://www.pharmnews.kz/opisanie/8100.html). Нафталанской нефти линимент представляет собой рафинированную нафталанскую нефть. При лечении артритов рекомендуется 1-2 раза в день наносить препарат на кожу конечностей. Недостатком является относительно низкая скорость и не достаточная глубина проникновения нафталана в ткани тела, что затрудняет лечение костно-мышечной системы. Локализация в кожном слое вызывает сухость кожи и сопутствующие этому состоянию побочные процессы, например фолликулиты, в связи с чем приходится периодически прерывать лечение на 2-3 дня и назначать дополнительное применение смягчающих кремов, что снижает эффективность применения рафинированного нафталана. Кроме того, известный нафталановый препарат является жидким по консистенции и при нанесении на тело растекается, а это увеличивает его расход и не удобно в пользовании. Также известны препараты на основе нафталановой нефти, содержащий обессмоленный нафталан и, по меньшей мере, еще одно дополнительное фармакологически активное вещество, например цинк или деготь (см. Большая энциклопедия медицины. http://www.aibolit.hl.ru/index2.phpp534.htm - 81k). Обычно эти препараты выполнены в виде мази, что лучше воздействует на кожу и обеспечивает достаточно экономное расходование препарата. Недостатком также является относительно низкая скорость и не достаточная глубина проникновения нафталана в ткани тела, что затрудняет лечение костно-мышечной системы. Общеизвестно, что для приготовления мазей жидкие фармацевтически активные вещества смешивают с каким-либо фармацевтически приемлемым загустителем, например с ланолином, проявляющим нейтральные свойства ко многим активным веществам. В частности авторы самостоятельно приготавливали препарат в виде мази на основе очищенного нафталана. Способы приготовления такой мази базировался на общеизвестных принципах и заключался в том,что в предварительно подогретый до 45-55 ланолин добавляли очищенный нафталан и смешивали до получения однородной массы. Недостатком такого способа приготовления препарата на основе очищенного нафталана является то, что такую мазь необходимо было готовить каждый раз непосредственно перед применением, так как не достигалась устойчивая однородность мази при хранении даже в холодильнике. Такая мазь быстро разлагалась на фракции и перед очередным применением требовалось снова ее подогревать и активно мешать достаточно длительное время, пока вновь не будет получена однородная масса. Все это делает не удобным применение такой мази. Кроме того, это не позволяет осуществлять промышленный выпуск качественной мази на основе нафталана. Одной задачей является создание способа приготовления фармакологически приемлемого высокоактивного препарата для лечения костно-мышечной системы человека на основе нафталана, способного при наружном применении глубоко проникать в ткани организма и обладающего высокими потребительскими свойствами в виде мази. Другой задачей данного изобретения является повышение стойкости к расслоению этой мази для возможности длительного хранения без потери качества препарата. Решение первой задачи достигается тем, что предлагается способ приготовления препарата на основе нафталановой нефти, включающий смешивание с основой загустителя, а именно ланолина, и, по меньшей мере, еще одного дополнительного фармакологически активного вещества, при котором в качестве дополнительного фармакологически активного вещества добавляют димексид, причем сначала разогревают ланолин до температуры плавления, после чего смешивают ланолин с димексидом, а затем в эту смесь добавляют обессмоленный нафталан и также перемешивают. Решение второй задачи достигается тем, что для достижения лучшего результата, сначала разогревают ланолин до температуры плавления - до 45-55 С, затем добавляют димексид при непрерывном перемешивании и продолжают перемешивание при той же температуре в течение 3-7 мин, после чего охлаждают до 15-25 С и отстаивают при этой температуре не менее 5 мин, а затем по меньшей мере еще один раз снова нагревают до 45-55 С, перемешивают при этой температуре 3-7 мин и снова охлаждают-1 007956 до 15-25 С с отстаиванием при этой температуре не менее 5 мин до образования однородной густой массы, которую затем снова нагревают и при интенсивном перемешивании при температуре 45-55 С добавляют обессмоленный нафталан и продолжают перемешивание при той же температуре в течение 3-7 мин,после чего охлаждают до 15-25 С и отстаивают при этой температуре не менее 5 мин, а затем еще 1-3 раза снова повторяют цикл, нагревают до 45-55 С, перемешивают при этой температуре 3-7 мин и снова охлаждают до 15-25 С с отстаиванием при этой температуре не менее 5 мин. При этом наиболее оптимальным является смешивание компонентов в следующем соотношении весовых процентов: Обессмоленный нафталан 25-35 Димексид 35-45 Ланолин Остальное Введение в нафталановый препарат димексида позволяет получить однородный по составу препарат, благодаря высокой активности димексида растворять органические вещества, и повысить фармакологическую активность нафталанового препарата за счет способности димексида активно и глубоко проникать в ткани тела, что делает использование предлагаемого препарата на основе нафталана более эффективным. Применение в качестве загустителя ланолина, проявляющего нейтральные свойства по отношению к активным компонентам препарата, способствует постепенному впитыванию всего наносимого на тело препарата. Смешивание сначала димексида с ланолином позволяет получить мазевую основу приемлемой консистенции, способную активно смешиваться с нафталаном, после введения которого становится возможным получение высокоактивного препарата на основе нафталана в виде мази. При этом циклическое повторение нагрева с перемешиванием и охлаждения с отстоем на различных стадиях позволяют получить не только однородную консистенцию препарата непосредственно сразу после приготовления, но и стойкую к расслоению массы, позволяющую ее долгое хранение, что также способствует повышению эффективности и потребительской ценности получаемого препарата. Использование в процессе реализации способа указанного соотношения основных компонентов позволяет получить высокоактивную в фармакологическом отношении мазь, обладающую как производственной технологичностью, так и высокими потребительским свойствами. Для придания более эстетического внешнего вида и приятного запаха в готовый препарат могут быть добавлены известные фармацевтически приемлемые ароматизаторы и/или красители в необходимом количестве. Получаемый в результате использования способа лекарственного препарата, в частности, успешно применяется при лечении ревматоидного артрита. Основным активным лечебным компонентом является обессмоленный нафталан, действие которого усиливается димексидом. В литературе (Муравьев Ю.В., 1988) имеются данные, позволяющие объяснить механизм активного действия димексида ингибицией функции макрофагов, уменьшением уровня ЦИК, снижением уровня простогландинов Е и Ф 22, улучшением процессов микроциркуляции, торможением агрегации эритроцитов, нормализацией процессов фибринообразования и обмена соединительной ткани, подавлением хемотаксиса и тенденцией к усилению фагоцитоза. Димексид, проникая через неповрежденную кожу, проносит с собой ряд лекарственных препаратов и обладает способностью их депонировать в глубоких слоях кожи в течение некоторого времени и добавление его в препараты, в том числе в мазевые основы даже в концентрации 5%, повышает диффузию лекарств в 2-4 раза (Горбунов Т.В., 1970). Однако на момент создания данного изобретения нигде не имелось сведений о сочетанном применении нафталана с димексидом и эффективность этого препарата нуждалась в проверке. Для проверки эффективности предлагаемого препарата в практике использовались как препараты,состоящие из раствора нафталана с димексидом, так и мазь с нафталан-димексидом в качестве активного начала. Лечение осуществлялось так же, как это принято при лечении только нафталаном. Эффективность применения предлагаемого препарата подтверждается следующими примерами. Исследования были проведены у 127 больных ревматоидным артритом суставной формы, без системных проявлений. Наряду с общеклиническими исследованиями были использованы следующие методы. Стандартные объективные клинические критерии антиревматического эффекта (интенсивность боли, выраженность утренней скованности, суставной индекс по Ричи, количество воспаленных суставов,суммарный периметр межфаланговых суставов кистей, сила сжатия кисти, окружность коленных суставов). Проведена индивидуальная и обобщенная оценка изучаемых показателей. Изучали уровень малонового диальдегида, активность каталазы, показатели реологических свойств крови (вязкость крови, гематокрит, агрегацию эритроцитов), свертывающей системы (время свертывания крови, время рекальцификации, индекс ретракции кровяного сгустка, протромбиновый индекс, толерантность плазмы к гепарину, тромбиновое время, время свободного гепарина, фибриноген), уровень циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов А, М, G.-2 007956 С помощью термографической методики была изучена эффективность местного лечения у больных с I (39 больных) и II (44 больных) степенью активности ревматоидного процесса, подтвердившая эффективность применения предлагаемой мази. Больные и I, и II степени методом рондомизации были распределены на 2 группы. По клиникофункциональной характеристике группы больных были сопоставимы. В прилагаемой табл. 1 приведена динамика клинических показателей у больных ревматоидным артритом I степени активности, а в табл. 2 - динамика у больных II степени активности под влиянием лечения предлагаемой мазью в сравнении с известной нафталанотерапией. В обоих случаях 1-я группа больных получала смазывание на область пораженных суставов нафталан-димексидовой мазью, а 2-я группа больных получала смазывание обессмоленного нафталана. Смазывание больные в обеих группах получали по единой методике при температуре 38-39 С с последующим укутыванием теплым одеялом, длительность процедуры 40 мин, один раз в день ежедневно, на курс лечения 15 процедур. Все больные в равной мере получали массаж и лечебную гимнастику. Для индивидуальной оценки изучаемых показателей мы конкретизировали понятие их динамики. Динамикой считали изменения изучаемых показателей не менее чем на I балл. В тех случаях, когда воспалительные изменения отмечались в суставах обеих кистей, у этих больных динамикой считали изменения окружности суставов на 5 мм; сила кисти 10 мм рт.ст. Для обработки полученных данных использовали метод вариационной статистики Стьюдента. Эффективность проводимого лечения рассматривали в зависимости от степени активности ревматоидного процесса. Как видно из приведенных в таблицах 1 и 2 показателей, после проведенного лечения у больных,получавших нафталан-димексидовую мазь, значительно более эффективно, чем у больных, получавших обычный очищенный нафталан, как при I-й, так и при II-й степени активности отмечалось достоверное снижение интенсивности местной боли, уменьшение утренней скованности. Снизился суставной индекс по Ричи и количество воспаленных суставов. Отмечалось снижение суммарного периметра проксимальных межфаланговых суставов обеих кистей. При этом увеличилась сила сжатия кистей. Наблюдалось также уменьшение окружности коленных суставов. Также осуществлялся анализ эффективности по биохимическим показателям крови, динамика которых приведена в таблицах 3 и 4 для тех же больных соответственно I и II степени активности. Как видно из таблиц, уменьшилась концентрация конечного продукта перекисного окисления липидов МДА, увеличилась активность одного из ключевых ферментов антиоксидантной защиты организма каталазы. На этом фоне происходило уменьшение гематокрита, а также степени агрегации эритроцитов и увеличение времени завершения процесса агрегации эритроцитов без изменения вязкости крови. При этом у больных, получавших нафталан-димексидовую мазь эти показатели лучше, чем у больных, получавших только обессмоленный нафталан. Кроме того, анализ лабораторных данных выявил положительную динамику следующих показателей: увеличение гемоглобина (Р 0,05), уменьшение СОЭ (Р 0,05), увеличение общего белка (Р 0,05),уменьшение 2-глобулина и -глобулина (Р 0,05), а также фибриногена (Р 0,05). Ниже приведем пример конкретного применения предлагаемого препарата в виде нафталандимексидовой мази. Больная Караева Т.М., 1965 г. рождения поступила в клинику с жалобами на утреннюю скованность(продолжительность до 2 ч), боли, припухлость, ограничения движений в межфаланговых суставах кистей и стоп, лучезапястных, локтевых, плечевых, коленных и голеностопных суставах. Начало заболевания медленное, как бы исподволь появились боли, ощущение скованности и припухлости, проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых и плюснефаланговых, а также лучезапястных и коленных суставов. Боли были умеренными, усиливались при движении. Скованность в суставах была более выражена утром. Начало заболевания связывает с частыми острыми респираторными инфекциями. Болеет около 2 лет. Находится под наблюдением ревматолога с диагнозом ревматоидный артрит, получает нестероидную противовоспалительную терапию. При поступлении также наблюдалось уменьшение массы межкостных мышц на тыле кисти. В области локтевых суставов определялись подкожные ревматоидные узелки. Со стороны внутренних органов патологии не было. Фоновая медикаментозная терапия больной при поступлении в стационар не менялась (Диклофенак в таблетках 150 мг/сут.). Больная получала на область верхних и нижних конечностей с чередованием смазывание при t = 3738 С нафталан-димексидовой мазью с последующим укутыванием. Курс лечения - 10 процедур, ежедневно, а также массаж ЛФК. Ниже приведены показатели после проведенного курса лечения: в табл. 5 приведена динамика клинических показателей этой больной, а в табл. 6 - динамика лабораторных биохимических и иммунологических показателей этой же больной. Таблица 6. Динамика лабораторных биохимических и иммунологических показателей Термографические исследования анализируемых суставов: регистрировалась гипертермия над областью пораженных суставов с повышением температуры на 2,4-3,6 С. После проведенного курса лечения отмечалось снижение температуры над проекцией пораженных суставов на 2,0-2,2 С со значительным уменьшением площади очага поражения. Диагноз. Ревматоидный артрит, полиартрит, II степени активности, II стадия, ФИО. Резюмируя вышеизложенное выявленную динамику следует отметить, что нафталан-димексидовая мазь достоверно оказывает положительное влияние на функциональное состояние суставов, обладает антиоксидантным действием, улучшает реологические свойства и свертывание крови, а также иммунологический статус. Наряду с получением высокого эффекта от предлагаемого препарата наблюдалось предпочтительное отношение как врачей, так и пациентов к препарату в виде мази. При этом, если для срочного применения достаточно было приготовить смесь из ланолина с димексидом, в которую тут же вводился нафталан, все это активно перемешивалось и после охлаждения до комнатной температуры сразу же наносилось на поверхность тела в зоне поражения суставов, то после непродолжительного хранения этой мази приходилось снова подогревать и активно перемешивать препарат для получения однородной массы, после чего можно было его снова использовать. Такая мазь, не-4 007956 смотря на ее фармацевтическую эффективность, была неудобна в использовании пациентами самостоятельно. При приготовлении стойкой к расслоению мази проблема постоянной подготовки ее к применению после некоторого хранения отпадает, что значительно облегчает ее применение в любое время и в любом месте. Экспериментальным путем было установлено, что оптимальным является состав при следующем процентном соотношении: обессмоленный нафталан - 30,5; димексид - 40,0; ланолин - 29,5. Способ приготовления густой и стойкой к расслоению нафталан-димексидной мази осуществляется следующим образом: 177,0 г ланолина, расплавленного на водяной бане при температуре 45-50 С, загрузить в колбу,снабженную механической мешалкой. При постоянном энергичном перемешивании постепенно приливать 250 г димексида, после чего продолжать бурное перемешивание при температуре 50 С в течение 5 мин. Затем перемешивание и нагревание прекратить, смесь охладить до комнатной температуры. Через 5-10 мин возобновить энергичное перемешивание с подогревом до 50 С и продолжать в течение 5 мин,после чего отставить водяную баню и прекратить перемешивание на 5-10 мин. Повторять перемешивание с подогревом, чередуя с охлаждением и отстоем, до образования однородной густой белой массы, к которой затем при интенсивном перемешивании при температуре 50 С добавить 180,0 г обессмоленного нафталана, после чего повторить цикл "перемешивание с подогревом - отстой с охлаждением" еще 2-3 раза. После этого мазь готова к употреблению и хранению, при этом хранение лучше осуществлять в холодильнике. Полученная предлагаемым способом мазь не теряет своих фармокологических свойст и не расслаивается в течение длительного времени - до 2-х лет. Введение в состав предлагаемого препарата известных ароматизаторов и/или красителей осуществляется любым известным способом, приемлемым при использовании димексида, и/или ланолина, и/или нафталана. Применение предлагаемого препарата не ограничивается приведенными примерами и может быть использовано для лечения других заболеваний, при которых назначается нафталан. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ приготовления препарата на основе нафталановой нефти, включающий смешивание с основой загустителя - ланолина и по меньшей мере еще одного дополнительного фармакологически активного вещества, отличающийся тем, что в качестве дополнительного фармакологически активного вещества добавляют димексид, причем сначала разогревают ланолин до температуры плавления, после чего смешивают ланолин с димексидом, а затем в эту смесь добавляют обессмоленный нафталан и также перемешивают. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при смешивании ланолина с димексидом сначала разогревают ланолин до температуры 45-55 С, затем добавляют димексид при непрерывном перемешивании и продолжают перемешивание при той же температуре в течение 3-7 мин, после чего охлаждают до 1525 С и отстаивают при этой температуре не менее 5 мин, а затем по меньшей мере еще один раз смесь ланолина с димексидом снова нагревают до 45-55 С, перемешивают при этой температуре 3-7 мин и снова охлаждают до 15-25 С с отстаиванием при этой температуре не менее 5 мин до образования однородной густой массы, которую затем снова нагревают и при интенсивном перемешивании при температуре 45-55 С добавляют обессмоленный нафталан и продолжают перемешивание при той же температуре в течение 3-7 мин, после чего охлаждают до 15-25 С и отстаивают при этой температуре не менее 5 мин, а затем еще 2-3 раза снова повторяют цикл - нагревают смесь ланолина с димексидом и обессмоленным нафталаном до 45-55 С, перемешивают при этой температуре 3-7 мин и снова охлаждают до 1525 С с отстаиванием при этой температуре не менее 5 мин. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что осуществляют смешивание компонентов в следующем соотношении, вес.%: Обессмоленный нафталан 25-35 Димексид 35-45 Ланолин Остальное