Способ лечения аутизма

1 Данное изобретение обеспечивает способ применения 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина (далее называемого "оланзапином"), для лечения аутизма и умственной отсталости. Аутизм и умственная отсталость являются состояниями,серьезно нарушающими трудоспособность, для которых почти не было доступных способов лечения. Пациент, страдающий от аутизма, имеет примитивное и непрерывное нарушенное обоюдное социальное взаимодействие. Также отмечается нарушение в общении. Аутичный пациент страдает от ограниченного и стереотипного характера поведения, интересов и деятельности, которые являются нефункциональными и/или атипичными либо по интенсивности, либо по фокусированию. Кроме того, ювенильный пациент моложе трех лет обнаруживает задержки, по меньшей мере, в одной из следующих областей: социальном взаимодействии,языке, используемом в социальном общении,или в символической или образной игре. Пациент, страдающий умственной отсталостью, имеет общее интеллектуальное функционирование ниже среднего уровня. Как умственная отсталость, так и аутизм могут быть истощающими состояниями, которые могут требовать помещения в специальные лечебные учреждения в случае их тяжести. Известно, что оланзапин может обеспечивать антипсихотическую активность и в настоящее время исследуется для этой цели. Оланзапин представляет собой известное соединение и описан в U.S. Patent5 229 382 как применимый для лечения шизофрении, нарушений типа шизофрении, острой мании, легких состояний тревоги и психоза. U.S. Patent5 229 382 полностью включен здесь ссылкой. Однако не было известно, что оланзапин применим для лечения аутизма и задержки умственного развития. Заявители обнаружили, что оланзапин может быть применен для лечения аутизма и/или задержки умственного развития. Оланзапин мог бы удовлетворить давнишнюю потребность в способах лечения, которые обеспечивают благоприятный профиль безопасности и эффективное облегчение для пациента, страдающего от аутизма и/или задержки умственного развития. Данное изобретение обеспечивает способ лечения аутичного расстройства, предусматривающий введение эффективного количества оланзапина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Данное изобретение обеспечивает далее способ лечения задержки умственного развития,предусматривающий введение эффективного количества оланзапина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Оланзапин имеет формулу или его кислотно-аддитивной соли. Особенно предпочтительно, если оланзапин находится в виде полиморфа оланзапина формы II, имеющего типичную порошковую рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниями: d 10.2689; 8.577; 7.4721; 7.125; 6.1459; 6.071; 5.4849; 5.2181; 5.1251; 4.9874; 4.7665; 4.7158; 4.4787; 4.3307; 4.2294; 4.141; 3.9873; 3.7206; 3.5645; 3.5366; 3.3828; 3.2516; 3.134; 3.0848; 3.0638; 3.0111; 2.8739; 2.8102; 2.7217; 2.6432; 2.6007. Типичным примером порошковой рентгенограммы для формы II является следующая рентгенограмма, где d обозначает межплоскостное расстояние и I/I1 обозначает типичные относительные интенсивности:I/I1 10.2689 100.00 8.577 7.96 7.4721 1.41 7.125 6.50 6.1459 3.12 6.071 5.12 5.4849 0.52 5.2181 6.86 5.1251 2.47 4.9874 7.41 4.7665 4.03 4.7158 6.80 4.4787 14.72 4.3307 1.48 4.2294 23.19 4.141 11.28 3.9873 9.01 3.7206 14.04 3.5645 2.27 3.5366 4.85 3.3828 3.47 3.2516 1.25 3.134 0.81 3.0848 0.45 3.0638 1.34 3.0111 3.51 2.8739 0.79 2.8102 1.47 2.7217 0.20 2.6432 1.26 2.6007 0.77 Представленные здесь диффракционные рентгенограммы были получены с использованием рентгеновского порошкового диффрактометра Siemens D5000, имеющего медный источник радиации К с длиной волны= 1.541 . Кроме того, предпочтительно, чтобы полиморф оланзапина формы II вводился в виде 3 по существу чистого полиморфа оланзапина формы II. Используемый здесь термин "по существу чистый" относится к форме II, связанной с менее чем около 5% формы I, предпочтительно с менее чем около 2% формы I и более предпочтительно менее чем с около 1% формы I. Кроме того, "по существу чистая" форма II должна содержать менее чем около 0,5% сопутствующих веществ, где термин "сопутствующие вещества" относится к нежелательным химическим примесям или остаточным растворителю или воде. В частности, "по существу чистая" форма II должна иметь содержание ацетонитрила менее чем 0,05%, более предпочтительно менее чем 0,005%. Кроме того, полиморф данного изобретения должен содержать менее 0,5% связанной воды. Полиморф, который может быть получен по способу, описанному в патенте '382, будет называться формой 1, и иметь типичную порошковую диффракционную рентгенограмму, в основном представленную ниже, полученную с применением рентгеновского порошкового диффрактометра Siemens D5000, где d обозначает межплоскостное расстояние: d 9.9463; 8.5579; 8.2445; 6.8862; 6.3787; 6.2439; 5.5895; 5.3055; 4.9815; 4.8333; 4.7255; 4.6286; 4.533; 4.4624; 4.2915; 4.2346; 4.0855; 3.8254; 3.7489; 3.6983; 3.5817; 3.5064; 3.3392; 3.2806; 3.2138; 3.1118; 3.0507; 2.948; 2.8172; 2.7589; 2.6597; 2.6336; 2.5956. Типичным примером порошковой рентгенограммы для формы I является представленная ниже рентгенограмма, где d обозначает межплоскостное расстояние и I/I1 обозначает типичные относительные интенсивности: 4 3.2138 2.52 3.1118 4.81 3.0507 1.96 2.948 2.40 2.8172 2.89 2.7589 2.27 2.6597 1.86 2.6336 1.10 2.5956 1.73 Представленные здесь порошковые диффракционные рентгенограммы получали с длиной волны медного источника K= 1.541 . Межплоскостные расстояния в колонке, указанной как d, даны в Ангстремах. Типичные относительные интенсивности представлены в колонке, указанной как I/I1. Используемый в описании термин "млекопитающее" относится к классу млекопитающих высших позвоночных. Термин "млекопитающее" включает, но не ограничивается этим, человека. Термин "лечение" в применении здесь включает профилактику указанного состояния или ослабление или элиминацию состояния,которое уже имеется. Используемый в описании термин "аутичное расстройство" относиться к состоянию, характеризуемому как аутичное расстройство вDSM-IV-R в виде категории 299 Таким образом, термин включает 299.00, 299.80 и 299.10,но не ограничен ими Diagnostic and Statistical(1994). Особенно предпочтительно лечить при помощи оланзапина аутичное расстройство категории 299.00. Соответственно, термин "умственная отсталость" будет относиться к состоянию, характеризуемому как "умственная отсталость" в DSM-IV-R в виде категорий 317.,318. и 319. Таким образом, термин включает,но не ограничивается этим, 317, 318.0, 318.2 и 319. Особенно предпочтительно лечить при помощи оланзапина категорию 318 DSM-IV-R была разработана Ассоциацией Тask Force onNomenclature and Statistics of the American Psychiatric Association и обеспечивает четкие характеристики диагностических категорий. Квалифицированному специалисту будет понятно, что существуют другие номенклатуры, нозологии и системы классификации для патологических психологических состояний и что эти системы развиваются по мере научного прогресса медицины. Результаты фармакологических исследований показывают, что оланзапин обладает активностью мускаринового холинергического рецептора. Это соединение активно при рецепторах допамина D-1 и D-2, о чем свидетельствует IC50 менее 1 мкМ в 3H-SCH233390 (Billard, et(1976, соответственно. Кроме того, оланзапин активен при рецепторе 5-НТ-2 и рецепторе 5 НТ 1 С. Комплексный фармакологический про 5 филь этого соединения обеспечивает лекарственное средство, которое может применяться для лечения аутизма и/или задержки умственного развития. Применимость этого соединения для лечения аутичного расстройства и/или умственной отсталости может быть подтверждена следующими описанными ниже исследованиями. 1. Клинические наблюдения. Для оценки безопасности и эффективности оланзапина было разработано двойное (слепое) мультицентровое клиническое исследование. Пациентов рандомизировали для оланзапина или плацебо. Результаты этого исследования предполагают, что оланзапин может быть использован для лечения аутизма. Далее, результаты этого исследования предполагают, что оланзапин может быть полезен для лечения умственной отсталости. Оланзапин является эффективным в широком диапазоне доз, причем фактическая вводимая доза зависит от подлежащего лечению состояния. Например, при лечении взрослых людей можно использовать дозы от около 0,25 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг и наиболее предпочтительно 1-20 мг в день. Обычно достаточна одна доза в день, хотя могут вводиться разделенные дозы. Для лечения аутичного расстройства пригоден диапазон доз от 1 до 30 мг,предпочтительно 2,5-30 мг в день. Для лечения умственной отсталости предпочтителен диапазон доз от около 1 до около 30 мг в день. Радиоактивно меченый оланзапин может быть обнаружен в слюне, и, следовательно, это соединение можно потенциально подвергать мониторингу для оценки схемы приема этого лекарственного средства. Предпочтительной лекарственной формой данного изобретения является твердый пероральный препарат, содержащий от около 1 до около 30 мг или 1-10 мг оланзапина в качестве эффективного количества активного ингредиента. Наиболее предпочтительно твердый пероральный препарат содержится в упаковочных материалах, которые защищают его от влаги и света. Например, подходящие упаковочные материалы включают флаконы из полиэтилена высокой плотности янтарного цвета, стеклянные флаконы янтарного цвета и другие контейнеры,изготовленные из материала, который препятствует прохождению света. Наиболее предпочтительно упаковка должна содержать тампон дессиканта. Контейнер может быть заделан в упаковку из фольги для обеспечения желательной защиты и сохранения стабильности продукта. Оланзапин обычно должен вводиться перорально или инъекцией, и для этой цели его обычно применяют в форме фармацевтической композиции. Таким образом, могут быть приготовлены фармацевтические композиции, содержащие 6 оланзапин в качестве активного ингредиента,связанный с фармацевтически приемлемым носителем. При приготовлении композиций данного изобретения могут быть использованы общепринятые способы приготовления фармацевтических композиций. Например, активный ингредиент обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем или заключают в носитель, который может быть в форме капсулы,подушечки, бумаги или иного контейнера. Когда носитель служит как разбавитель, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует в качестве носителя,наполнителя или среды для активного ингредиента. Активный ингредиент может быть абсорбирован на гранулярном твердом контейнере,например, в подушечке. Некоторыми примерами подходящих носителей являются лактоза,декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы,аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты,трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлоза,метил- и пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. Композиции данного изобретения могут быть, если желательно, приготовлены таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, поддерживаемое или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту. В зависимости от способа введения композиции для лечения состояний центральной нервной системы могут быть приготовлены в виде таблеток, капсул, инъекционных растворов для парентерального применения, геля или суспензии для трансдермальной доставки, суспензий или эликсиров для перорального применения или суппозиториев. Предпочтительно композиции готовят в стандартной дозированной форме, причем каждая доза содержит от 0,25 до 30 мг, более обычно 1-30 мг активного ингредиента. Материалы для данного изобретения могут быть куплены или получены разнообразными процедурами, хорошо известными специалистам с обычной квалификацией в данной области. Оланзапин может быть получен, как описаноChakrabarti в U.S. Patent5 229 382 ('382),включенном здесь ссылкой во всей его полноте. Далее, следующие получения иллюстрируют способ получения особенно предпочтительного полиморфа оланзапина формы II. Способы характеристики соединений включают, например, анализ порошковой рентгенограммы, термогравиметрический анализ(TGA), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), титраметрический анализ для воды и Н 1-ЯМР-анализ для содержания растворителя. Следующие далее примеры даны для иллюстрации и не должны ограничивать объем заявленного изобретения. Промежуточное соединение 1. В подходящую трехгорлую колбу добавляли: Диметилсульфоксид (аналитич.) Промежуточное соединение 1 Промежуточное соединение может быть получено при помощи способов, известных квалифицированному специалисту. Например, получение промежуточного соединения 1 описано в патенте '382. Подсоединяли линию барботирования азотом ниже поверхности содержимого колбы для удаления аммиака, образованного во время реакции. Реакционную смесь нагревали до 120 С и поддерживали при этой температуре на протяжении реакции. Реакции осуществляли с помощью ВЖХ, пока не оставалось непрореагировавшим 5% промежуточного соединения 1. После завершения реакции смесь охлаждали до 20 С (20 ч). Затем реакционную смесь переносили в подходящую трехгорлую круглодонную колбу и на водяную баню. К этому раствору при перемешивании добавляли 10 объемов метанола реагентной чистоты и реакционную смесь перемешивали при 20 С в течение 30 мин. Медленно добавляли три объема воды на протяжении 30 мин. Реакционную суспензию охлаждали до 05 С и перемешивали в течение 30 мин. Продукт фильтровали и влажный фильтровальный осадок в виде лепешки промывали охлажденным метанолом. Влажный фильтровальный осадок в виде лепешки сушили в вакууме при 45 С в течение ночи. Продукт был идентифицирован как технический оланзапин. Выход: 76,7%. Активность: 98,1%. Получение 2 Полиморф оланзапина формы II. 270 г пробы технического 2-метил-4-(4 метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина суспендировали в безводном этилацетате (2,7 л). Смесь нагревали до 76 С и поддерживали при 76 С в течение 30 мин. Смеси давали остыть до 25 С. Полученный продукт выделяли при помощи вакуумного фильтрования. Продукт был идентифицирован как формаII при помощи порошкового рентгеновского анализа. Выход: 197 г. Способ, описанный выше для получения формы II, обеспечивает фармацевтически превосходный продукт, имеющий активность 8 97%, количество всех примесных веществ 0,5% и выход 73%. Пример 1. Часть гидроксипропилцеллюлозы растворяли в очищенной воде с получением раствора для гранулирования. Оставшуюся гидроксипропилцеллюлозу (всего 4,0% м/м конечного веса таблетки), которая была очень мелко измельченной, объединяли с оланзапином (1,18% м/м),лактозой (79,32% м/м) и частью кросповидона(5% м/м) в грануляторе с высоким сдвигающим усилием. Все ингредиенты для гарантии просеивали перед добавлением и смешивали в сухом виде в грануляторе. Затем эту смесь гранулировали с раствором гидроксипропилцеллюлозы в грануляторе с высоким сдвигающим усилием. Гранулы сортировали по размеру во влажном состоянии при помощи стандартных способов. Затем гранулы сушили в сушке с псевдоожиженным слоем и определяли размер гранул. Затем этот материал добавляли в смеситель с барабанным бункером. Сыпучие порошки, состоящие из микрокристаллической целлюлозы (гранулированной)(10% м/м), стеарата магния (0,5% м/м) и остальное - кросповидон, добавляли к отобранным по размеру гранулам. Смесь перемешивали и прессовали подходящим инструментом с применением оборудования для прессования таблеток. Субпокрытие. Гидроксипропилметилцеллюлозу(10% м/м) смешивали с очищенной водой с получением раствора. Центральные части таблеток делили приблизительно на равные секции и покрывали распылением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Эту операцию выполняли в перфорированном чане для нанесения покрытия. Покрытие центральных частей таблеток. Смесь белого цвета (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полисорбат 80 и диоксид титана) смешивали с очищенной водой с получением суспензии для покрытия. Субпокрытые таблетки делили на приблизительно равные секции и покрывали распылением описанной выше суспензии для покрытия. Эту операцию выполняли в перфорированном чане для нанесения покрытия. Имеющие покрытие таблетки слегка опыляли воском карнаубы и отпечатывали подходящие идентификационные обозначения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения аутичного расстройства,предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества оланзапина или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. 2. Способ по п.1, где аутичное расстройство классифицировано как категория DSM-IV 9R, выбранная из группы, состоящей из 299.0,299.80 и 299.10. 3. Способ по п.2, где аутичное расстройство классифицировано как категория DSM-IVR 299.0. 4. Способ по п.1, где оланзапин представляет собой полиморф оланзапина формы II,имеющий типичную диффракционную рентгенограмму, представленную ниже, где d обозначает межплоскостное расстояние: d 10.2689; 8.577; 7.4721; 7.125; 6.1459; 6.071; 5.4849; 5.2181; 5.1251; 4.9874; 4.7665; 4.7158; 4.4787; 4.3307; 4.2294; 4.141; 3.9873; 3.7206; 3.5645; 3.5366; 3.3828; 3.2516; 3.134; 3.0848; 3.0638; 3.0111; 2.8739; 2.8102; 2.7217; 2.6432; 2.6007. 5. Способ по п.2, где оланзапин представляет собой полиморф оланзапина формы II,имеющий типичную диффракционную рентгенограмму, представленную ниже, где d обозначает межплоскостное расстояние: d 10.2689; 8.577; 7.4721; 7.125; 6.1459; 6.071; 5.4849; 5.2181; 5.1251; 4.9874; 4.7665; 4.7158; 4.4787; 4.3307; 4.2294; 4.141; 3.9873; 3.7206; 3.5645; 3.5366; 3.3828; 3.2516; 3.134; 3.0848; 3.0638; 3.0111; 2.8739; 2.8102; 2.7217; 2.6432; 2.6007. 6. Способ по п.1, где эффективное количество равно от около 1 мг до около 25 мг в день. 7. Способ по п.4, где эффективное количество равно от около 1 мг до около 30 мг в день. 8. Способ лечения умственной отсталости,предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества оланзапина или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. 9. Способ по п.8, где умственная отсталость классифицирована как категория DSM-IVR, выбранная из группы, состоящей из 317,318.0, 318.1, 318.2 и 319. 10 10. Способ по п.9, где умственная отсталость выбрана из группы, состоящей из 318.0,318.1 и 318.2. 11. Способ по п.8, где оланзапин представляет собой полиморф оланзапина формы II,имеющий типичную порошковую рентгенограмму, представленную ниже, где d обозначает межплоскостное расстояние: d 10.2689; 8.577; 7.4721; 7.125; 6.1459; 6.071; 5.4849; 5.2181; 5.1251; 4.9874; 4.7665; 4.7158; 4.4787; 4.3307; 4.2294; 4.141; 3.9873; 3.7206; 3.5645; 3.5366; 3.3828; 3.2516; 3.134; 3.0848; 3.0638; 3.0111; 2.8739; 2.8102; 2.7217; 2.6432; 2.6007. 12. Способ по п.8, где эффективное количество равно от около 1 мг до около 25 мг в день. 13. Способ по п.11, где эффективное количество равно от около 1 мг до около 30 мг в день. 14. Применение оланзапина или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата для приготовления лекарственного средства для терапевтического применения при лечении аутичного расстройства. 15. Применение оланзапина или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата для приготовления лекарственного средства для терапевтического применения при лечении умственной отсталости. 16. Применение по любому из пп.14 или 15, где оланзапин представляет собой полиморф оланзапина формы II, имеющий типичную диффракционную рентгенограмму, представленную ниже, где d обозначает межплоскостное расстояние: d 10.2689; 8.577; 7.4721; 7.125; 6.1459; 6.071; 5.4849; 5.2181; 5.1251; 4.9874; 4.7665; 4.7158; 4.4787; 4.3307; 4.2294; 4.141; 3.9873; 3.7206; 3.5645; 3.5366; 3.3828; 3.2516; 3.134; 3.0848; 3.0638; 3.0111; 2.8739; 2.8102; 2.7217; 2.6432; 2.6007.