Матричная таблетка, позволяющая пролонгировать выход гликлазида после орального приема

1 Настоящее изобретение относится к матричной таблетке, которая позволяет пролонгировать выход гликлазида, устранить зависимость выхода от изменений рН растворяющей среды и обеспечивать сохранение нормальных уровней гликлазида в крови в течение продолжительного времени после орального приема галеновых форм. Гликлазид, соединение с формулой (I) представляет собой соединение сульфонилмочевины, обладающее антидиабетическими свойствами в дозах, которые обычно назначаются людям для приема. Гликлазид до настоящего времени назначался для орального приема в виде таблеток,содержащих по 80 мг действующего вещества. Обычно прописывают принимать по две таблетки в день за два приема, но иногда дозировку изменяют и прописывают от 1 до 4 таблеток в день в зависимости от стадии диабета. Одна из целей настоящего изобретенияполучить оральную форму препарата, которую можно назначать для приема один раз в день. С одной стороны, это упрощает для пациента применение лекарства, а с другой, позволяет лучше согласовывать лечение. Другая цель изобретения состоит в том, чтобы получить оральную форму препарата с пролонгированным выходом действующего вещества. Действительно, у некоторых пациентов форма препарата с быстрым выходом может приводить к краткосрочному появлению в крови высоких концентраций гликлазида. Форма с пролонгированным действием позволяет избежать появления таких пиков и поддерживать в крови человека стабильную концентрацию. Это позволяет уменьшать связанные с"пиковым эффектом" нежелательные явления, которые появляются в результате отклонений уровня действующего ингредиента в плазме и сопровождаются гидроэлектролитными и метаболическими нарушениями. Главная цель изобретения - получение оральной формы препарата, в которой скорость выхода действующего компонента можно контролировать с хорошей воспроизводимостью. Фактически, растворение существующей формы действующего компонента значительным образом зависит от рН. Эта зависимость, обусловленная свойствами самого гликлазида, создает проблемы для абсорбции действующего вещества. На фиг. 1 показано изменение растворимости действующего вещества в зависимости от рН. В кислой области наблюдается весьма низкая растворимость, которая возрастает при увеличении рН. Таким образом, было весьма актуальным разработать новую галеновую форму, которая обеспечивала бы выход гликлазида вне зависимости от рН растворяющей среды. 2 Конкретнее, настоящим изобретением предлагается гидрофильная матрица, которую можно назначать для орального приема и которая позволяет осуществлять пролонгированный и регулируемый выход действующего вещества гликлазида без влияния рН на кинетику растворения in vitro названной матрицы. Применение при лечении диабета этой формы, обеспечивающей пролонгированный выход, позволяет гарантировать более согласованные уровни концентрации гликлазида в плазме и меньшие разницы Смакс.-Смин. Скорость выхода должна быть воспроизводимой и скоррелированной с концентрациями гликлазида в крови, которые наблюдаются после приема препарата. Из всех механизмов, которые можно применять для контролирования диффузии растворимого действующего ингредиента, следует выбрать основной - диффузию действующего вещества через гель, который образуется после набухания гидрофильного полимера при его контакте с растворяющей жидкостью (in vitro) или с желудочно-кишечной средой (in vivo). Известно много полимеров, которые могут формировать такой гель. Главными из них являются соединения целлюлозы, особенно эфиры целлюлозы, например гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, и среди различных имеющихся в продаже сортов этих эфиров наиболее важны сорта с относительно высокой вязкостью. Следует отметить,что для описанных систем получить нулевой порядок в кинетическом уравнении по выходу ингредиента теоретически невозможно. Технологии, которые в настоящее время применяются для производства таких матричных таблеток, представляют собой либо непосредственное прессование после смешивания различных эксципиентов с действующим ингредиентом(ами), либо мокрую грануляцию. В матричных таблетках гликлазида, описанных в настоящем изобретении, новым способом скомбинированы, по крайней мере, одно полимерное соединение целлюлозы и сироп глюкозы (гидролизат кукурузного крахмала),что позволяет легко продлевать и контролировать выход действующего вещества. Контролируемый выход происходит с постоянной скоростью в течение более 8 ч, при этом 50% общего количества гликлазида выходит за период от 4 до 6 ч. Кроме того, матричные таблетки по данному изобретению позволяют таким образом пролонгировать выход, что через 12 ч после однократного орального приема таблетки, содержащей 30 мг гликлазида, его уровень в крови человека составляет от 400 до 70 нг/мл и от 250 до 1000 нг/мл после ежедневного приема таблеток, содержащих дозы по 30 мг. Индивидуальные дозировки можно варьировать в зависимости от возраста и веса пациента, а также от формы и стадии диабета. В общем случае дозировку можно изменять в пределах от 3 30 до 120 мг для однократного ежедневного приема. Содержание глиглазида в препарате может составлять от 12 до 40% веса матричной таблетки. По основной сущности изобретения названные таблетки содержат дозу гликлазида 60 мг. Особенно предпочтительно по данному изобретению приготовление таблеток, содержащих по 30 мг гликлазида. В представляющих наибольшие преимущества примерах применения изобретения индивидуальная дозировка,назначаемая для ежедневного однократного приема, составляет от 30 до 120 мг гликлазида,что соответствует приему от 1 до 4 таблеток,содержащих по 30 мг, или 1-2 таблеток, содержащих дозы по 60 мг. Матричные таблетки, как описано заявителем, с одной стороны, представляют оральную форму, которую можно назначать для ежедневного однократного приема,и, с другой стороны, что представляет особые преимущества, позволяет уменьшить количество действующего ингредиента в каждой таблетке при отсутствии изменений или колебаний концентрации гликлазида в плазме. До настоящего времени было принято выпускать таблетки, содержащие по 80 мг гликлазида. Кроме того, обнаружено, что специфическая комбинация описанных выше соединений обеспечивает независимость кинетики растворения in vitro названной матрицы от рН, хотя растворимость действующего компонента различна при разных значениях рН. На фиг. 2 показано,что матрица нечувствительна к изменениям рН кишечной среды в пределах от 6,2 до 7,4. Таким образом, в диапазоне рН от 6 до 8, которому соответствует восходящая часть кривой на фиг. 1, профиль выхода действующего ингредиента в интервале от 0 до 12 ч не зависит от значений рН среды, растворяющей матричную таблетку, которая содержит названное действующее вещество. Следовательно, путем комбинации свойств,по крайней мере, одного полимерного соединения целлюлозы и сиропа глюкозы заявитель создал гидрофильную матрицу, которая отличается новизной в отношениях как состава, так и функций, поскольку, в частности, создает возможность осуществлять выход содержащегося в ней действующего вещества -гликлазида - пролонгированным и контролируемым образом, независимо от значений рН растворяющей среды. Применяемое в названной гидрофильной матрице полимерное соединение целлюлозы представляет собой эфир целлюлозы, для которого характерна высокая вязкость. Преимущественно применяется гидроксипропилметилцеллюлоза, предпочтительно смесь двух гидроксипропилметилцеллюлоз с различной вязкостью. Другие соединения, входящие в состав названной матрицы, представляют собой сироп глюкозы и преимущественно мальтодекстрин, т.е. сироп глюкозы, который содержит эквивалентное от 1:1 до 1:20 количество декстрозы (ED). Комбинация этих двух типов соединений позволяет, с одной 4 стороны, разработать рецептуру композиции, при использовании которой профиль выхода действующего ингредиента нечувствителен к изменениям рН растворяющей среды, а, с другой стороны, обеспечивает возможность строго контролировать кинетику выхода. Количество полимерного соединения составляет от 10 до 40% общего веса таблетки и особо преимущественно по данному изобретению от 16 до 26% общего веса таблетки. Количество сиропа глюкозы можно варьировать в пределах от 2 до 20% общего веса таблетки, предпочтительно от 4 до 10%. Полная рецептура включает добавки различных эксципиентов. Из используемых обычно разбавителей предпочтительно применять дигидрат вторичного кислого фосфорно-кислого кальция, что позволяет улучшить свойства гранул в отношении текучести и прессуемости. Кроме того, применение дигидрата вторичного кислого фосфорно-кислого кальция приводит к уменьшению наклона кинетической кривой растворения, что позволяет контролировать профиль растворения действующего вещества с использованием меньших количеств гидроксипропилметилцеллюлозы. Содержание дигидрата вторичного кислого фосфорно-кислого кальция составляет от 35 до 75% от общего веса таблетки, предпочтительно от 45 до 60%. В качестве смазочных материалов можно применять, например, стеарат магния, стеариновую кислоту,глицеролбегенат и бензоат натрия, а для повышения текучести предпочтительно добавлять безводный коллоидный кремнезем. Настоящее изобретение относится также к способу приготовления матричных таблеток. Названный способ подразумевает осуществление мокрой грануляции путем смешивания действующего вещества, сиропа глюкозы и дигидрата вторичного кислого фосфорно-кислого кальция с последующим увлажнением полученной смеси. Этот первый этап позволяет сформировать вокруг действующего вещества гидрофильное окружение, которое способствует его растворению, и, кроме того, позволяет реализовывать индивидуальную дозировку, максимально приближенную к назначенной. На втором этапе полученный гранулят смешивают с эфиром целлюлозы. При необходимости эфир целлюлозы можно гранулировать и непосредственно на первом этапе совместно с действующим веществом. Далее производится смазка смеси путем добавления коллоидного кремнезема и стеарата магния. Затем полученную таким образом смазанную композицию прессуют. Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его общности. Приготовление таблеток с пролонгированным выходом действующего вещества, которые можно назначать для орального приема, осуществляется следующим способом. Этап А. Смешивают гликлазид, мальтодекстрин и дигидрат вторичного кислого фосфорно-кислого кальция, затем полученную смесь увлажняют очищенной водой. Эту мокрую массу гранулируют, высушивают и затем сортируют, чтобы получить гранулят с физическими характеристиками, позволяющими хорошо заполнять пресс-формы скоростного пресса. Этап В. Гранулят, полученный на этапе А, смешивают с гидроксипропилметилцеллюлозой. Этап С. Смазывают смесь, полученную на этапе В,коллоидным кремнеземом и стеаратом магния. Этап D. Прессуют смазанную смесь, полученную на этапе С, на ротационной прессовочной машине,чтобы получить таблетки с заданной твердостью,которая определяется усилием диаметрального разрушения примерно от 6 до 10 daN. Пример 1. На примере 1 показано влияние мальтодекстрина на кинетику выхода in vitro. Количество мальтодекстрина изменяли в диапазоне от 7,5 до 15 мг на таблетку, что составляло от 4 до 10% ее общего веса. Количество гидроксипропилметилцеллюлозы сохраняли постоянным, а количество разбавителя, дигидрата вторичного кислого фосфорно-кислого кальция, подбирали таким образом, чтобы все таблетки имели одинаковый вес 160 мг. Таблетки получали по описанному способу, путем реализации этапов А-D. Таблица 1 Состав образцов таблеток (в мг на таблетку) и характеристики Компоненты Гликлазид Дигидрат вторичного кислого фосфорно-кислого кальция МальтодекстринГидроксипропилметилцеллюлоза Стеарат магния Коллоидный кремнезем Суммарный вес таблетки Количество действующего вещества,растворившегося через 8 ч, % количество мальтодекстрина соответствует 6 или 12% веса гранулированного материала(действующее вещество+дигидрат вторичного кислого фосфорно-кислого кальция+мальтодекстрин). На фиг. 3 представлены кривые, описывающие кинетику растворения двух использованных составов. При постоянном весе гидроксипропилметилцеллюлозы количество мальтодекстрина оказывает влияние на выход действующего вещества в течение 4 ч. Увеличение количества мальтодекстрина линеаризует кривую растворения. 6 Пример 2. Пример 2 демонстрирует зависимость кинетики выхода in vitro от гидроксипропилметилцеллюлозы. Количество гидроксипропилметилцеллюлозы изменяли в диапазоне от 26 до 42 мг,т.е. в диапазоне от 16 до 26% от общего веса таблетки. Таблетки получали по описанному способу путем реализации этапов А-D. Таблица 2 Состав образцов таблеток (в мг на таблетку) Образцы КомпонентыLP3 LP4 Гликлазид 30 30 Дигидрат вторичного кислого фосфор 79,87 94,91 но-кислого кальция Мальтодекстрин 7,01 7,97 Гидроксипропилметилцеллюлоза 42 26 Стеарат магния 0,8 0,8 Коллоидный кремнезем 0,32 0,32 Суммарный вес 160 160 Степень растворения действующего 35 52 вещества через 4 ч, % количество мальтодекстрина соответствует 6% количества гранулированного материала (действующее вещество+дигидрат вторичного кислого фосфорно-кислого кальция+мальтодекстрин). На фиг. 4 представлены кинетические кривые растворения двух описанных композиций. Количество гидроксипропилметилцеллюлозы в гидрофильной матрице существенно влияет на выход действующего ингредиента. Пример 3. На примере 3 показана зависимость кинетики выхода in vitro от типа применяемой гидроксипропилметилцеллюлозы. Во всех исследованных образцах суммарный вес гидроксипропилметилцеллюлозы был одинаковым, при этом варьировали соотношение различных сортов этого вещества, имеющих разные значения вязкости. Это позволило получить таблетки с малой растворимостью (серия LP5) и быстрорастворимые (серия LP7) по сравнению с контрольным образцом (серия LP6). Таблица 3 Состав образцов таблеток (в мг) Компоненты Гликлазид Дигидрат вторичного кислого фосфорно-кислого кальция МальтодекстринГидроксипропилметилцеллюлоза 4000 сР Гидроксипропилметилцеллюлоза 100 сР Стеарат магния Коллоидный кремнезем Суммарный вес Степень растворения действующего компонента через 4 ч, % количество мальтодекстрина соответствует 9% суммарного веса гранулированного ма 7 териала (действующее вещество+дигидрат вторичного кислого фосфорно-кислого кальция+маль-тодекстрин). На фиг. 5 представлены кинетические кривые растворения трех исследованных составов. Кривые с очевидностью свидетельствуют,что кинетика растворения действующего вещества зависит не только от общего количества гидроксипропилметилцеллюлозы в гидрофильной матрице, но также и от сорта использованной гидроксипропилметилцеллюлозы. Кинетику гликлазида измеряли в плазме 12 пациентов после однократного приема таблетки серии LP6. Средняя концентрация гликлазида в плазме 12 пациентов (мкг/мл) после орального приема таблетки по изобретению,содержащей 30 мг гликлазида, представлена на фиг. 6. Кривая показывает профиль растворения матричного типа (непрерывный выход действующего вещества) с гомогенной кинетикой плазмы. Пример 4. Пример 4 свидетельствует, что in vitro кинетика выхода из таблеток, содержащих дозы по 60 мг, аналогична наблюдаемой для таблеток,содержащих дозы по 30 мг (образец LP6) в случае матричных таблеток с теми же концентрациями гидроксипропилметилцеллюлозы и мальтодекстрина. Таблица 4 Состав таблеток (в мг) ОбразецLP8 Компоненты Гликлазид Дигидрат вторичного кислого фосфорно-кислого кальция Мальтодекстрин Гидроксипропилметилцеллюлоза Безводный коллоидальный кремнезем Стеарат магния Суммарный вес Степень растворения действующего вещества Active ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Матричная таблетка для пролонгированного выхода гликлазида, отличающаяся тем, что включает комбинацию полимерного соединения целлюлозы и сиропа глюкозы, которая позволяет регулировать пролонгированный выход гликлазида и обусловливает независимость кинетики растворения гликлазида от изменений рН. 2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что полимерное соединение целлюлозы включает,по крайней мере, одну гидроксипропилметилцеллюлозу. 3. Таблетка по любому п.1 или 2, отличающаяся тем, что полимерное соединение целлюлозы включает смесь двух видов гидроксипропилметилцеллюлозы с различной вязкостью. 8 4. Таблетка по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что полимерное соединение целлюлозы включает смесь гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью 4000 сР и гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью 100 сР. 5. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что сиропом глюкозы является мальтодекстрин. 6. Таблетка по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что содержание полимерного соединения целлюлозы находится в диапазоне от 10 до 40% суммарного веса названной таблетки. 7. Таблетка по любому из пп.1, 2, 3, 4 и 6,отличающаяся тем, что содержание полимерного соединения целлюлозы составляет от 16 до 26% суммарного веса названной таблетки. 8. Таблетка по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что содержание сиропа глюкозы составляет от 2 до 20% суммарного веса названной таблетки. 9. Таблетка по любому из пп.1, 5 и 8, отличающаяся тем, что содержание сиропа глюкозы составляет от 4 до 10% суммарного веса названной таблетки. 10. Таблетка по п.1, отличающаяся тем,что в качестве разбавителя применяется дигидрат вторичного кислого фосфорно-кислого кальция. 11. Таблетка по п.1 или 10, отличающаяся тем, что содержание разбавителя составляет от 35 до 75% суммарного веса названной таблетки. 12. Таблетка по любому из пп.1, 10 или 11,отличающаяся тем, что содержание разбавителя составляет от 45 до 60% суммарного веса названной таблетки. 13. Таблетка по п.1, отличающаяся тем,что содержание гликлазида составляет от 12 до 40% суммарного веса названной таблетки. 14. Таблетка по п.1 или 13, отличающаяся тем, что общее количество содержащегося в ней гликлазида составляет 30 мг. 15. Таблетка по любому п.1 или 13, отличающаяся тем, что общее количество содержащегося в ней гликлазида составляет 60 мг. 16. Таблетка, отличающаяся тем, что процентное содержание полимерного соединения целлюлозы и сиропа глюкозы создает возможность реализовать постоянный профиль выхода гликлазида при изменениях рН растворяющей среды в диапазоне от 6 до 8. 17. Таблетка по п.1, отличающаяся тем,что процентное содержание полимерного соединения целлюлозы и сиропа глюкозы позволяет осуществлять выход гликлазида таким образом, чтобы 50% общего количества этого соединения выходило в течение от 4 до 6 ч. 18. Таблетка по п.1, отличающаяся тем,что процентное содержание полимерного соединения целлюлозы и сиропа глюкозы позволяет пролонгировать выход гликлазида, что обеспечивает сохранение его концентрации в крови человека на уровне от 400 до 700 нг/мл, 9 как правило, в течение 12 ч после однократного орального приема таблетки. 19. Способ получения матричной таблетки по п.1, отличающийся тем, что применяются оба метода - как жидкой грануляции, так и прямого прессования, и включает следующие этапы: Этап А. Смешивают гликлазид, мальтодекстрин и дигидрат вторичного кислого фосфорно-кислого кальция, затем полученную смесь смачивают очищенной водой. Эту мокрую массу гранулируют, высушивают и затем сортируют, чтобы получить гранулят с физическими характеристиками, позволяющими хорошо заполнять пресс-формы скоростного пресса. Этап В. Гранулят, полученный на этапе А,смешивают с гидроксипропилметилцеллюлозой. Этап С. Смазывают смесь, полученную на этапе В, коллоидным кремнеземом и стеаратом магния. Этап D. Прессуют смазанную смесь, полученную на этапе С, на ротационной прессовочной машине, чтобы получить таблетки с заданной твердостью, которая определяется усилием диаметрального разрушения примерно от 6 до 10 daN. 20. Применение матричной таблетки гликлазида по п.1 в качестве лекарственного средства для лечения диабета. Растворимость действующего компонента в зависимости от рН (растворимость при насыщении) Фиг. 1 Влияние рН растворяющей среды на профиль выхода действующего компонента