Метод и материал для очистки физиологических жидкостей организма и метод изготовления материала

1 Техническая область Настоящее изобретение относится к методу и материалу для очистки физиологических жидкостей организма, и методу изготовления материала. Уровень техники Известно, что физиологические жидкости организма, такие как кровь, плазма, перитоническая жидкость и тому подобное, аккумулируют и транспортируют различные токсины в случае отравления организма, а также в случае болезней, в частности болезней печени и почек. Таким образом, целесообразно удалить токсины из физиологических жидкостей для того, чтобы значительно улучшить состояние пациента. Множество методов были изобретены и использованы для удаления токсинов из крови, плазмы и других физиологических жидкостей. Один из наиболее известных методов - это гемодиализ. Этот метод, однако, в общем ограничен удалением малых токсичных молекул, в то время как токсины, относящиеся к так называемым молекулам среднего размера (с молекулярным весом от 500 до 30000 Дальтон) удаляются слишком медленно, даже с современными диализными мембранами "высокого потока". Таким образом,целесообразно далее улучшить существующие методы, чтобы обеспечить эффективную очистку физиологических жидкостей организма, в частности, в отношении вышеупомянутых токсинов, имеющих большие молекулярные размеры, с целью предотвращения распространения болезней и лечения болезней. В соответствии с настоящим изобретением, широкий спектр токсичных компаундов должен удаляться из крови или физиологических жидкостей, если обычная гемодиализная процедура является дополненной процедурой адсорбции. Последняя должна быть ответственной за удаление больших токсинов, чья диффузия сквозь мембраны диализера слишком медленная. Адсорбирующий материал должен проявлять как высокую адсорбционную способность по отношению к токсинам в среднем диапазоне молекулярных весов, так и проявлять достаточную совместимость с кровью или соответствующей физиологической жидкостью. Конструирование подходящих полимерных адсорбирующих материалов является одной из целей настоящего изобретения. Макропористые стирольно-дивинилбензольные сополимеры представляют собой наиболее популярный тип полимерных адсорбирующих материалов. Многие компании изготавливают адсорбенты этой категории. Амберлайт XAD - 4 (компания Rohm и Haas) являются, по-видимому, наиболее известным. Также интересными, хотя менее забытыми являются макропористые адсорбирующие материалы,изготовленные по полимеризации дивинилбен 001871 2 зола (DVB) с другими мономерами, например,бутилметакрилат, акрилонитрил и другие. Для того чтобы поддержать пористую архитектуру и почти постоянный объем полимерных частиц в различных условиях использования, трехмерная сеть этих полимеров должна быть достаточно жесткой, или другими словами,она должна содержать высокую пропорцию поперечно-сшитого дивинилбензола. Последний продукт, когда он находится в чистом состоянии, довольно дорог. Более доступный технический продукт содержит до 30-40% этилвинилстирола, таким образом, что коммерчески доступные макропористые адсорбенты должны более четко обозначаться как сополимеры DVB,этилвинилстирол и стирол. Обычно эта мономерная смесь снабжается органическими растворителями, которые служат разжижителями,вызывающими микрофазную сепарацию во время процедуры полимеризации и таким образом приводящую к макропористой структуре окончательного материала. Было неоднократно показано, что радикальная полимеризационная процедура никогда не поглощает все винильные группы DVB, введенные в сополимеризацию. В среднем приблизительно 30% разновидностей DVB не удается выполнять функции поперечно-сшивающих мостов, и они остаются вовлечены в сеть только одной из их двух винильных групп. Присутствие сравнительно высокого количества свободных винильных групп, таким образом, является характерной чepтой макропористых адсорбентов. Можно было бы ожидать, что эти винильные группы предпочтительно обнажены на поверхности полимерных гранул и их макропор и могут быть легко доступны для химической модификации. Химическая модификация поверхности макропористых DVB-сополимеров основана на химических реакциях свободных винильных групп, обнаженных на поверхности, ее целью является превращение этих групп в более функциональные гидрофильные группы. Эта конверсия обеспечивает первоначальный гидрофобный адсорбирующий материал свойством гемосовместимости, так как гидрофильные поверхности адсорбируют меньше кровяных клеток и протеинов плазмы и не активируют сгустковые каскады так быстро, как первоначальная гидрофобная поверхность. Некоторые решения были раскрыты в нашей более ранней патентной заявке 08/756,445. Раскрытие изобретения Соответственно, объектом настоящего изобретения является создание метода и материала для очистки физиологических жидкостей организма и метода изготовления материала,которые являются дальнейшими улучшениями в данной области. 3 В соответствии с настоящим изобретением, метод очистки физиологических жидкостей организма включает удаление физиологической жидкости, которая содержит токсины, из пациента, пропускание физиологической жидкости через пористый гидрофобный дивинилбензольный сополимер, который первоначально имеет винильные группы, обнаженные на поверхности, а затем винильные группы химически модифицируются таким образом, чтобы образовать иные функциональные группы, обнаженные на поверхности с большей гидрофильностью и с большей биосовместимостью, чем у винильных групп. В соответствии с дальнейшей чертой настоящего изобретения, предлагается материал для очистки физиологических жидкостей организма, который содержит пористый гидрофобный дивинилбензольный сополимер, который имеет первоначально винильные группы, обнаженные на поверхности, в котором после этого винильные группы химически модифицируются таким образом, чтобы образовать иные функциональные группы, обнаженные на поверхности с более высокой гидрофильностью и с более высокой биосовместимостью, чем у винильных групп. Наконец, предлагается метод изготовления материала для очистки физиологических жидкостей организма, в соответствии с которым пористый гидрофобный дивинилбензольный полимер первоначально имеет винильные группы, обнаженные на поверхности, а затем винильные группы химически модифицируются таким образом, чтобы образовать иные функциональные группы, обнаженные на поверхности с большей гидрофильностью и с большей биосовместимостью, чем у винильных групп,Когда метод и материал для очистки физиологических жидкостей организма и метод изготовления материала осуществляются в соответствии с настоящим изобретением, они приводят к высокоэффективным результатам. Лучший способ осуществления изобретения. В соответствии с настоящим изобретением, предлагается очистка физиологических жидкостей организма путем удаления токсинов. Кровь пациента выводится из доступной точки циркуляции артериальной крови, кровь пропускается через материал в соответствии с настоящим изобретением, который удаляет токсины, и вновь вводится пациенту через доступную венозную точку. Предпочтительно, материал имеет размер, форму и структуру, подобранные таким образом, чтобы удалять токсичные компаунды в молекулярном диапазоне от 30 до 30 000Dalton из физиологической жидкости. Материал в соответствии с настоящим изобретением, который используется в методе изобретения для очистки физиологических жидкостей организма и который изготавливается в соответствии с методом изготовления в соответ 001871 4 ствии с изобретением, это пористый гидрофобный дивинилбензольный сополимер, который первоначально имеет винильные группы, обнаженные на поверхности, в котором nocлe этого винильные группы химически модифицируются таким образом чтобы образовать иные функциональные группы, обнаженные на поверхности с более высокой гидрофильностью и с более высокой биосовместимостью, чем у винильных групп. В соответствии с настоящим изобретением, модификация поверхностных винильных групп осуществляется в водной или водной органической среде в соответствии со следующими тремя принципиальными направлениями:- Прививка гидрофильных полимерных цепей путем радиальной полимеризации 2 гидроксиэтил метакрилата,N-винилпирролидона, N-винилкапролактама или других водорастворимых мономеров,- Окисление винильных групп до эпоксидных групп с последующей реакцией эпоксидных групп с водой, этиленгликолем, аминами или 2 аминоэтанольными молекулами, и- Осаждение гемосовместимого полимера с высоким молекулярным весом, в частности поли(трихлорэтокси)фосфазина на поверхность полимерных гранул. В любом случае гидрофильный характер таким образом модифицированных поверхностей может быть визуально установлен путем легкого смачивания сухого модифицированного материала водой, в то время как первоначальный сухой, не модифицированный адсорбент, не может быть смочен путем непосредственного контакта с водой. В следующих примерах для модификации были взяты мезопористый дивинилбензольныйэтилстирольный-стирольный сополимер, типичный адсорбирующий материал полистирольного типа и сополимер DVB с бутилметакрилатом с двойными связями, обнаженными на поверхности. Поверхностно-модифицированные материалы проявляли хорошую гемосовместимость или иными словами они не меняли значительно время коагуляции крови, не вызывали гемолиза и не проявляли эффекта цитотоксичности. Когда они контактировали с плазмой или целой кровью, материалы эффективно удаляли группу молекул среднего размера, и это можно было легко установить обычными спектрофотометрическими измерениями. Приготовление мезопористых дивинилбензильных сополимеров. Пример 1. Раствор 130 г p-этилстиролa, 132 г дивинилбензола (смесь пара и метаизомеров приблизительно 1:1) и 2,62 г бензоилпероксида в смеси 152 мл толуола и 100 мл изоамилового спирта был суспензирован в 4 л чистой воды, содержащих однопроцентный целлюлозный стабилиза 5 тор. После перемешивания в течение 39 мин при комнатной температуре, смесь нaгpeвaют до 40C в течение 1 ч до 60C в течение 2 ч, 80C в течение 5 ч и 90C в течение 2 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры гранулы полученного материала фильтровались и промывались горячей водой, метанолом и водой. Полимер высушивался в печи при 80C в течение одного дня. Пример 2. Раствор 75 г бутилакрилата, 51 г дивинилбензола (смесь пара и метаизомеров приблизительно 1:1) и 1 г бензоина в 250 мл толуола было суспензировано в 2,4 л чистой воды, содержащей 15 г целлюлозного стабилизатора при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин, смесь нагревалась по этапам: 60, 80 и 95C в течение 3 ч для каждой температуры. После охлаждения смеси до комнатной температуры гранулы полученного материала фильтровались и промывались горячей водой,метанолом и водой. Гранулы высушивались в печи при 80C в течение 7 ч. Прививка гидрофильных полимерных цепей к винильным группам, обнаженным на поверхности Пример 3. Полимер, приготовленный в примере 1,промывался этанолом и затем опрыскивался водой, что приводило к материалу, полностью смоченному водой со всеми порами, заполненными водой. Материал содержал 40% полимера и 60% воды. К одному грамму полимера, таким образом смоченному водой, добавлялся 1 мл 3% раствора 2-гидроксиэтилметакрилат (НЕМА) и 0,1 мл 30-го % водного аммония пepсульфата и при постоянном перемешивании смеси магнитной мешалкой добавлялся водный раствор сульфита натрия (2 моля на моль персульфата). Смесь медленно перемешивалась при температуре 40C в течение 2 ч или при температуре 10C в течение 10 ч. Полимер фильтровался, промывался водой и высушивался при температуре ниже 80C. Пример 4. К 1 г сухого полимера, изготовленному по примеру 1, добавлялись 3,5 мл этанола и затем 1,6 мл 6-ти % раствора НЕМА, 0,3 мл 10-ти % водного раствора аммония персульфата, и, наконец, 0,3 мл одномольного раствора сульфата натрия (или 0,3 мл 0,5-мольного раствора аскорбиновой кислоты). Смесь перемешивалась при температуре 10C в течение 10 ч. Полимер фильтровался, промывался водой и высушивался при температуре 70C. Сополимер дивинилбензола с бутилметакрилатом, изготовленный в примере 2, прививался с НЕМА точно таким же способом. Пример 5. К 1 г полимера, смоченного водой и изготовленного по примеру 1, добавлялись 1,0 мл 6 001871 6 ти % pacтвopa N-винилпирролидона, и 0,2 мл 10-ти % водного раствора аммония персульфата,и смесь перемешивалась при температуре 40C в течение 2 ч. Полимер фильтровался, промывался водой и высушивался. Пример 6. К 1 г полимера, смоченного водой и изготовленного по примеру 1, добавлялись 2,0 мл 3 ти % Т-винилпирролидона, и 0,3 мл 10-ти % водного раствора персульфата натрия, и 0,3 мл раствора сульфата натрия, и смесь перемешивалась при температуре 25C в течение 2 ч. Полимер фильтровался и обрабатывался, как указывалось выше. Полимерные аналогичные реакции на двойных связях, обнаженных на поверхности Пример 7. К 1 г полимера, смоченного водой и изготовленного по примеру 2, добавлялись 2,0 мл 3 ти % N-акриламида, 0,3 мл 10-ти % водного раствора персульфата натрия, и 0,3 мл одномольного водного раствора сульфата натрия, и смесь смешивалась при температуре 25C в течение 2 ч. Полимер фильтровался и обрабатывался, как указывалось выше. Пример 8. К 6 г сухого полимера, приготовленного по примеру 1, добавлялись 25 мл уксусного ангидрида, смесь охлаждалась до температуры 0C,медленно снабжалась 2 мл водного 40 % раствора перекиси водорода, и смешивалась при температуре 10-15C в течение 8 ч. Полимер фильтровался, промывался ледяной уксусной кислотой, чтобы привести к материалу, содержащему эпоксидные группы. К 2 г вышеупомянутого эпоксидно модифицированного полимера, набухшего в ледяной уксусной кислоте, добавлялись 10-15 мл воды и 2 капли концентрированной серной кислоты и нагревались при перемешивании до 50-70C в течение 3-5 ч, таким образом, преобразовывая эпоксидные группы в диольные группы. Полимер фильтровался, тщательно промывался водой и высушивался. Пример 9. К двум граммам эпоксидно модифицированного полимера (по примеру 7), набухшего в ледяной уксусной кислоте, добавлялись 1 мл этилгликоля в 5 мл ледяной уксусной кислоты(или 5 мл сухого этилацетата), снабженные двумя каплями концентрированной серной кислоты и нагретые при перемешивании в течение 5-8 ч при 50-70C. Эта процедура приводит к добавлению этиленгликоля к функциональной эпоксидной группе. Полимер фильтровался,промывался водой, этанолом и опять водой и высушивался. Пример 10. Два грамма эпоксидно модифицированного полимера (согласно примеру 7), набухшего в ледяной уксусной кислоте, были тщательно 7 промыты сухим этилацетатом, и к ним был добавлен 1 мл 2-гидроксиэтиламина в 4 мл этилацетата. Смесь смешивалась при 40C в течение 5 ч, что приводило в результате к добавлению гидроксиэтиламинной группы к эпоксидной группе. Полимер фильтровался, промывался водой, 1 NHCl и опять водой при нейтральной кислотности. В отдельном эксперименте брали детиламин вместо 2-гидроксиэтиламина. Продукт промывался водой, 1 NHCl, как было описано ранее. Осаждение поли(трифлорэтокси)фосфазина на поверхность полимера (20106 Dalton) Пример 11. Продукт, полученный пo примеру 9, высушивается в вакууме. Раствор 0,3 мг поли(трифлорэтокси)фосфазина(молекулярный вес 20106) 10 мл этилацетата добавлялся быстро к трем граммам высушенного полимера и перемешивался до тех пор, пока весь растворитель полностью поглощался гранулами полимера. Материал затем высушивался при пониженном давлении и промывался этанолом. Пример 12. К 3 г сухого немодифицированного полимера, приготовленного по примеру 2, был быстро добавлен раствор 1 мг поли(трифлорэтокси)фосфазина в 10 мл этилацетата и затем высушивался от растворителя, как указано в примере 10. Надо понимать, что каждый из элементов,указанных выше, или несколько вместе могут также находить полезные применения в других типах методов и продуктов, отличающихся от типов, описанных выше. В то время как изобретение иллюстрировано и описано как осуществленное в методе о материале для очистки физиологических жидкостей организма и методе изготовления материала, оно не ограничивается деталями, показанными здесь, поскольку различные модификации и структурные изменения могут быть произведены без отклонения любым способом от сути настоящего изобретения. Без дальнейшего анализа, предшествующее так полно раскрывает сущность настоящего изобретения, что другие могут путем приложения настоящего знания легко адаптировать его для различных применений без опущения черт,которые, с точки зрения предшествующего знания, достаточно составляют существенные характеристики общих и частных аспектов настоящего изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ очистки физиологических жидкостей организма, включающий: удаление физиологической жидкости с токсинами из организма пациента; 8 пропускание физиологической жидкости с токсинами через материал, который имеет структуру, приспособленную для удаления токсичных компаундов в молекулярном диапазоне от 300 до 30 000 Дальтон из физиологической жидкости, и возвращение физиологической жидкости в организм пациента, отличающийся тем, что в качестве указанного материала используют такой материал, который содержит функциональные группы, расположенные на поверхности с большей гидрофильностью, чем винильные группы, и полученный путем химической обработки гидрофобного дивинилбензольного сополимера с винильными группами,расположенными на поверхности. 2. Материал для очистки физиологических жидкостей организма путем пропускания через него физиологической жидкости, имеющий структуру, приспособленную для удаления токсичных компаундов в молекулярном диапазоне от 300 до 30 000 Дальтон из физиологической жидкости, отличающийся тем, что он содержит функциональные группы, расположенные на поверхности с большей гидрофильностью, чем винильные группы, и полученный путем химической обработки гидрофобного дивинилбензольного сополимера с винильными группами,расположенными на поверхности. 3. Материал по п.2, отличающийся тем, что пористый гидрофобный дивинилбензолсополимер содержит сополимер дивинилбензола с сомономерами, избранными из группы, которая включает стирол, этилстирол, акрилонитрил,бутилметакрилат. 4. Материал по п.2, отличающийся тем,что функциональные группы, расположенные на поверхности с большей гидрофильностью и большей биосовместимостью, чем винильные группы, имеют привитые гидрофильные полимерные цепи, выбранные из группы, которая включает полимеры 2-гидроксиэтилметакрилат,N-винилпирролидон, N-винилкапролактам, Nакриламид. 5. Материал по п.2, отличающийся тем, что функциональные группы, расположенные на поверхности с большей гидроксильностью и большей биосовместимостью, чем винильные группы, являются продуктами окисления указанных винильных групп до эпоксидных групп и последующего добавления полярных компаундов, избранных из группы, которая включает воду, этиленгликоль, малые первичные и вторичные амины, 2-гидроксиэтиламин. 6. Материал по п.4, отличающийся тем, что функциональные группы, расположенные на поверхности с большей гидрофильностью и большей биосовместимостью, чем винильные группы, являются продуктами окисления этих винильных групп до эпоксидных групп и последующего добавления малых первичных или вторичных аминов или 2-гидроксиэтиламина и отложением поли/трихлорэтокси/фосфазина с высокомолекулярным весом. 7. Способ изготовления материала для очистки физиологических жидкостей организма,включающий изготовление исходного пористого гидрофобного дивинилбензолсополимера,который имеет размер, форму и структуру, выбранные таким образом, чтобы удалить токсические компаунды в молекулярном диапазоне от 300 до 30 000 Дальтон из физиологической жидкости, и который первоначально имеет винильные группы, расположенные на поверхности; отличающийся тем, что указанный пористый гидрофобный дивинилбензолсополимер химически обрабатывают таким образом, чтобы химически модифицировать указанные винильные группы и в результате образовать иные функциональные группы, расположенные на поверхности с большей гидрофильностью и большей биосовместимостью, чем у винильных групп. 8. Способ изготовления материала по п.7,отличающийся тем, что указанная модификация винильных групп, приводящих к образованию других функциональных групп, расположенных на поверхности с более высокой гидрофильностью и с более высокой биосовместимостью,чем у винильных групп, без значительного нарушения гидрофобной внутренней пористой структуры первоначального дивинилбензолсополимера, включает прививающую полимери 10 зацию в водной или водно-органической среде водорастворимых мономеров, избранных из группы, содержащей 2-гидроксиэтилметакрилат, N-винилпирролидон, N-винилкапролактам,N-акриламид. 9. Способ изготовления материала по п.7,отличающийся тем, что указанная химическая модификация винильных групп, приводящая к образованию других функциональных групп,расположенных на поверхности с более высокой гидрофильностью и более высокой биосовместимостью, чем у винильных групп, без значительного нарушения гидрофобной внутренней пористой структуры первоначального дивинилбензол сополимера, включает окисление указанных винильных групп до эпоксидных групп с последующим добавлением эпоксидной группы полярных компаундов, избранных из группы,которая включает воду, этиленгликоль, малые первичные и вторичные амины,2 гидроксиэтиламин. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что за указанной оксидацией винильных групп до эпоксидных групп следует добавление эпоксидных групп малых первичных или вторичных аминов или 2 гидроксиэтиламина и отложением высокомолекулярного поли/трихлорэтокси/фосфазина с высокомолекулярным весом из его раствора в органическом растворителе путем комплектования вышеуказанного полифосфазина с аминогруппами, расположенными на поверхности.