Кристаллы динуклеотида

1 Настоящее изобретение относится к кристаллам Р 1-(2'-дезоксицитидин 5'-) Р 4-(уридин 5'-)тетрафосфата (dCP4U) или его фармацевтически приемлемых солей (здесь и далее они могут обозначаться просто как "dCP4U"), которые полезны в качестве терапевтических агентов от хронических бронхитов, синуситов и т.п.; к способу получения кристаллов; и к способу эффективного получения dCP4U. Предпосылки изобретенияdCP4U, представленный следующей формулой (I)P2Y2 пуринового рецептора и/или P2Y4 пуринового рецептора, и является соединением, которое, как ожидают, предполагается использовать в качестве терапевтического агента от хронических бронхитов, синуситов и т.п. (См. WO 98/34942). До сих пор не удавалось получить dCP4U в кристаллической форме, и dCP4U получали только в форме белого порошка (белого твердого вещества) в результате сушки вымораживанием. Получаемые обычным способом порошкиdCP4U имели столь низкую чистоту как 82% (по данным ВЭЖХ). В частности, трудно отделить уридин 5'-трифосфат (UTP), который служит исходным материалом, от dCP4U и высокочистый dCP4U получался лишь с большим трудом с помощью обычно используемой ионообменной хроматографии (WO 98/34942). Указанный выше белый порошок низкой чистоты обладает такими недостатками как гигроскопичность. Поэтому получение лекарственного препарата из dCP4U должно осуществляться в специальной аппаратуре, в которой тщательно контролируется содержание влаги. Даже после получения лекарственного препарата продукт должен быть плотно упакован. Кроме того, так как лекарственный препарат имеет очень короткий срок годности из-за плохой стабильности продукта в виде порошка, весьма желательно было получить стабильные кристаллы dCP4U высокой чистоты.dCP4U получают из 2'-дезоксицитидин 5'монофосфата (dCMP) и UTP, используя активирующий агент, такой как дициклогексилкарбодиимид (DCC). Однако обычные процессы обеспечивают при синтезе довольно низкий выход: т.е. столь низкий, как 9 вес.% (см. пример 20 WO 98/34942), и поэтому никогда не могут служить в качестве практичных способов. Соответственно, весьма желательно было разработать способ получения dCP4U с высоким выходом и в промышленном масштабе. 2 Ввиду изложенного выше, целью настоящего изобретения является предоставление стабильных кристаллов dCP4U, которые являются подходящими для получения лекарств. Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление способа получения кристаллов. Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление эффективного способа,подходящего для получения dCP4U в крупномасштабном производстве. Описание изобретения Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования по стабилизацииdCP4U с чистотой 95% или выше, используя анионообменную хроматографию в сочетании с хроматографией с применением активированного древесного угля (хроматография с использованием активированного угля), и что из такого высокоочищенного dCP4U можно получить кристаллы dCP4U. Было доказано, что полученные таким образом кристаллы dCP4U обладают значительно более высокой чистотой, чем полученный обычным способом порошок dCP4U,они не гигроскопичны и отличаются высокой стабильностью. Авторы настоящего изобретения провели также интенсивные исследования по способам синтеза dCP4U с использованием недорогого уридин 5'-монофосфата (UMP) вместо дорогостоящего UTP и обнаружили, что dCP4U можно эффективно получать, используя дифенилфосфохлоридат (DPC) и пирофосфат (PPi). Настоящее изобретение было выполнено на основании данных находок. Соответственно, настоящее изобретение предоставляет кристаллы dCP4U. Настоящее изобретение предоставляет также способ получения кристаллов dCP4U,который включает очистку сырого dCP4U с помощью анионообменной хроматографии и хроматографии с активированным древесным углем и добавления гидрофильного органического растворителя к раствору очищенного dCP4U, в результате чего происходит осаждение dCP4U в форме кристаллов. Настоящее изобретение предоставляет также способ получения dCP4U, который включает взаимодействие UMP, dCMP, DPC и PPi. Краткое описание рисунков Фиг. 1 представляет фотографию кристаллической формы кристаллического dCP4U4Na(3,5-гидрата). Фотография получена с помощью поляризационного микроскопа (увеличение: х 440), где 1 мм на изображении соответствует 25 мкм. Фиг. 2 демонстрирует дифракционный спектр рентгеновских лучей кристаллическогоdCP4U4Na (3,5-гидрата). Фиг. 3 демонстрирует дифракционный спектр рентгеновских лучей кристаллического 3 Фиг. 4 демонстрирует дифракционный спектр рентгеновских лучей белого порошкообразного dCP4U (продукт высушен вымораживанием). Фиг. 5 демонстрирует 13C-CPMAS-ЯMP спектр кристаллического dCP4U4Na (3,5 гидрата). Фиг. 6 демонстрирует 13C-CPMAS-ЯMP спектр кристаллического dCP4U4Na (декагидрата). Фиг. 7 демонстрирует 13C-CPMAS-ЯMP спектр белого порошкообразного dCP4U (продукт высушен вымораживанием). Наилучший вариант осуществления изобретения Кристаллы dCP4U настоящего изобретения получают очисткой сырого dCP4U с использованием специфических средств и добавлением гидрофильного органического растворителя к раствору очищенного dCP4U, в результате чегоdCP4U осаждается в виде кристаллов. Далее настоящее изобретение будет описано в отношении (1) очистки dCP4U и (2) кристаллизацииdCP4U можно очистить с помощью анионообменной хроматографии в сочетании с хроматографией с активированным древесным углем. Хотя два приема хроматографии можно использовать в произвольной последовательности, предпочтительно, чтобы обработка с помощью анионообменной хроматографии предшествовала обработке с помощью хроматографии с активированным древесным углем, ввиду улучшения чистоты dCP4U. Стирольную или акриловую смолу можно использовать в качестве анионообменной смолы в указанных выше приемах хроматографии. Примеры смол, которые можно использовать,включают сильно основные анионообменные смолы, такие как AMBERLITE IRA 402 (RohmHaas Co.), DIAION PA-312 и DIAION SA-11A(Mitsubishi Chemical Co. Ltd.). Активированный древесный уголь может быть в виде активированного древесного угля хроматографического сорта, который измельчен или имеет форму частиц, и может включать промышленно доступные продукты (например,продукты фирмы Wako Pure Chemical Industries,Ltd. и Futamura Chemical Industries, Co., Ltd.). Хроматографию осуществляют периодически с использованием колонок и т.д. Когда хроматографию осуществляют на колонке, водный раствор кислоты или ее смеси с солью, обладающей повышенной ионной силой, такой как хлорид натрия, можно использовать в качестве элюента для анионообменной хроматографии; а воду или водный раствор щелочи, такой как гидроксид натрия, можно использовать в каче 004707 4 стве элюента для хроматографии на колонке с активированным древесным углем. Для того,чтобы подобрать соответствующую концентрацию каждого из элюентов из интервала 0,001 М- 10 М, можно провести предварительный тест в лабораторном масштабе.dCP4U кристаллизуют, добавляя гидрофильный органический растворитель к раствору, содержащему очищенный таким образомdCP4U. Примеры гидрофильных органических растворителей, которые можно использовать,включают спирты, имеющие шесть или менее атомов углерода, такие как метанол и этанол; кетоны, такие как ацетон; простые эфиры, такие как диоксан; нитрилы, такие как ацетонитрил; и амиды, такие как диметилформамид. Из них особенно предпочтительны спирты, особенно этанол. Более конкретно, раствор очищенного таким образом dCP4U или суспензию, полученную в результате концентрирования раствора,необязательно обрабатывают так, чтобы довести рН до 5-10, предпочтительно 6-9, и к раствору суспензии добавляют гидрофильный органический растворитель при 60 С или ниже, предпочтительно при 20 С или ниже, в результате чего осаждается растворенное вещество в виде стабильных кристаллов dCP4U. Полученные таким образом кристаллыUTP в количестве 1% или менее. Такие кристаллы dCP4U с высокой чистотой могут быть в форме соли, гидрата или гидратной соли. Примеры солей включают фармацевтически приемлемые соли, такие как соли щелочных металлов, таких как соли натрия и калия; соли щелочноземельных металлов, таких как соли кальция и магния; и аммониевые соли.dCP4U может быть замещен 1-4 атомами металлов с образованием соли. Указанный выше гидрат может включать 1-14 молекул воды, которые связаны с одной молекулой dCP4U, а указанная выше гидратная соль может включать 1-14 молекул воды, которые связаны с одной молекулой соли щелочного металла dCP4U. Кроме того, кристаллы dCP4U в соответствии с настоящим изобретением включают также их таутомеры. Полученные таким образом кристаллыdCP4U необязательно сушат обычным способом, таким как сушка при пониженном давлении, сушка в токе воздуха или сушка нагреванием, и затем помещают в контейнер (например,пузырек, пакетик, консервную баночку, ампу 5 лу). Упаковка в контейнер должна достигаться таким образом, чтобы контейнер открывался,закрывался, был воздухонепроницаем или запаивался. Для поддержания стабильности кристаллов при хранении упаковка при доступе воздуха не желательна. Способ получения dCP4U в соответствии с настоящим изобретением включает взаимодействие UMP, dCP4U, DPC и Ppi. Более конкретно способ включает взаимодействие UMP с DPC для синтеза UMP дифенилфосфата (UMP-DPP); далее обработку реакционной смеси, содержащей UMP-DPP, с помощью Ppi с образованием в смеси UTP; и взаимодействие полученного таким образомUTP, без выделения из реакционной смеси, сdCMP в присутствии DPC, для получения целевого dCP4U. При синтезе UMP-DPP из UMP обычно полученную триалкиламиновую соль UMP (например, трибутиламиновую соль UMP) можно растворять в растворителе. Примеры растворителей включают амиды, такие как ДМФ и диметилацетамид (DMAC); циклические эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран; кетоны,такие как ацетон; и диметилимидазолидинон,гексаметилфосфортриамид или смеси двух или более из них. Затем к раствору добавляют DPC и необязательно триалкиламин и смесь оставляют реагировать при 10-50 С в течение примерно 30 мин - пяти часов.Ppi, которые взаимодействуют с UMPDPP, предпочтительно являются органическими щелочными солями Ppi. Примеры солей включают соль гексиламина, соль дибутиламина,соль триэтиламина и соль трибутиламина. При взаимодействии UMP-DPP с органической щелочной солью Ppi, органическую щелочную соль Ppi можно растворять в растворителе. Примеры таких растворителей включают амиды, такие как DMF, DMAC и формамид; циклические эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран; кетоны, такие как ацетон; и диметилимидазолидинон,гексаметилфосфортриамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или смеси двух или более из них. Затем раствор добавляют к раствору синтезированного таким образом UMP-DPP и смесь оставляют взаимодействовать при 10-50 С в течение примерно 30 мин 5 ч. Реакцию между UMP-DPP и органической щелочной солью Ppi можно осуществлять в присутствии подходящего основания. Примеры оснований включают пиридиновые основания,такие как пиридин, 2,6-лютидин, 2,4-лютидин,-пиколин,-пиколин,-пиколин,2,4 диметиламинопиридин,-коллидин,коллидин и -коллидин, причем особенно предпочтителен пиридин. Основной растворитель для реакции также включается в основания, используемые в настоящем изобретении. Концен 004707 6 трация основания конкретно не ограничена. Основание предпочтительно добавляют в количестве 6 эквивалентов или более в расчете наUTP синтезируют в реакционной смеси в результате взаимодействия между UMP-DPP и органической щелочной солью Ppi. Полученные таким образом UTP и dCMP вводятся в реакцию в присутствии DPC, синтезируя, таким образом,dCP4U. Хотя к реакционной смеси можно добавлять dCMP сам по себе, dCMP превращают вUMP, можно также добавлять dCMP-DPP. Реакцию dCP4U можно осуществлять добавлением к раствору указанного выше синтезированного UTP DPC, в количестве 1,1 эквивалент или более, и dCMP или dCMP-DPP, в количестве 0,5-1,5 эквивалентов в расчете на UMP,который используют в качестве исходного материала, и смесь оставляют реагировать при 1050 С в течение примерно 30 мин - пяти часов. Полученный таким образом dCP4U очищают и кристаллизуют указанным выше способом, получая кристаллы dCP4U настоящего изобретения. Примеры Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров, которые не следует понимать как ограничивающие настоящее изобретение. Пример 1. Получение кристалловdCP4U получают обычным способом, как описано в WO 98/34942, используя UTP, dCMP и DCC. Реакцию ведут в масштабе 20 ммоль. Раствор полученного таким образомdCP4U разбавляют водой, доводя общий объем до 1000 мл, и разбавленный раствор наносят на колонку с анионообменной смолой средней основности (AMBERLITE IRA-67, продукт RohmHaas Co.). Элюирование осуществляют, используя последовательно воду, 0,18 М водный раствор хлористоводородной кислоты и 0,005 М водный раствор хлористоводородной кислоты,содержащий 0,5 М хлорида натрия, собирая тем самым фракции, содержащие dCP4U. Полученные таким образом фракцииdCP4U (4000 мл) наносят на колонку с активированным древесным углем хроматографического сорта Taiko Granular Activated CharcoalM водного раствора гидроксида натрия (8000 мл). Полученные таким образом фракцииdCP4U объединяют и концентрируют, получая в результате суспензию. рН суспензии доводят до 6,0. Суспензию перемешивают, при этом посте 7 пенно добавляя к суспензии этанол, и полученную суспензию далее охлаждают до 10 С при перемешивании с осаждением кристалловdCP4U4Na. Кристаллы отделяют, получая 8,9 г кристаллов dCP4U4Na. Выделенные кристаллы сушат при пониженном давлении примерно при 60 С в течение примерно четырех часов, а затем подвергают инструментальному анализу.UTp 3Na (12,8 кг) растворяют в воде (135 л) и полученный раствор наносят на колонку с катионообменной смолой (продукт MitsubishiChemical Co. Ltd.). Раствор, который прошел через колонку, и фракции, элюированные водой,объединяют и для нейтрализации к объединенному раствору постепенно добавляют при перемешивании трибутиламин (ТВА; 13,6 кг). Раствор концентрируют и к раствору добавляют формамид (10 кг). Полученный раствор дегидратируют с помощью кипячения с диоксаном. Затем дегидратированное вещество разбавляют пиридином (11,6 кг), получая пиридиновый раствор UTP. В еще один реактор, содержащий метанол(18 л), добавляют dCMP (7,5 кг). К раствору при перемешивании постепенно добавляют ТВА (4,5 кг), раствор нагревают до 60 С. После того, как ингредиенты растворяются, раствор концентрируют досуха. Высушенный материал сушат далее в вакууме при 75 С и измельчают. Измельченное вещество (10,3 кг) суспендируют в диметилацетамиде (DMCA) (16,7 кг), к суспензии добавляют дифенилфосфохлоридат (DPC) (4,4 кг) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем к смеси добавляют ТВА (10,8 кг) и смесь перемешивают в течение 30 мин, приготавливая раствор dCMP-DPP. К полученному таким образом растворуdCMP-DPP при перемешивании добавляют раствор UTP, который был приготовлен указанным выше способом. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и реакцию останавливают добавлением деионизированной воды. К указанной выше смеси добавляют 30% водный раствор гидроксида натрия (31 л). Смесь перемешивают в течение 30 мин и высвободившийся ТВА удаляют после распределения. К водному слою добавляют 6 моль/л раствор хлористоводородной кислоты для доведения тем самым рН до примерно 7. Раствор концентрируют удалением растворителя и к концентрированному раствору добавляют равный объем 95% этанола. Полученную смесь оставляют выстаиваться в течение ночи. Верхний слой смеси, т.е. этанольный слой, удаляют отсасыванием и к полученному липкому осадку добавляют воду,чтобы растворить осадок. Оставшийся растворитель удаляют концентрированием. Общий объем раствора синтезированного таким образом dCP4U доводят до 2500 л и рас 004707 8 твор наносят на колонку с анионообменной смолой средней основности (AMBERLITE IRA97, продукт RohmHaas Co.). Элюирование осуществляют последовательно водой, 0,1 моль/л водным раствором хлористоводородной кислоты и 0,005 моль/л водным раствором хлористоводородной кислоты, содержащим 0,4 моль/л хлорида натрия, собирая фракции, содержащие dCP4U. Полученные таким образом фракцииdCP4U (2100 л) наносят на колонку с активированным древесным углем хроматографического сорта (Taiko Granular Activated Carbon SGP,продукт Futamura Chemical Industries, Co., Ltd.) и dCP4U элюируют с использованием 0,05 моль/л водного раствора гидроксида натрия(1200 л). Полученные таким образом фракции объединяют и концентрируют. Величину рН полученного раствора доводят до 7,5, используя 30% водный раствор гидроксида натрия. Раствор перемешивают, при этом постепенно добавляя к раствору 95% этанол, осаждая тем самым кристаллы dCP4U4Na. Кристаллы отделяют и сушат при 60 С в течение четырех часов, получая 4,2 кг кристалловdCP4U4Na (содержание воды: 5,9%, выход: 22%). Физические свойства кристаллов dCP4U4Na Кристаллы dCP4U4Na, полученные по способу (1) или (2) примера 1, и белый порошокdCP4U4Na (высушенный вымораживанием продукт), который был получен по способу примера 20 WO 98/34942, подвергают инструментальному анализу. Физические свойства кристаллов сравнивают с физическими свойствами высушенного вымораживанием продукта. Инструментальный анализ 1) Анализ чистоты. Кристаллы dCP4U4Na, полученные по способу (1) и (2) примера 1, и фракции dCP4U после очистки каждой хроматографией подвергают анализу на чистоту с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Результаты представлены в табл. 1 и 2. Условия высокоэффективной жидкостной хроматографии представлены ниже. Колонка: HITACHIGEL 3013-N (продуктKН 2 РO4 и 0,03 М K2 НРO4. Способ детектирования: УФ детектирование на 262 нм. Таблица 1 (способ DCC)(-) После АС хроматографии 97,4 После кристаллизации 98,3(-) После IE хроматографии 68,6 После АС хроматографии 92,8 После кристаллизации 98,3(-): не измерялось, ) : IE: ионообмен, АС: активированный древесный уголь 2) Форма кристаллов. На фиг. 1 представлена фотография типичной кристаллической формы кристалловdCP4U4Na (3,5-гидрат). 3) Содержание воды. Содержание воды в кристаллах dCP4U4Na определяют по методу Карла Фишера. Обнаружено, что кристаллы dCP4U4Na стабилизируются при содержании воды от 6,9 до 17,4 вес%,которое варьирует в зависимости от степени сушки. Результаты расчетов показывают, что 3,5-10 молекул воды связаны с одной молекулойdCP4U или прилипают к ней. 4) Точка плавления. Точку плавления кристаллов dCP4U4Na измеряют обычным способом. Найдено, что точка плавления составляет 202-210 С. Точка плавления высушенного вымораживанием продукта составляет около 195-210 С. 5) Дифракция рентгеновских лучей. Кристаллы dCP4U4Na подвергают дифракции рентгеновских лучей с использованием прибора для изучения дифракции рентгеновских лучей (Модель: RINT 2500V, продукт RigakuDenki) в следующих условиях (погрешность измерения: 0,1). Полученный таким образом дифракционный спектр рентгеновских лучей и значения для пиков 3,5-гидрата dCP4U4Na представлены на фиг.2 и в табл. 3, соответственно. Аналогично, дифракционный спектр рентгеновских лучей и значения пиков декагидрата dCP4U4Na представлены на фиг. 3 и в табл. 4, соответственно. Кроме того, для сравнения на фиг. 4 представлен дифракционный спектр рентгеновских лучей продукта, высушенного вымораживанием.(Условия измерения) Рентгеновская трубка: Сu-К; Напряжение на трубке и сила тока: 50 kV300 mA; Скорость сканирования: 4,0 в мин; Шаг сканирования: 0,02; Интервал измерения углов: 2-40; Щель: DS-0,5, RS-0,15 мм, SS-0,5; Предварительная подготовка: измельчение в агатовой ступке. Табл. 3 Кристаллический 3,5 гидрат dCP4U4Na Пик No. Относительная интенсивность 21 6,18 39 2 8,82 38 3 11,50 27 4 12,32 79 5 13,76 39 6 14,44 83 Табл. 4. Кристаллический декагидрат dCP4U4Na Относительная интенсивность Пик No. 21 5,58 28 2 11,34 62 3 11,94 34 4 12,92 27 5 14,08 49 6 14,96 66 7 15,60 49 8 16,62 25 9 17,08 46 10 18,28 27 11 18,90 28 12 20,20 39 13 21,66 72 14 22,02 100 15 23,02 90 6) Гигроскопичность. Кристаллы декагидрата dCP4UNa с содержанием воды примерно 17,4% оставляют выстаиваться в течение двух дней в следующих условиях: а), b) и с): а) 25 С и относительная влажность 57%; b) 25 С и относительная влажность 75%; и с) 25 С и относительная влажность 93%. Во всех трех случаях не наблюдалось ни разложения, ни изменения веса. Кристаллы оказались стабильными и не гигроскопичными. Кроме того, те же самые кристаллы оставляли на семь дней в следующих условиях d) : d) 40 С и относительная влажность 75%. И в этом случае не наблюдалось никаких изменений. Напротив, когда продукт, высушенный вымораживанием (начальное содержание воды: примерно 1%), хранился в течение двух дней в следующих условиях b) или с) : b) 25 С и относительная влажность 75% и с) 25 С и относительная влажность 93%, на второй день хранения продукт имел грязеподобное состояние вследствие постепенного увеличения содержания воды. 7) Стабильность. Кристаллы dCP4U4Na (декагидрат) и высушенный вымораживанием продукт помещали по отдельности в пузырьки, которые затем герметизировали и хранили в течение 13 дней при 60 С (ускоренный тест). Никакого разложения кристаллов не наблюдалось. Напротив, было обнаружено, что высушенный вымораживанием продукт частично разлагался, что подтверждалось данными потери чистоты приблизительно на 2,2%. 8) ЯМР. Каждый из кристаллов dCP4U4Na и высушенный вымораживанием продукт загружают непосредственно в сделанный из двуокиси цир 11 кония ротор и измеряют соответствующий 13CCPMAS-ЯMP спектр. Условия измерения представлены ниже: 13C-CPMAS-ЯMP 1) Прибор: СМХ-300 (продукт Chemagnetics); 2) Способ измерения: CPMAS (с подавлением боковых сигналов); 3) Температура при измерении: комнатная температура; 4) Наблюдаемые ядра: 13 С; 5) Частота наблюдения: 75,502 МГц; 6) Ширина импульсов возбуждения протонов: 4,5 мкс; 7) Время контакта: 0,5 мс; 8) Диапазон измерений: 30,03 кГц; 9) Точки измерения: 2048; 10) Точки: 16384; 11) Время повторов: 15,0 с (фиг. 6 и 7) 60,0 с (фиг. 5); 12) Стандарт химического сдвига: гексаметилбензол (внешний стандарт 17,35 м.д.) 13) Скорость вращения образца: 5 кГц; 14) Интегрирование: 256 раз; На фиг. 5 и в табл. 5 представлены 13 ССРМАS-ЯМР спектр кристаллического 3,5 гидрата dCP4U4Na и значения пиков, соответственно. На фиг. 6 и в таблице 6 представлены 13C-CPMAS-ЯМР спектр кристаллического декагидрата dCP4U4Na и значения пиков соответственно. На фиг. 7 и в табл. 7 представлены 13 С-CPMAS-ЯМР спектр dCP4U в форме белого порошка (продукт, высушенный вымораживанием) и значения пиков, соответственно. Цифры на фиг. 5-7 относятся к соответствующим номерам пиков в табл. 5-7. Таблица 5. Кристаллический 3,5 гидрат dCP4U4Na (м.д.)(10 ммоль) пирофосфата (ТЕА-PPi), с последующим перемешиванием полученной смеси. К декагидрату трибутиламиновой соли уридин 5'монофосфата (UMP-ТВА) (10 ммоль), помещенному в еще один реактор, добавляют DMAC(3,6 мл), диоксан (3,2 мл) и трибутиламин (3,3 мл) и перемешивают, а затем туда по каплям добавляют DPC (2,3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, получая UMP-DPP, который добавляют к указанному выше дегидратированному растворуTEA-Ppi, полученному заранее. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, получая UTP. DMAC(4,9 г, 10 ммоль), помещенному в другой реактор, получая суспензию, и к суспензии добавляют DPC (2,2 мл, 1,1 эквивалент). Полученную смесь перемешивают в течение 40 мин и к смеси добавляют трибутиламин (ТВА) (9,5 мл). Перемешивание продолжают еще 20 мин, получаяdCMP-DPP. Полученный таким образом растворdCMP-DPP добавляют к раствору указанного выше синтезированного UTP, полученного заранее, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 56 ч. Реакцию останавливают добавлением воды и рН реакционной смеси доводят до 11 добавлением 30% водного раствора гидроксида натрия. После удаления растворителя концентрированием, рН доводят до 7,0 добавлением 6 моль/л хлористо-водородной кислоты. Смесь распределяют этилацетатом. Образовавшийся распределением водный слой подвергают ВЭЖХ анализу (272 нм), обнаруживая, что выход при синтезе dCP4U составил 37,7%. Промышленная применимость Как описывалось выше, кристаллы dCP4U,полученные по способу настоящего изобретения, имеют высокую чистоту и высокую стабильность, а также не гигроскопичны по сравнению с высушенным вымораживанием продуктом и поэтому служат полезным исходным материалом для получения лекарств. Способ получения dCP4U настоящего изобретения позволяет использовать недорогойUMP в качестве исходного материала и обеспечивает высокий выход. Таким образом, процесс является подходящим для крупномасштабного синтеза dCP4U. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллы Р 1-(2'-дезоксицитидин 5'-)Р 4(уридин 5'-)тетрафосфата или его соли. 2. Кристаллы Р 1-(2'-дезоксицитидин 5'-)Р 4(уридин 5'-)тетрафосфата 4Na. 3. Кристаллы по п.1 или 2, имеющие чистоту по крайней мере 95%. 4. Кристаллы по п.1 или 2, имеющие чистоту по крайней мере 97% и содержащие 2% или менее уридин 5'-трифосфата. 5. Кристаллы по п.1 или 2, имеющие чистоту по крайней мере 98% и содержащие 1% или менее уридин 5'-трифосфата. 6. Кристаллы по любому из пп.1-5, в которых одной молекулой Р 1-(2'-дезоксицитидин 5'-) Р 4-(уридин 5'-)тетрафосфата или его соли удерживается от 1 до 14 молекул воды за счет связывания или адгезии. 7. Кристаллы по любому из пп.1-5, в которых одной молекулой Р 1-(2'-дезоксицитидин 5'-) Р 4-(уридин 5'-)тетрафосфата или его соли удерживается 3,5 молекулы воды за счет связывания или адгезии. 8. Кристаллы по любому из пп.1-5, в которых одной молекулой Р 1-(2'-дезоксицитидин 5'-) Р 4-(уридин 5'-)тетрафосфата или его соли удерживается 10 молекул воды за счет связывания или адгезии. 9. Способ получения кристаллов по п.1,который включает очистку сырого Р 1-(2'-дезо 14 ксицитидин 5'-)Р 4-(уридин 5'-)тетрафосфата с помощью анионообменной хроматографии и хроматографии с активированным древесным углем и добавление к полученному раствору очищенного Р 1-(2'-дезоксицитидин 5'-)Р 4-(уридин 5'-)тетрафосфата гидрофильного органического растворителя, вызывая тем самым осаждение Р 1-(2'-дезоксицитидин 5'-)Р 4-(уридин 5'-) тетрафосфата в форме кристаллов. 10. Способ по п.9, в котором Р 1-(2'-дезоксицитидин 5'-)Р 4-(уридин 5'-)тетрафосфата